Samenvatting

De vernieuwde NHG-Standaard Depressie biedt de huisarts beperkte farmacotherapeutische mogelijkheden voor de behandeling van deze aandoening. In de dagelijkse praktijk is er echter, vanwege een beperkte respons op antidepressiva, vaak behoefte aan meer behandelmogelijkheden. De Multidisciplinaire Richtlijn Depressie beschrijft meer wetenschappelijk bewezen behandelstappen. In de praktijk worden de extra mogelijkheden momenteel gereserveerd voor de tweede lijn.

J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2012 (juli) nr 10

Abstract

The revised Guideline on Depression of the Dutch College of General Practitioners provides general practitioners with some options for the medical treatment of depression. However, in daily practice, the limited response to antidepressants often makes other types of treatment necessary. The Multidisciplinary Guideline on Depression describes scientifically proven treatment options, but in practice these options are used only in secondary care at the moment.

Pharm Sel 2012;28:57-60.

Inleiding

Na coronaire hartziekten, beroertes en angststoornissen, neemt depressie de vierde plaats in op de ranglijst van aandoeningen met de grootste ziektelast, uitgedrukt in DALY€™s (Disability Ajusted Life Years). De DALY is een samengestelde maat voor gezondheidsverlies en is opgebouwd uit twee componenten: de jaren die verloren gingen door vroegtijdige sterfte en de jaren geleefd met ziekte, rekening houdend met de ernst van de ziekte.¹

Onlangs verscheen de tweede herziening van de NHG-Standaard Depressie. Een van de belangrijkste wijzigingen in de nieuwe standaard is de toevoeging van depressieve klachten naast de depressie. Bij depressieve klachten voldoen de symptomen niet aan de DSM-IV-criteria voor een depressie. Huisartsen zien vaker patiënten met depressieve klachten dan patiënten met een depressie. Er is toenemend bewijs dat bij depressieve klachten een niet-medicamenteuze behandeling door de huisarts effectief is. Daarnaast is de nieuwe standaard ook bij de behandeling van een depressie terughoudender met het voorschrijven van geneesmiddelen en wordt een grotere plaats ingeruimd voor zelfmanagement, eigen verantwoordelijkheid en psychotherapie.²

Uit recent onderzoek is gebleken dat de Nederlandse huisarts het grootste deel van de antidepressiva reeds volgens de richtlijnen voorschrijft.³ Het is derhalve de vraag of door de nieuwe standaard het voorschrijfgedrag van de huisarts zal wijzigen.

Bij de keuze van antidepressiva worden in de standaard uitsluitend de SSRI€™s en de TCA€™s beschreven. Uit diverse onderzoeken is gebleken dat het effect van antidepressiva beperkt is ten opzichte van placebo. De huisarts komt vaak niet uit met de beperkte farmacotherapeutische mogelijkheden. Enerzijds door de vaak moeilijke toegang van de patiënt tot psychotherapie, de wachtlijstproblematiek en eigen bijdragen; anderzijds door de beperkte effectiviteit van de individuele behandelstappen met geneesmiddelen. Er lijkt behoefte te zijn aan een snellere toegang van patiënten tot de tweede lijn ofwel aan een breder arsenaal geneesmiddelen dat door de huisarts bij de indicatie depressie kan worden ingezet. In de Multidisciplinaire Richtlijn Depressie uit 2009 staat deze extra mogelijkheid wél beschreven, namelijk de additie van lithium, mianserine, mirtazepine of een atypisch antipsychoticum.⁴ In dit artikel wordt beschreven welk bewijs er voorhanden is voor een extra behandelstap, naast het gebruik van SSRI€™s en TCA€™s bij depressie.

Non-respons: de omvang van het probleem

De werkzaamheid van antidepressiva is in vele studies en meta-analyses onderzocht. Uit al deze onderzoeken blijkt redelijk consistent dat 50 tot 55 procent van de patiënten een respons vertoont op antidepressiva, tegen 30 tot 35 procent op placebo.³ In de praktijk zijn bij veel patiënten dus verschillende behandelstappen noodzakelijk om een remissie van de depressie te krijgen tegen acceptabele bijwerkingen. Het is belangrijk om te weten of de volgorde van behandelstappen hierbij voor het resultaat verschil uitmaakt en welke dan het beste kan worden gekozen. Het bekendste onderzoek dat op dit gebied gedaan is, is Star*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression). In dit onderzoek kregen volwassen ambulante depressieve patiënten één (n=3671) tot vier (n=123) opeenvolgende behandelstappen. Alle patiënten startten met citalopram. Bij een remissie, gedefinieerd als een score van 5 of lager op de Quick Inventory of Depressive Symptomalology (QIDS-C₁₆), werden patiënten opgenomen in de twaalf maanden durende follow-up fase. Degenen die onvoldoende baat hadden bij de eerste stap, werden aangemoedigd deel te nemen aan de tweede stap van het onderzoek. Hierbij werden patiënten gerandomiseerd naar ofwel een ander antidepressivum (bupropion, sertraline of venlafaxine), ofwel toevoeging (augmentatie) van bupropion of buspiron, ofwel toevoeging van of overschakelen op cognitieve gedragstherapie. Wanneer patiënten ook in de tweede stap geen remissie vertoonden, volgde eventueel een derde en een vierde stap, waarin patiënten overstapten naar nortripyline of mirtazapine ofwel lithium of T3 toegevoegd kregen (stap 3) en vervolgens trancylcypromine of de combinatie verlafaxine plus mirtazapine kregen (stap 4). Ook patiënten die in de tweede, derde of vierde stap in remissie kwamen, werden opgenomen in de twaalf maanden durende follow-up fase.

De slagingskans, gedefinieerd als remission rate, gemeten op de QIDS-C₁₆, was voor de eerste tot en met de vierde behandelstap respectievelijk 36,8, 30,6, 13,7 en 13 procent. Patiënten die meerdere behandelstappen nodig hadden voor het bereiken van remissie, hadden een grotere kans op een terugval in de folluw-up fase. De bereikte remissiepercentages zijn uiteraard lager dan de in veel onderzoeken gevonden responspercentages van 50 tot 55, aangezien het bereiken van een remissie moeilijker is dan het bereiken van respons.

De conclusie die de onderzoekers trekken is dat de effectiviteit van iedere behandelingsstap bij depressie, gemeten in remissiepercentage, beperkt is, waardoor er zelfs na vier behandelstappen nog een fors percentage patiënten niet in remissie is. Verder kan worden geconcludeerd dat er, ondanks de intensieve begeleiding, een hoog percentage uitval was bij iedere behandelstap en dat uit het onderzoek niet duidelijk is gebleken welke opeenvolging van behandelstappen voor de individuele patiënt de beste keuze is.⁵

Stappenplan volgens MDR

In de eerste revisie van de Multidisciplinaire Richtlijn Depressie (MDR) uit 2009 heeft farmacotherapie, afhankelijk van de ernst en duur van de depressie, geen plek tot een plaats die in effectiviteit vergelijkbaar is met psychotherapie. Wanneer er gekozen wordt voor een farmacotherapeutische behandeling, wordt in eerste instantie voor patiënten in de eerste lijn een SSRI of een TCA aanbevolen. Deze aanbeveling is afhankelijk van bijvoorbeeld de aanwezigheid van (relatieve) contra-indicaties, co-morbiditeit, beoogde andere effecten, potentiële bijwerkingen, interacties, eerdere ervaringen waaronder ook positieve ervaringen van familieleden, prijs en/of vergoeding en voorkeur van de patiënt. Vanwege de wat lagere kans op bijwerkingen wordt een lichte voorkeur gegeven aan de SSRI€™s.

Voor patiënten die na vier weken niet responderen op het eerste antidepressivum, wordt aangeraden na te gaan of de diagnose correct is, of er factoren zijn die de depressie in stand houden en of de patiënt voldoende therapietrouw is. Verder kan gekozen worden de behandeling te optimaliseren door de dosering aan te passen, eventueel op geleide van de bloedspiegels (vooral bij TCA€™s). De initiële behandelperiode kan worden verlengd tot zes weken en eventueel langer tot maximaal tien weken. Verder kan de huisarts psychotherapie toevoegen aan de behandeling of eventueel verwijzen naar de tweede lijn. Ook kan besloten worden over te stappen op een ander geneesmiddel.

Bij non-responders na vier weken op de eerste stap, wordt aanbevolen te switchen naar een ander antidepressivum. Voor verdere verhoging van de dosering boven de standaarddosis is geen wetenschappelijk bewijs. Wanneer de patiënt gestart is met een SSRI, kan worden overgestapt op een ander SSRI of op een tricyclisch antidepressivum, maar ook overstappen op een SNRI (venlafaxine), mirtazapine of bupropion behoort tot de mogelijkheden. Wanneer de patiënt is gestart met een tricyclisch antidepressivum en daarop niet respondeert, is er nog onvoldoende bewijs of overschakeling naar een ander TCA of niet-TCA een goede keus is. De beste optie lijkt in dit geval om te doseren op geleide van de plasmaspiegels.

Wanneer de patiënt ook geen respons vertoont op de tweede stap, beveelt de MDR aan een geneesmiddel toe te voegen aan de therapie. Dit wordt augmentatie genoemd. De beste optie hierbij is de toevoeging van lithium, waarbij de lithiumspiegel tenminste twee weken minimaal 0,5 mmol/l moet zijn. Farmacologisch veroorzaakt lithium een afname van het vrijkomen van noradrenaline en een toename van de afgifte van serotonine, waardoor het effect van het antidepressivum wordt versterkt. Additie van lithium dient bij voorkeur door de psychiater te worden uitgevoerd. Augmentatie met andere antidepressiva is in verschillende studies onderzocht. De MDR beveelt toevoeging van mirtazapine of mianserine aan als stap 3 wanneer toevoeging van lithium ongewenst of niet mogelijk is. Mianserine en mirtazapine hebben beide een sterk antihistaminerge werking en stimuleren de afgifte van noradrenaline via blokkade van de presynaptische alfa-2-receptoren. Hierdoor wordt de vuurfrequentie van de serotonerge neuronen verhoogd en neemt de serotonineafgifte toe. Tenslotte geeft de MDR nog de mogelijkheid van augmentatie met een atypisch antipsychoticum als stap 3 van de behandeling. Hiervoor is toenemend bewijs van de werkzaamheid. Augmentatie met pindolol, psychostimulantia, reserpine, oestrogenen, tryptofaan, klassieke MAO-remmers en anticonvulsiva is wel onderzocht, maar de werkzaamheid kon niet worden bewezen.⁴

Additie van antipsychotica

De atypische antipsychotica werden aanvankelijk ontwikkeld als alternatief voor de klassieke antipsychotica voor de behandeling van psychoses, schizofrenie en de manische fase van een bipolaire stoornis. Voordeel van de atypische antipsychotica is dat ze minder extrapiramidale bijwerkingen geven en een beter effect op de negatieve symptomen van de psychose. De laatste jaren worden de atypische antipsychotica veelvuldig off-label toegepast voor diverse andere indicaties, zoals delirium en misselijkheid en braken in de palliatieve fase, Gilles de la Tourette, posttraumatische stressstoornis, autisme en gedragsstoornissen. Gezien het effect op verschillende receptoren vormen deze middelen een heterogene groep. Niet alle middelen zijn hierdoor even werkzaam bij alle indicaties en ook het bijwerkingenpatroon kan verschillen.⁶

Additie van olanzapine

In een acht weken durend dubbelblind pilot-onderzoek bij 28 patiënten met een ernstige depressie die onvoldoende respons hadden op tenminste twee soorten antidepressiva, is de additie van olanzapine 5-20 mg/dag aan fluoxetine 20-60 mg/dag onderzocht ten opzichte van monotherapie met fluoxetine en olanzapine. Na acht weken vertoonde de combinatiegroep een significant grotere verbetering ten opzichte van beide monotherapiegroepen op de Montgomery-Ã…sberg Depression Rating Scale (MADRS). De klinische verbetering trad al in de eerste week op. De bijwerkingen in de verschillende groepen waren vergelijkbaar, met uitzondering van een gewichtstoename van meer dan 6 kilogram, die meer voorkwam in de olanzapinegroepen.⁷

In een groter, acht weken durend dubbelblind vervolgonderzoek bij vijfhonderd depressieve patiënten die onvoldoende respons op achtereenvolgens een SSRI en nortripyline hadden, werd de combinatie van olanzapine met fluoxetine vergeleken met monotherapie met olanzapine, fluoxetine en nortriptyline. Primair eindpunt was de verandering op de MADRS van baseline tot studie-eindpunt. Na acht weken was er geen verschil in vermindering van de MADRS-score tussen de behandelingsgroepen. De combinatiegroep scoorde alleen tussentijds significant beter dan de drie monotherapiegroepen. Geconcludeerd kan worden dat combinatieadditie van olanzapine aan fluoxetine geen beter antidepressief effect geeft dan fluoxetine, olanzapine of nortriptyline alleen, maar wel een snellere respons geeft.⁷

De combinatie fluoxetine en olanzapine werd eveneens onderzocht in een acht weken durende gepoolde studie bij 605 depressieve patiënten, die onvoldoende respons hadden op achtereenvolgens een willekeurig antidepressivum exclusief fluoxetine en vervolgens op fluoxetine. Patiënten ontvingen olanzapine 6 mg + fluoxetine 50 mg per dag, fluoxetine 50 mg/dag of olanapine 6 mg/dag. Primair eindpunt was de verandering op de MADRS-score. Op het eindpunt van de studie vertoonde de combinatiegroep een significant grotere verbetering van de MADRS-score (-12,7) dan de fluoxetine- (-9,0 p<0,001) en de olanzapinegroep (-8,8, p<0,001). In de groepen met olanzapine kwamen wel significant vaker bijwerkingen voor, in het bijzonder gewichtstoename, toegenomen eetlust en een verhoging van het totaal cholesterol.⁹

Additie van aripiprazol

Augmentatie met aripiprazol is onderzocht in een zes weken durende dubbelblinde studie onder 381 depressieve patiënten die onvoldoende respons vertoonden op de huidige behandeling met escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline of venlafaxine. Aan de bestaande therapie werd aripiprazol op geleide van effect en bijwerkingen of placebo toegevoegd. Primair eindpunt was de verandering in de MADRS-score van baseline tot studie-eindpunt. Vanaf één week na de start van toevoeging van aripiprazol was de verbetering in MADRS-score significant beter dan bij toevoeging van placebo. Dit effect bleef significant gedurende de gehele looptijd van het onderzoek. Ook het percentage patiënten in remissie, gedefinieerd als een MADRS-score ‰¤10 en een ‰¥50% reductie in MADRS-score, was significant groter in de aripiprazolgroep dan in de placebogroep. Acathisie en gewichtstoename waren de belangrijkste bijwerkingen die vaker voorkwamen in de combinatiegroep.¹⁰

In een ander onderzoek met dezelfde opzet als bovenstaande onder 349 patiënten werd eveneens een significant grotere verandering in MADRS-score gevonden (-10,1) in de groep waarbij aripiprazol was toegevoegd dan in de groep die placebo naast het antidepressivum kreeg (-6,4; p<0,001).¹¹

Additie van quetiapine

Toevoeging van quetiapine aan antidepressiva is onderzocht in twee klinische studies. De resultaten van deze identieke studies zijn gepubliceerd in een gepoolde analyse. In totaal 919 patiënten met onvoldoende respons op hun huidige antidepressieve therapie met amitripyline, bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline of venlafaxine ontvingen dubbelblind quetiapine XR 150 mg/dag, quetiapine XR 300 mg/dag of placebo, gedurende zes weken naast het huidige antidepressivum. Primair eindpunt was ook hier weer de verandering in de MADRS-score van baseline tot eindpunt. Na zes weken was de verandering in de MADRS-score significant groter bij de quetiapine XR 150 mg-groep (-14,5; p<0,001) en de quetiapine XR 300 mg-groep (-14,8; p<0,001) ten opzichte van placebo (-12,0). Tussen beide quetiapinegroepen was er geen significant verschil in effectiviteit. De significante verandering ten opzichte van placebo trad al vanaf week 1 op. Droge mond, sedatie, moeheid, slaperigheid en gewichtstoename kwamen vaker als bijwerking voor bij de met quetiapine behandelde patiënten dan bij patiënten die placebo kregen. De onderzoekers concludeerden dat toevoeging van quetiapine XR effectief is bij depressieve patiënten met een inadequate respons op antidepressieve therapie, waarbij een verbetering van de depressieve klachten al na één week waarneembaar is.¹²

Conclusie

De NHG-Standaard Depressie (tweede herziening) geeft de huisarts bij de keuze voor farmacotherapie een beperkt arsenaal aan geneesmiddelen, namelijk de SSRI€™s en de TCA€™s. Gezien het veelvuldig voorkomen van de diagnose depressie, het forse aandeel depressieve patiënten dat geen tot onvoldoende respons vertoont op iedere geneesmiddelbehandelstap en de vaak beperkte toegang van patiënten tot de tweede lijn / in verband met eigen bijdrage en wachtlijsten / zullen de farmacotherapeutische mogelijkheden voor de huisarts in veel gevallen te beperkt zijn. De Multidisciplinaire Richtlijn Depressie beschrijft een uitgebreider stappenplan waarin ook andere antidepressiva als monotherapie (SNRI€™s, mirtazapine en bupropion) en additietherapieën (lithium, mirtazapine, mianserine, atypische antipsychotica) zijn opgenomen. Deze geneesmiddeltherapieën zijn bewezen effectief en een aantal van deze middelen zou uitstekend en veilig door de (gespecialiseerde) huisarts kunnen worden voorgeschreven. Wellicht dat lokale afspraken tussen huisartsen en psychiatrische instellingen ervoor kunnen zorgen dat de mogelijkheden voor depressieve patiënten om in de eerste lijn behandeld te worden, kunnen worden verbeterd.

Literatuur

1 Gommer AM, Poos MJJC, Hoeymans N. Welke ziekten veroorzaken de grootste ziektelast (in DALY€™s)? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, <http://www.nationaalkompas.nl> Nationaal Kompas Volksgezondheid\Gezondheid en ziekte\Ziekten en aandoeningen, 14-12-2011.

2 Van Weel-Baumgarten EM, Van Gelderen MG et al. NHG-Standaard Depressie (tweede herziening), Huisarts Wet 2012;55(6):252-259.

3 Piek E, Van der Meer K et al. Most antidepressant use in primary care is justified; results of the Netherlands study of depression and anxiety. PLoS ONE 2011;6(3):e14784.

4 Multidisciplinaire Richtlijn Depressie 2009 1e revisie, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en het Trimbos-instituut. Utrecht 2009.

5 AJ Rush et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1905/1917.

6 Farmacotherapeutisch Kompas. http://www.fk.cvz.nl/ (geraadpleegd 25 juni 2012).

7 Shelton RC, Tollefson GD et al. A Novel Augmentation Strategy for Treating Resistant Major Depression. Am J Psychiat 2001;158;131-134.

8 Shelton RC, Williamson DJ et al. Olanzapine/Fluoxetine Combination for Treatment-Resistant Depression: A Controlled Study of SSRI and Nortripyline Resistance. J Clin Psychiat 2005;66:1289-1297.

9 Thase ME, Corya SA et al. A Randomised, Double-Blind Comparison of Olanzapine/Fluoxetien Combination, Olanzapine, and Fluoxetine in Treatment-Resistent Major Depressive Disorder. J Clin Psychiat 2007;68:224-236.

10 Marcus RN, McQuade RD et al. The Efficacy and Safety of Aripiprazole as Adjunctive Therapy in Major Depressive Disorder. J Clin Psychopharm 2008;28:156-165.

11 Berman RM, Fava M et al. Aripirazole Augmentation in Major Depressive Disorder: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study in Patients with Inadequate Response to Antidepressants. CNS Spectr 2009;14(4):197-206.

12 Bauer M, El-Khalili N et al. A pooled analysis of two randomised, placebo-controlled studies of extended release quetiapine fumarate adjunctive to antidepressant therapy in patients with major depressive disorder. J Affect Disord 2010;127:19-30.