Samenvatting
Cataract of grijze staar is een vertroebeling van de ooglens waarbij het gezichtsvermogen geleidelijk steeds minder wordt. Cataract-extractie door phaco-emulsificatie, gevolgd door vervanging van de ooglens met een intraoculaire polymeerlens door middel van een microchirurgische ingreep, is vooralsnog de enige behandeling voor het succesvol behouden van de visus. Postoperatieve ontsteking en pijn na cataractextractie worden door oogartsen in Nederland steeds vaker behandeld met NSAID-bevattende oogdruppels zoals diclofenac, indometacine, keterolac en nepafenac. Een nieuwe NSAID-bevattende oogdruppel die sinds september 2011 op de markt is gekomen in Nederland, is broomfenac (Yellox®). In tegenstelling tot bovengenoemde preparaten, die drie- (en soms tot vijf-) maal daags moeten worden toegediend, heeft broomfenac een gunstiger doseringsschema van tweemaal daags één druppel. Effect en bijwerkingen zijn ten opzichte van de andere NSAID-bevattende oogdruppels gelijk, waardoor met dit nieuwe middel weinig nieuws onder de zon is.
A.H.J. Janse en S.F. Harkes-Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2012 (januari) nr 1
Abstract
Cataract is a clouding of the lens that causes a progressive loss of vision. To date, the only treatment that preserves vision is cataract extraction by means of phaco-emulsification, followed by microsurgical replacement of the lens with a plastic intraocular lens. In the Netherlands, inflammation and pain occurring after cataract surgery are increasingly often treated with NSAID-containing eye drops such as diclofenac, indomethacin, ketorolac, nepafenac. A new agent, bromfenac (Yellox®), became available in September 2011. Unlike the above-mentioned agents, which need to be administered three (and sometimes five) times daily, bromfenac requires only twice daily administration of one drop. The effect and side-effect profile of bromfenac are similar to those of the other agents.
Pharm Sel 2012;28:3-5.
Inleiding
Cataract of grijze staar is een vertroebeling van de ooglens waarbij zonder duidelijk aanwijsbare oorzaak het gezichtsvermogen geleidelijk, maar pijnloos, steeds minder wordt. Het is wereldwijd een veelvoorkomende en belangrijke oorzaak van slechtziendheid bij oudere mensen.1 In Nederland zijn geen onderzoeken gedaan naar de prevalentie of incidentie van cataract. De geschatte prevalentie, waarbij het gezichtsvermogen merkbaar is aangetast, ligt rond de twintig procent in de leeftijdscategorie van 65 tot 75 jaar.
Risicofactoren voor het ontstaan van cataract zijn langdurige blootstelling aan röntgenstraling, diabetes mellitus, hoge myopie (een vorm van bijziendheid), eerdere oogoperaties, gebruik van corticosteroïden, roken, alcoholmisbruik en dehydratie. Het is niet medicamenteus te behandelen. Chirurgische extractie van cataract is de enige behandeling voor het herstellen of behouden van het zicht. Cataract wordt door middel van phaco-emulsificatie of extracapsulaire extractie verwijderd (zie kader). Na verwijdering van de vertroebelde lens wordt deze vervangen door een intraoculaire kunstlens (IOL).
Phaco-emulsificatie Bij deze ingreep worden meerdere kleine incisies gemaakt in de cornea om vervolgens met ultrasone trillingen de troebele lens uiteen te laten vallen zodat deze kan worden weggezogen en een intraoculaire lens kan worden geplaatst.
Extracapsulaire extractie Hierbij wordt één relatief grote incisie gemaakt in de cornea, waarbij het cataract in één stuk kan worden verwijderd. Nadeel is dat bij deze microchirurgische ingreep, hechtingen moeten worden gemaakt na plaatsing van de intraoculaire lens.
Postoperatieve behandeling en preventie van infectie en inflammatie van het oog, wordt uitgevoerd door het gebruik van oogdruppels met antibiotica en corticosteroïden, bijvoorbeeld dexametason/tobramycine (Tobradex®), of NSAID-bevattende oogdruppels, bijvoorbeeld diclofenac (NaClof®). De keuze van de preparaten verschilt hierbij per oogarts en per maatschap. Oogdruppels die NSAID bevatten worden vaak verkozen boven corticosteroïd-bevattende oogdruppels, omdat druppels met corticosteroïden vaak de oogkamerdruk verhogen, wat tot glaucoom kan leiden.2 3 Mede om deze reden worden steeds meer oogdruppels met NSAID€™s gebruikt zoals NaClof®, Indocollyre®, Ketorolac® en Nepafenac®. Een nieuw middel in het al uitgebreide assortiment van NSAID-bevattende oogdruppels, is broomfenac (Yellox®).
In dit artikel zal getracht worden een plaatsbepaling te geven van deze nieuwe NSAID in de strijd tegen postoperatieve inflammatie na cataractchirurgie.
Farmacologie
Dynamiek
Broomfenac is een COX-2 selectieve NSAID. COX-2 is een induceerbaar iso-enzym dat in veel weefsels alleen tot expressie wordt gebracht bij ontstekingsprocessen. Broomfenac remt het ontstaan van ontstekingen in het oog door remming van COX-2. Lagere concentraties van prostaglandines in de oogkamer leiden tot vermindering van pijn en ontstekingsreacties.4
Kinetiek
Broomfenac passeert de cornea van cataractpatiënten gemakkelijk door de hoge lipofiliteit van de stof en bereikt na toedienen van één druppel binnen drie uur de maximaal meetbare concentratie in het kamerwater. Met een toedieningsfrequentie van twee druppels per dag was broomfenac niet aantoonbaar in het bloed aanwezig.4
Klinische studies
In twee fase 3, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies is gekeken naar de effectiviteit en oculaire veiligheid van broomfenac 0,09% (oplossing) voor de behandeling van postoperatieve ontsteking en de reductie van pijn in het oog bij patiënten die een cataractextractieoperatie hebben ondergaan. Gekeken werd naar het effect van de oogdruppels tijdens een behandelperiode van minimaal veertien dagen. Primair eindpunt van de studies was het verdwijnen van de oculaire ontsteking, uitgedrukt als SOIS = 0 op dag vijftien van de behandeling (zie kader). Secundair eindpunt was het aantal dagen dat nodig was voor het verdwijnen van de pijn na de ingreep.
SOIS (Summed Ocular Inflammation Score) Bij het bepalen van de SOIS wordt gekeken naar het aantal ontstekingscellen dat aanwezig is in de achterste oogkamer en de hoeveelheid flare die ontstaat na inspectie van het oog met een spleetlamp. Aan beide bepalingen wordt een score toegekend met elk een maximum van 4. Deze worden vervolgens bij elkaar opgeteld, waarbij een maximumscore van 8 kan worden bereikt. Een ontstekingsvrij oog heeft een SOIS-score van 0.
Patiënten werden geïncludeerd bij het ondergaan van een unilaterale cataractextractie via phaco-emulsificatie of extracapsulaire cataractextractie met voorkamer intraoculaire lensimplantatie. Voorwaarden van deelname aan de studie waren: de afwezigheid van topicale, systemische of geïnhaleerde NSAID€™s en corticosteroïden binnen zeven tot respectievelijk vijftien dagen voor aanvang van de studie, een intraoculaire druk van 5-22 mmHg en een negatieve zwangerschapstest. Patiënten werden gerandomiseerd in een broomfenac- en placebogroep in een ratio van 2:1. De placebodruppel was qua samenstelling identiek aan de broomfenacoplossing met als enige verschil dat de druppel geen broomfenac bevatte. Broomfenac en placebo werden met een dosering van tweemaal daags één druppel toegediend in het aangedane oog. Er werd 16 tot 32 uur na de ingreep begonnen met druppelen; dit werd gecontinueerd gedurende veertien dagen. Na dag veertien werd toediening van broomfenac en placebo gestaakt. De mate van ontsteking werd echter geëvalueerd tot en met studiedag 29. De gemiddelde SOIS-score van patiënten na cataractextractie voor behandeling met broomfenac of placebo was 3,7. Van de broomfenacgroep bereikte 59,3% een SOIS van 0 na vijftien dagen. Van de placebogroep bereikte 26,9% na dag vijftien dit resultaat (p<0,0001). De gemiddelde tijd die nodig was voor het verdwijnen van de pijn na de ingreep was twee dagen in de broomfenacgroep en vijf dagen in de placebogroep (p<0,0001). Irritatie van het oog kwam vaker voor bij de placebogroep in vergelijking met de broomfenacgroep (4,7 versus 2,5%), alsmede een brandend gevoel (4,7 versus 1,4%) en fotofobie (11,1 versus 2,0%). Pruritus kwam vaker voor bij de broomfenac (3,9%) versus placebo (2,9%) (p<0,0001).5 De studie was gesponsord door ISTA Pharmaceuticals.
In een prospectieve, gerandomiseerde studie was gekeken naar het effect van broomfenac, betamethason en een combinatiebehandeling van beide oogdruppels op postoperatieve oogkamerontsteking bij patiënten die een cataractextractie door middel van phaco-emulsificatie hadden ondergaan. Primaire eindpunten waren oogboldruk (IOP), corneadikte en het verlies van cornea-epitheelcellen. In het onderzoek waren 72 patiënten geïncludeerd die een cataractoperatie hadden ondergaan.
Patiënten werden geëxcludeerd indien zij een corneale aandoening, glaucoom, uveïtis, diabetes hadden of indien anti-inflammatoire oogdruppels waren gebruikt voor aanvang van het onderzoek. Van de 72 patiënten werden 25 ingedeeld bij de broomfenacbehandelgroep, 24 bij de betametasongroep en 23 bij de combinatiegroep. AC-flare (zie kader), IOP, corneadikte, en het verlies van cornea-epitheelcellen zijn gemeten op dag 1, 3, 7, 14, 30 en 60, na de operatie. Er werd geen significant verschil gemeten tussen de broomfenac-, betamethason- en combinatiegroep, kijkende naar de IOP, AC-flare en corneadikte. In de betametasongroep ontwikkelde een 66-jarige vrouw uit de betamethasongroep een maand na operatie cystoïd macula-oedeem en trok zich terug uit de studie.6
AC-flare (Anterior Chamber flare) Om te kijken of er ontstekingscellen in de oogkamer aanwezig zijn, wordt met een spleetlamp een smalle bundel licht op de pupil gezet. Indien ontstekingscellen in de oogkamer in aanraking komen met deze lichtbundel, zijn deze zichtbaar als kleine lichtpuntjes (flare). Hoe meer ontstekingscellen zichtbaar zijn, hoe meer flare zichtbaar is in de lichtbundel. Dit is een maat voor de ernst van de ontsteking in de oogkamer.
Bijwerkingen
In de fase 3 klinische onderzoeken kwam bij 0,5% van de patiënten uit de broomfenacgroep een raar gevoel in het oog voor, 0,4% kreeg last van cornea-erosie, 0,4% van pruritus en 0,3% kreeg last van oogpijn en rode ogen. Cornea-erosie en andere epitheeldefecten van het oog werden soms waargenomen tijdens een gebruik van meer dan twee weken.4
Interacties
Er zijn geen interacties waargenomen met oogdruppels die antibiotica bevatten. Gelijktijdig gebruik met andere oogdruppels die NSAID€™s en corticosteroïden bevatten, verhoogt de kans op genezingsproblemen van de cornea. Met andere middelen zijn geen interactiestudies gedaan.4
Contraïndicaties
Broomfenac mag niet worden gebruikt bij patiënten die overgevoelig zijn voor broomfenac of een van de bestanddelen van Yellox®. Mensen die overgevoelig zijn voor NSAID€™s of die bekend zijn met door acetylsalicylzuur geïnduceerde astma-aanvallen mogen broomfenac niet gebruiken.4
Zwangerschap
Er zijn geen data beschikbaar over het effect van broomfenac op het ongeboren kind tijdens de zwangerschap. Broomfenac bereikt na oculaire toediening geen meetbare concentraties in het bloed, waardoor het risico op het ongeboren kind klein wordt geacht gedurende de eerste twee trimesters van de zwangeschap. Uit veiligheidsoverwegingen adviseert de fabrikant om broomfenac niet te gebruiken tijdens het derde trimester van zwangerschap.
Tijdens dierproeven is broomfenac niet teruggevonden in de moedermelk. Omdat het middel na oculaire toediening geen meetbare concentraties in het bloed bereikt, wordt het veilig geacht om borstvoeding te geven tijdens het gebruik van broomfenac.4
Dosering en prijs
Broomfenac-oogdruppels 0,9 mg/ml, wordt toegediend in een dosering van tweemaal daags één druppel vanaf de dag na cataractextractie, gedurende twee weken.7
| preparaat | prijzen in euro€™s | |
| broomfenac 0,9 mg/ml; 5 ml | 12,67 | |
| diclofenac 1 mg/ml; 5 ml | 11,60 | |
| indometacine 1 mg/ml; 5 ml | 5,26 | |
| ketorolac 5 mg/ml; 5 ml | 4,54 | |
| nepafenac 1 mg/ml; 5 ml | 10,09 |
Apotheekinkoopprijs inclusief BTW (z-index taxe, geraadpleegd 09-01-2012)
Conclusie en plaatsbepaling
Broomfenac is een COX-2-selectieve oogdruppel die NSAID bevat en is geregistreerd voor de behandeling en preventie van postoperatieve inflammatie en pijn bij cataractextractie. Klinische onderzoeken in Japan en de Verenigde Staten hebben de veiligheid aan kunnen tonen bij een gebruiksduur van twee weken. Broomfenac lijkt in eerste instantie niet veiliger of effectiever te zijn in vergelijking met andere NSAID-bevattende oogdruppels die al op de markt aanwezig zijn.8 Het grootste voordeel van broomfenac ten opzichte van andere al langer verkrijgbare NSAID-oogdruppels lijkt te liggen in het gunstige doseerschema van tweemaal daags één druppel, ten opzichte van het drie- (tot soms vijf-) maal daags druppelen. Het feit dat dit nieuwe preparaat minder vaak hoeft te worden aangebracht voor eenzelfde effect, zou kunnen leiden tot een betere compliance van patiënten na een cataractoperatie.
In de Verenigde Staten en Japan is meer ervaring opgedaan met broomfenac dan in Europa.8 De ervaringen in de Verenigde Staten zijn dusdanig goed dat broomfenac is opgenomen in de richtlijnen voor de behandeling van ontstekingsreacties na cataractextractie. Bijwerkingen en effectiviteit lijken op een gelijk niveau te liggen met de andere NSAID-bevattende oogdruppels. Indien dit het geval is, is broomfenac geen spannende nieuwe variant op de oogdruppels die al jaren op de markt verkrijgbaar zijn, wèl een kleine gunstige modificatie op gebruiksgebied voor de patiënt.
Literatuur
1 http://www.merckmanual.nl/mmhenl/sec20/ch231/ch231a.html?qt=cataract&alt=sh,
2 Cataract-richtlijn 2006 (geraadpleegd 3-1-2012).
3 http://www.fk.cvz.nl (geraadpleegd 3-1-2012).
4 http://www.cbg-meb.nl. Summary of Product Characteristics: Yellox®.
5 Donnenfeld ED, Holland EJ, Stewart RH et al. Bromfenac Ophtalmic Solution 0.09% (Xibrom) for Postoperative Ocular Pain and Inflammation. Ophtalmology 2007:114;1653-1662.
6 Miyanaga M, Miyai T et al. Effect of bromfenac ophthalmic sollution on ocular inflammation following cataract surgery. Acta Ophtalmol 2009:87:300-305.
7 http://kennisbank.knmp.nl
8 Jones J, Francis P. Opthalmic utility of topical bromfenac, a twice-daily nonsteroidal anti-inflammatory agent. Expert Opin Pharmaco 2009:10(14);2379-2385.