Valdecoxib en etoricoxib, door F. Holtkamp en E. Weening

Valdecoxib en etoricoxib

zwaar op de maag?

F. Holtkamp en E. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Valdecoxib (Bextra^®) en etoricoxib (Arcoxia^®) zijn nieuwe COX-2 (cyclo-oxygenase) selectieve NSAID's, geregistreerd voor de symptomatische verlichting van artrose, reumatoïde artritis, en etoricoxib ook voor acute jichtartritis. COX-2 selectieve NSAID's kunnen van toepassing zijn indien gastro-intestinale bijwerkingen een probleem vormen, of kunnen gaan worden voor patiënten. Valdecoxib en etoricoxib zijn ontwikkeld om een gunstiger bijwerkingprofiel te hebben dan de bestaande NSAID's en COX-2 selectieve NSAID's. Uit genoemde onderzoeken komen geen klinische voordelen van deze middelen naar voren ten opzichte van de al bestaande COX-2 selectieve NSAID's en conventionele NSAID's. Ook zijn er grotere onderzoeken nodig, zoals uitgevoerd bij andere COX-2 selectieve NSAID's, om betere data te krijgen over klinisch relevante gastro-intestinale bijwerkingen als perforatie, symptomatische ulcus en bloeding en over de mogelijke cardiale toxiciteit. Op grond hiervan zouden valdecoxib en etoricoxib niet voorgeschreven moeten worden.

Abstract
Valdecoxib (Bextra^®) and etoricoxib (Arcoxia^®) are new cyclo-oxygenase-2(COX-2)-selective NSAIDs registered for

symptomatic relief of osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and etoricoxib also for acute gout. COX-2-selective NSAIDs can be used for patients suffering from or at risk for NSAID- induced gastrointestinal problems. Valdecoxib and etoricoxib have been developed to have less adverse effects than the currently available NSAIDs and COX-2- selective NSAIDs. The studies referred to in this article do not show any clinical advantages of the two drugs compared to currently available COX-2-selective NSAIDs and traditional NSAIDs. More extensive research is needed, like former research on other COX-2-selective NSAIDs, to obtain better data about clinically relevant gastrointestinal side effects, such as perforation, symptomatic ulcer and bleeding and about possible cardiac toxicity. On these grounds valdecoxib and etoricoxib should not be prescribed.

Inleiding

Chronische gewrichtsaandoeningen als artrose en reumatoïde artritis zijn progressief verlopende ziekten. Bij artrose neemt de prevalentie toe met de leeftijd. Bij reumatoïde artritis is de prevalentie ongeveer 1% van de bevolking, waarbij het driemaal vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen. Patiënten met gewrichtsaandoeningen zijn vaak aangewezen op medicamenteuze behandeling met pijnbestrijders en ontstekingsremmers. Bij osteoartrose is de eerste keus paracetamol als pijnbestrijder, maar bij nachtelijke pijn of als er een ontstekingscomponent aanwezig is, komen ook NSAID's in aanmerking. Voor reumatoïde artritis zijn NSAID's aangewezen om de symptomen te bestrijden. Bij onvoldoende effect komen ook disease modifying anti rheumatic drugs (DMARD's) in aanmerking als therapiekeuze. Deze middelen kunnen echter ernstige bijwerkingen hebben. Patiënten zijn vaak aangewezen op chronisch gebruik van NSAID's. Bij risicopatiënten geeft NSAID-gebruik vaak aanleiding tot gastro-intestinale bijwerkingen, vooral bij langdurig gebruik. In zeldzame gevallen kunnen ze zelfs aanleiding geven tot ernstige gastro-intestinale bijwerkingen als gastro-intestinale symptomatische ulcus, bloeding of perforatie.[1] Voor het COX-2 selectieve NSAID rofecoxib is aangetoond dat de kans op gastro-intestinale bijwerkingen minder groot is in vergelijking met conventionele NSAID's, maar dat de kans op cardiale toxiciteit mogelijk wel vergroot is.[2] Valdecoxib en etoricoxib zijn COX-2 remmers die onlangs in Nederland geregistreerd zijn als ontstekingsremmers en pijnbestrijders voor het gebruik bij artrose en reumatoïde artritis. In vitro hebben deze middelen een nog grotere selectiviteit voor COX-2.[3] Of dit klinisch tot een verbeterde effectiviteit en veiligheid leidt, wordt in dit stuk beschreven.

Farmacologie

Dynamiek

COX-1 en COX-2 spelen een rol bij het prostaglandinemetabolisme. De klassieke theorie van het constitutief aanwezige COX-1 en het door inflammatie induceerbare COX-2 staat ter discussie. In recente studies wordt in ontstoken synovia ook induceerbaar COX-1 aangetoond. COX-1 speelt wel een rol bij diverse homeostatische processen zoals plaatjesaggregatie, gastroprotectie en de natrium-waterhuishouding. COX-2 is basaal aanwezig in hersenen en nieren. Onder invloed van cytokines, groeifactor en tumorpromotoren wordt COX-2 verhoogd.[2]

Kinetiek

Valdecoxib wordt na orale toediening snel geresorbeerd met een totale biologische beschikbaarheid van ongeveer 83%.[3] De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer drie uur bereikt ⁴. Valdecoxib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en heeft een actieve metaboliet die voor ongeveer 10% van de plasmaconcentratie van valdecoxib voorkomt. Metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de urine.[1]

Etoricoxib wordt na orale toediening goed geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid is nagenoeg volledig. De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer één uur bereikt.[5]. Etoricoxib wordt bijna volledig gemetaboliseerd, waarbij in vivo CYP3A4 een rol lijkt te spelen. De vijf geïdentificeerde metabolieten worden voor het grootste gedeelte uitgescheiden via de urine.[5]

Klinisch onderzoek

Valdecoxib

Valdecoxib is in meerdere onderzoeken vergeleken met verschillende conventionele NSAID's voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA) en artrose (OA).

In een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek is de effectiviteit en veiligheid van eenmaal daags valdecoxib 5, 10 of 20 mg vergeleken met naproxen 500 mg tweemaal daags, en placebo. Dit is gemeten bij 1090 patiënten met RA in week 0, 2, 6 en 12 volgens de gebruikelijke scoretabellen. Een significant verschil in effectiviteit en het optreden van gastro-intestinale ulcera tussen de naproxen en de valdecoxibgroep 20 mg kon niet worden aangetoond.[6]

In een zesentwintig weken durend gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, parallelgroeponderzoek is de effectiviteit en veiligheid van valdecoxib 20 of 40 mg eenmaal daags vergeleken met diclofenac SR 75 mg tweemaal daags. Dit is gemeten bij 722 patiënten met RA in week 0, 2 6, 8, 12, 18 en 26 aan de hand van de gebruikelijke symptoomscoremethoden. De respons varieerde van week 2 tot en met week 26 van 17 tot 32% voor de valdecoxib groepen en 18 tot 36% voor de diclofenacgroep. In week 26 werd er geen significant verschil in respons, evenals voor de andere symptoomscores, gevonden voor de verschillende behandelingsgroepen; met 32%, 32% en 36% voor respectievelijk de valdecoxib 20 mg, valdecoxib 40 mg en diclofenac (p = 0,665). In de valdecoxibgroepen werden minder endoscopisch aangetoonde maagulcera gevonden dan in de diclofenacgroep (respectievelijk 2%, 2% en 13% (p < 0,001)). Significant minder duodenale endoscopisch ulcera werden gevonden in de valdecoxib 40 mg groep dan in de diclofenacgroep (respectievelijk 1% en 6% (p < 0,01). Als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen stopten significant meer patiënten in de diclofenacgroep (1,8%) met de studie dan in de valdecoxibgroepen (20 mg: 4,5%; 40 mg: 5,5%) (p  0,021).[7]

In een multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek is de effectiviteit en veiligheid van valdecoxib 5, 10 en 20 mg eenmaal daags vergeleken met naproxen 500 mg tweemaal daags. Dit is gemeten bij 1019 patiënten met matig tot ernstige OA aan de hand van verschillende symptoomscoremethoden in week 2, 6 en 12. De respons voor alle valdecoxibgroepen en de naproxengroep lag rond de 45-50%, en verschilde significant van de placebogroep met een respons van rond de 30% (p < 0,001). Er is geen significant verschil in respons tussen de valdecoxibgroepen en naproxen. Alleen tussen valdecoxib 10 mg en de naproxen werd een significant verschil gevonden in het aantal endoscopisch aangetoonde ulcera (3% (95% BHI:1,1-6,9)).[8]

In een dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd, parallelgroeponderzoek is de effectiviteit en veiligheid van eenmaal daags valdecoxib 10 en 20 mg vergeleken met driemaal daags ibuprofen 800 mg en tweemaal daags diclofenac 75 mg. Dit is gemeten bij 1052 patiënten met OA in week 2, 6 en 12 volgens de gebruikelijke symptoomscores. Er stopten meer patiënten in de placebogroep dan in de andere groepen (respectievelijk 22%, 8%, 8%, 5% en 6% voor placebo, valdecoxib 10 en 20 mg, ibuprofen en diclofenac (p < 0,001). Effectiviteit was vergelijkbaar tussen de groepen. Het aantal endoscopisch aangetoonde ulcera was na 12 weken kleiner bij valdecoxib 10 en 20 mg in vergelijking met ibuprofen en diclofenac (respectievelijk 16%, 17%, 5% en 4% (p < 0,05)) en vergelijkbaar met placebo (7%).[9]

Etoricoxib

Etoricoxib is in meerdere onderzoeken vergeleken met het gebruik van andere NSAID's voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA), artrose (OA) en acute jicht.

In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerde studie zijn gedurende twaalf weken 891 patiënten met RA, welke gedurende het stoppen van NSAID-gebruik een verergering van RA lieten zien, behandeld met placebo, 90 mg etoricoxib eenmaal daags of naproxen 500 mg tweemaal daags. De effectiviteit is gemeten aan de hand van primaire eindpunten van het aantal gevoelige en gezwollen gewrichten, patiënt- en onderzoekersbevindingen aangaande ziekte-activiteit en secundaire eindpunten van symptoomscoremethoden in week 0, 2, 4, 8 en 12. Gedurende de studie stopten er in de placebogroep meer patiënten dan in de andere groepen (respectievelijk 25,2%; 12,5% en 10,5% (p < 0,001) voor placebo, etoricoxib en naproxen). Tussen etoricoxib en naproxen was er geen significant verschil in effectiviteit op primaire of secundaire eindpunten en was het significant ten opzichte van placebo (p < 0,001) (voor een aantal eindpunten p < 0,05). Er waren geen verschillen in gastro-intestinale bijwerkingen tussen de behandelde groepen (respectievelijk 10,1%, 10,8% en 11,6% voor placebo, etoricoxib en naproxen).[10]

Bij een studie met een vergelijkbare opzet als bovengenoemde studie bij 816 patiënten met RA, werd een significant verschil gevonden ten opzichte van placebo voor alle vier primaire eindpunten voor etoricoxib en naproxen (VAS-schaal voor ziekteactiviteit een afname ten opzichte van placebo van respectievelijk 17 (95% BHI: 20,3-13,7) en 11,5 (15,4-7,5)). Voor alle vier primaire eindpunten was de effectiviteit wel significant groter voor etoricoxib ten opzichte van naproxen (-5,5 (-9,5, -1,6) op de VAS-pijnschaal). De uitval vanwege onvoldoende effectiviteit was bij etoricoxib significant lager dan bij naproxen en placebo (respectievelijk 21,7%, 36,5% en 54,5% (p < 0,01)). Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen tussen de behandelde groepen.[11]

In een twaalf weken durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd vergelijkend onderzoek werd de effectiviteit van etoricoxib 60 mg één keer daags vergeleken met naproxen 500 mg twee keer daags. Dit is gemeten bij 501 patiënten met OA in week 0, 2, 4, 8 en 12. Etoricoxib en naproxen vertoonden significant meer effectiviteit dan placebo, waarbij de effectiviteit voor etoricoxib en naproxen vergelijkbaar waren voor de drie primaire eindpunten (Voor de VAS-pijnschaal -15,33 (95%BHI: -20,70, -9,96); -25,76 (-28,58, -22,94); -25,32 (-28,13, -22,50) voor respectievelijk placebo, etoricoxib en naproxen). Er waren geen significante verschillen in gastro-intestinale bijwerkingen tussen de groepen.[12]

In een gerandomiseerde dubbelblinde studie is bij 150 patiënten met een acute jichtaanval het effect van eenmaal daags 120 mg etoricoxib vergeleken met driemaal daags 50 mg indometacine gedurende acht dagen. Het effect is gemeten aan de hand van het primaire eindpunt van een 4-puntsschaal voor de pijn van de patiënt. Er kon geen verschil worden aangetoond tussen etoricoxib en indometacine in effect en snelheid van intreding van het effect.[13]

Bijwerkingen

Bijwerkingen van valdecoxib en etoricoxib komen overeen met bijwerkingen van conventionele NSAID's en kunnen worden verdeeld in gastro-intestinale bijwerkingen, bijwerkingen op de nier, huidreacties en centrale bijwerkingen. In zeldzame gevallen komen overgevoeligheidsreacties, bijwerkingen op de lever en hematologische bijwerkingen voor. Vooral de gastro-intestinale bijwerkingen zijn in klinisch onderzoek onderzocht en vergeleken met andere NSAID's. Bijwerkingen op de nier komen in dezelfde mate voor als bij conventionele NSAID's. Huidreacties en overgevoeligheidsreacties zijn vergelijkbaar met conventionele NSAID's. In zeldzame gevallen komen voor Steven-Johnson syndroom, Lyell's syndroom, purpura en fotoallergische reacties. Voor deze zeldzame reacties is door de FDA voor gewaarschuwd in het geval van valdecoxib-gebruik. Bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel die kunnen voorkomen zijn hoofdpijn, duizeligheid, verwardheid, tinnitus, sufheid, slapeloosheid; zelden visusstoornissen, depressie, paresthesie en aseptische meningitis. Of valdecoxib en etoricoxib een grotere kans hebben op myocardinfarcten dan conventionele NSAID's is nog onduidelijk.[1, 4, 5]

Interacties

Interacties van valdecoxib en etoricoxib zijn vergelijkbaar met andere NSAID's. Valdecoxib en etoricoxib hebben een interactie met lisdiuretica, ACE-remmers, lithium, methotrexaat, warfarine en corticosteroïden. Hoewel niet onderzocht kan een interactie verwacht worden bij gelijktijdig gebruik met cyclosporine en tacrolimus, omdat gelijktijdig gebruik van deze middelen met een NSAID voor een verhoogd nefrotoxisch effect kan zorgen. Gelijktijdig gebruik van etoricoxib met laaggedoseerd acetylsalicylzuur beïnvloedt niet de trombocytenaggregatie, maar wel de kans op gastro-intestinale ulceratie. Voor patiënten met een hoog risico op digoxinetoxiciteit wordt controle op digoxinespiegel aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van etoricoxib met digoxine. Voor valdecoxib is hier niets over bekend.[1, 4, 5]

Contra-indicaties

Voor valdecoxib en etoricoxib gelden dezelfde contra-indicaties als die voor conventionele NSAID's gelden.

Kinderen en adolescenten beneden de 16 jaar (voor valdecoxib 18 jaar) mogen deze middelen niet gebruiken. Ook is voorzichtigheid geboden bij risicopatiënten zoals patiënten met een verminderde nierdoorbloeding (als gevolg van bijvoorbeeld onbehandeld hartfalen of cirrose), patiënten met vochtretentie, oedeem of hypertensie en bij patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie, ulcera of een bloeding (PUB). Overgevoeligheid voor sulfonamiden vormt een contra-indicatie voor valdecoxib. Bij symptomen en/of tekenen van leverdysfunctie moet de leverfunctie worden gecontroleerd.[4, 5]

Zwangerschap en lactatie

Gebruik van valdecoxib en etoricoxib wordt afgeraden bij vrouwen die in verwachting willen raken. In dieronderzoek is een toxisch effect op de voortplanting waargenomen bij valdecoxib en etoricoxib. Bij de mens is dit onbekend. Prostaglandinesyntheseremmers kunnen in het laatste trimester van de zwangerschap aanleiding geven tot een vervroegde sluiting van de ductus Botalli.[4, 5]

Het is onbekend of valdecoxib of etoricoxib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Voor vrouwen die borstvoeding geven, moet een afweging worden gemaakt of ze de borstvoeding moeten stoppen of moeten stoppen met het gebruik van valdecoxib, waarbij de noodzakelijkheid van het medicijn voor de moeder een rol moet spelen.[4] Vrouwen die etoricoxib gebruiken mogen geen borstvoeding geven.[5]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Valdecoxib is in Nederland per 1 maart 2003 geregistreerd en zal naar verwachting per september in de taxe verschijnen voor 10 en 20 mg tabletten. Etoricoxib is geregistreerd in Nederland en wordt geleverd door MSD als filmomhulde tablet in 60, 90 of 120 mg.

Generieke naam	Merknaam	Vergelijkbare dagdosis	Prijs per dag
Valdecoxib	Bextra®	10 mg	1,13*
Valdecoxib	Bextra®	20 mg	1,13*
Valdecoxib	Bextra®	40 mg	1,13*
Etoricoxib	Arcoxia®	60 mg	1,13
Etoricoxib	Arcoxia®	90 mg	1,24
Etoricoxib	Arcoxia®	120 mg	1,36
Ibuprofen		1200 mg	0,17
Diclofenac		150 mg	0,42
Naproxen		1000 mg	0,63
Celecoxib	Celebrex®	200 mg	1,13
Rofecoxib	Vioxx®	25 mg	1,13
Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index augustus 2003 * gegevens fabrikant

Voorlichting aan de patiënt

Deze middelen kunnen nog wel maagproblemen veroorzaken ondanks het feit dat ze als veiliger gepromoot worden. Daarom moet u alert zijn op tekenen van een maagzweer of maagbloeding zoals buikpijn of donkergekleurde ontlasting. In dat geval dient u te stoppen met het geneesmiddel en direct de arts te waarschuwen. Ook bij tekenen van huiduitslag, gewichtstoename en oedeem dient het gebruik van het geneesmiddel te worden gestaakt en moet contact worden gezocht met een arts. In geval van een anafylactische shock dient direct medische hulp te worden gezocht. Ook bij tekenen van leverschade (bijvoorbeeld verkoudheidssymptomen, vermoeidheid) dient gestopt te worden met het geneesmiddel en contact opgenomen te worden met de arts. Het is voor de arts of apotheker belangrijk om te weten of u nog andere geneesmiddelen gebruikt, aangezien sommige andere geneesmiddelen de werking van valdecoxib of etoricoxib kunnen beïnvloeden.

Conclusie

In diverse onderzoeken is een vergelijkbare effectiviteit aangetoond van valdecoxib en etoricoxib bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis met conventionele NSAID's als naproxen en diclofenac. Een duidelijke vermindering van gastro-intestinale bijwerkingen van valdecoxib en etoricoxib ten opzichte van de conventionele NSAID's kon in genoemde onderzoeken niet worden aangetoond. Klinisch relevante bijwerkingen als gastro-intestinale perforatie, symptomatische ulcus en bloeding komen zo weinig voor, dat ze met de omvang van de hier genoemde onderzoeken niet konden worden aangetoond. Hetzelfde geldt voor de mogelijke cardiovasculaire toxiciteit van COX-2 remmers. Valdecoxib en etoricoxib zijn nog niet vergeleken met bestaande COX-2 remmers, waarbij voor bestaande COX-2 remmers al grote effectiviteit en veiligheidsstudies zijn verricht. Op grond hiervan bestaan geen duidelijke voordelen voor gebruik van valdecoxib en etoricoxib ten opzichte van de al bestaande COX-2 remmers en zouden ze daarom niet voorgeschreven moeten worden.

Literatuur

1 Anoniem. Informatorium Medicamentorum 2003.

2 Weening EC et al. Plaatsbepaling COX-2 selectieve NSAID's. Pharma Selecta 2003;19:27-31.

3 Stichtenoth DO et al. The second generation of COX-2 inhibitors: What advantages do the newest offer? Drugs 2003;63:33-45.

4 EMEA 2002 Application number 21-341: Valdecoxib (Bextra^®).

5 IB-tekst etoricoxib (Arcoxia^®). 9 juli 2002.

6 Kivitz A et al. Randomized placebo-controlled trial comparing efficacy and safety of valdecoxib with naproxen in patients with osteoarthritis. The Journal of Family Practice 2002;6:530-537.

7 Pavelka K et al. Valdecoxib is as effective as diclofenac in the management of rheumatoid arthritis with a lower incidence of gastroduodenal ulcer: results of 26-week trial. Rheumatology 2003;42:1-9.

8 Bensen W et al. Efficacy and safety of valdecoxib in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized, controlled comparison with placebo and naproxen. Rheumatology 2002;41:1008-1016.

9 Sikes DH et al. Incidence of gastroduodenal ulcers associated with valdecoxib compared with that of ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis. Eur J Gastroenterology and Hepatology 2002;14:1101-1111.

10 Collantes E et al. A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumathoid arthritis. BMC Family Practice 2003;11:10.

11 Matsumoto AK et al. A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatology 2002;29:1623-1630.

12 Leung AT et al. Efficacy and tolerability profile of etoricoxib in patients with osteoarthritis: A randomized, double-blind, placebo and active-comparator controlled 12-week efficacy trial. Current Medical Research and Opinion 2002;2:49-58.

13 Schumacher HR et al. Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of acute gouty artritis. BMJ 2002;324:1488-1492.