Samenvatting
Aclidiniumbromide (Eklira®) is het derde langwerkende parasympathicolyticum dat is geregistreerd in Nederland voor de onderhoudsbehandeling van COPD, naast tiotropium (Spiriva®) en recentelijk glycopyrronium (Seebri®). In tegenstelling tot de andere twee, die eenmaal daags gedoseerd worden, heeft aclidiniumbromide een tweemaal daags doseringsregime. Aclidiniumbromide geeft een significante verbetering van de longfunctie ten opzichte van placebo en is equivalent aan tiotropium, de huidige standaard. Aclidiniumbromide wordt toegediend met behulp van de Genuair®, een multi-dose poederinhalator. Dit systeem zou mogelijk uitkomst kunnen bieden wanneer de capsule-inhalator van tiotropium de patiënt problemen geeft bij het correct innemen van de medicatie. Omdat er nog maar beperkte ervaring is met aclidiniumbromide en er nog geen langetermijngegevens van deze stof bekend zijn, is in overige gevallen voorlopig voorzichtigheid geboden.
A.J. Lexmond* en M.M.M. Geleedst de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
* Anne Lexmond is promovendus Farmaceutische Technologie en Biofarmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen
Pharma Selecta 2013 (mei) nr 6
Abstract
Aclidinium bromide (Eklira®) is the third long-acting anti-cholinergic agent registered in the Netherlands for the maintenance treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The other drugs are tiotropium (Spiriva®) and the more recently approved glycopyrronium (Seebri®). Unlike the latter two agents, which are administered once daily, aclidinium is administered twice daily. It significantly improves lung function compared with placebo and is equivalent to tiotropium, the current standard. Aclidinium is administered by means of the Genuair® multi-dose powder inhaler. This system might be better for patients who have problems taking their medication correctly with the tiotropium capsule inhaler. However, the limited experience with aclidinium to date and the lack of long-term data means that the drug should be used with caution in all other cases.
Pharm Sel 2013;29:32-36.
Inleiding
Chronische obstructieve longziekte, COPD, is een expiratoire aandoening van de longen die wordt gekenmerkt door een onvolledig reversibele, veelal progressieve beperking van de luchtstroom die gepaard gaat met een abnormale ontstekingsreactie op schadelijke stoffen. COPD treedt vooral op na het veertigste levensjaar, Vaak is roken aan te wijzen als de primaire oorzaak. De intensiteit en het verloop van de ziekte variëren per patiënt. Volgens de richtlijnen van het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) worden vier klassen onderscheiden op basis van de ernst van de COPD / licht, matig, matig-ernstig en ernstig / waarbij de expiratoire functie (uitgedrukt in FEV1) van de patiënt de bepalende parameter is.1
Bij COPD is er sprake van een chronisch verhoogde slijmproductie, ontsteking en zwelling van het slijmvlies. Hierdoor raakt het longparenchym irreversibel beschadigd. Patiënten moeten veel hoesten, geven slijm op en zijn veelal kortademig. Doordat de longen vol zitten met slijm zijn deze zeer gevoelig voor virale en bacteriële infecties die aanleiding kunnen geven tot exacerbaties. De longfunctie kan steeds verder achteruit gaan, in het bijzonder wanneer de patiënt niet stopt met roken.1
In de meeste gevallen is medicamenteuze behandeling noodzakelijk bij COPD. Deze behandeling is vooral gericht op symptoomverlichting op de korte termijn en eventueel op voorkomen of vertragen van progressie van de ziekte op lange termijn. De te volgen behandeling wordt bepaald door de ernst van de ziekte. Bij lichte vormen van COPD wordt meestal volstaan met een (incidentele) kortwerkende bronchusverwijder / een bèta-2-sympathicomimeticum of parasympathicolyticum / per inhalatie. Bij ernstigere vormen van COPD is een onderhoudsbehandeling met een langwerkende geïnhaleerde bronchusverwijder vaak nodig.1
Er zijn in Nederland verschillende langwerkende bronchusverwijders zijn beschikbaar. Langwerkende sympathicomimetica, geïndiceerd bij ernstigere vormen van COPD, zijn salmeterol, formoterol (beide tweemaal daags) en indacaterol (eenmaal daags). Voorts zijn de langwerkende parasympathicolytica tiotropium en / sinds kort / glycopyrronium (beide eenmaal daags) beschikbaar. Een derde parasympathicolyticum, aclidiniumbromide (Eklira®), komt binnenkort op de markt. Aclidiniumbromide wordt tweemaal daags toegediend met behulp van de Genuair®-inhalator.
Farmacologie
Dynamiek
Aclidiniumbromide is een langwerkend parasympathicolyticum (muscarinereceptorantagonist) met hoge affiniteit voor alle vijf de humane muscarinereceptoren (M1-M5). Van deze zijn de M2- en M3-receptor de belangrijkste met betrekking tot de luchtwegen. De M3-receptor is verantwoordelijk voor contractie van het gladde spierweefsel in de luchtwegen en zodoende heeft blokkade hiervan relaxatie tot gevolg. De M2-receptoren bevinden zich presynaptisch op de cholinerge zenuwuiteinden, alwaar ze een negatieve feedback op de acetylcholineafgifte bewerkstelligen. Het lange werkingsprofiel van aclidiniumbromide is toe te wijzen aan de hogere dissociatiesnelheid van de M2-receptor ten opzichte van de M3-receptor, wat zodoende als kinetische selectiviteit voor de M3-receptor kan worden beschouwd.2
Kinetiek
Aclidiniumbromide wordt snel uit de longen geabsorbeerd en bereikt maximale plasmaconcentraties na 5 tot 7 minuten bij gezonde proefpersonen en binnen 15 minuten bij COPD-patiënten. De absolute biologische beschikbaarheid is zeer laag: minder dan 5% bereikt intact de systemische circulatie. Aclidiniumbromide wordt vrijwel volledig gehydrolyseerd tot farmacologisch inactieve alcohol- en carboxylzuurderivaten, waarvan ongeveer 65% renaal wordt geklaard en 35% hepatisch. De terminale halfwaardetijd is ongeveer 2 tot 3 uur. De farmacokinetiek is gelijk bij patiënten met matige tot ernstige COPD in de leeftijd 40 tot 59 jaar en bij patiënten ouder dan 70 jaar. Een dosisaanpassing bij oudere COPD-patiënten is dan ook niet nodig. Steady-state plasmaconcentraties worden binnen zeven dagen van tweemaal daagse toediening bereikt.3
|
Genuair®-inhalator Bij inhalatiemedicatie is niet alleen de werkzame stof van belang, maar ook de inhalator die gebruikt wordt om het geneesmiddel in de longen te krijgen. Van de genoemde langwerkende bronchusverwijders worden er drie met behulp van een capsule-inhalator toegediend, te weten tiotropium (Handihaler®), indacaterol en glycopyrronium (beide Breezhaler®). Capsule-inhalatoren hebben als nadeel dat de patiënt verschillende handelingen moet uitvoeren om de inhalator gebruiksklaar te maken. Dit zou sommige, vooral oudere patiënten problemen kunnen geven, bijvoorbeeld patiënten met gewrichtsklachten of tremor in de handen. Daar komt bij dat deze systemen vaak erg gevoelig zijn voor vocht. Salmeterol (Diskus®) en formoterol (Turbuhaler®) zijn beide beschikbaar in multi-dose poederinhalatoren, evenals aclidiniumbromide (Genuair®). Tiotropium is tevens beschikbaar in de Respimat® soft mist-inhalator, een multi-dose-systeem waarmee het geneesmiddel in opgeloste vorm wordt toegediend. Multi-dose-systemen zijn doorgaans eenvoudiger in gebruik omdat het gebruiksklaar maken vaak nog maar uit een enkele handeling bestaat.I De Genuair®, die wordt gebruikt voor aclidiniumbromide, is een nieuwe poederinhalator en is ontwikkeld vanuit de Novolizer®. Kenmerkend voor beide inhalatoren zijn verschillende terugkoppelingsmechanismen die de patiënt laten weten dat de dosis correct is geïnhaleerd. Het dispergeerprincipe in de Genuair® berust net als in de Novolizer® op air classifier-technologie. Een air classifier is een ronde kamer met een of meer tangentiële aanvoerkanalen voor lucht, wat betekent dat de lucht langs de wand van de kamer wordt ingevoerd. Het luchtafvoerkanaal richting het mondstuk begint in het midden van een van de ronde kamerwanden. In een air classifier worden poederdeeltjes geclassificeerd op grootte door toedoen van twee tegenwerkende krachten: de centrifugaalkracht en de wrijvingskracht. De centrifugaalkracht zorgt ervoor dat deeltjes rond blijven circuleren in de kamer. De wrijvingskracht daarentegen voert de deeltjes mee met de luchtstroom, in de richting van het afvoerkanaal en uiteindelijk naar de patiënt. De centrifugaalkracht is proportioneel tot de derde macht van de deeltjesdiameter, de wrijvingskracht tot de eerste macht. Grote deeltjes zijn zodoende onderhevig aan een centrifugaalkracht die vele malen groter is dan de wrijvingskracht, waardoor deze rond blijven slingeren in de kamer. Tijdens het rondcirkelen wordt het inhalatiepoeder opgebroken in kleine deeltjes. Wanneer deze deeltjes zodanig klein zijn dat de wrijvingskracht groter is dan de centrifugaalkracht, worden deze meegezogen met de lucht via het afvoerkanaal richting de patiënt. Van air classifier-technologie is aangetoond dat het een efficiënte manier is om inhalatiepoeders op te breken in deeltjes met de juiste grootte voor inhalatie.II De Genuair® verschilt ten opzichte van de Novolizer® onder meer door een aangepast ontwerp van de air classifier-kamer. Daarnaast is hij van ander materiaal gemaakt om te voldoen aan de richtlijnen van de Food and Drug Administration, zodat de Genuair® ook op de Amerikaanse markt kan worden gebracht. Verder is de Genuair® geseald en kan deze weggegooid worden als de laatste dosis is gebruikt, terwijl de Novolizer® door de patiënt zelf nagevuld dient te worden met nieuwe poedercartridges.III Referenties I Newman S. Inhaler treatment options in COPD. Eur Respir Rev 2005;14(92):102-108. II De Boer AH, Hagedoorn P et al. Air classifier technology (ACT) in dry powder inhalation Part 1. Introduction of a novel force distribution concept (FDC) explaining the performance of a basic air classifier on adhesive mixtures. Int J Pharm 2003;260(2):187-200. III Chrystyn H, Niederlaender C. The Genuair® inhaler: a novel, multidose dry powder inhaler. Int J Clin Practice 2012;66(3):309-317. |
Klinische studies
Bij alle (grootschalige) klinische studies die tot nu toe zijn gepubliceerd met aclidiniumbromide, was de producent (Almirall SA) betrokken. De belangrijkste inclusiecriteria voor alle genoemde studies waren een COPD-diagnose op basis van de GOLD-criteria, leeftijd ‰¥40 jaar en (ex)roker (‰¥10 pakjaren). De belangrijkste exclusiecriteria waren astma, recente respiratoire infectie of COPD-exacerbatie, andere relevante respiratoire aandoeningen en instabiele cardiale aandoeningen.
In een kleinschalige fase 2-studie met 48 patiënten (drie periodes cross-over, gerandomiseerd) is aangetoond dat patiënten met matig tot ernstig COPD een adequate inspiratoire luchtstroom door de Genuair® kunnen genereren die nodig is voor betrouwbare inhalatie van de dosering.4
De eerste twee fase 3-studies (gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd) met aclidiniumbromide zijn uitgevoerd met eenmaal daagse doseringen van 200 microgram in respectievelijk 843 en 804 patiënten met matige tot ernstige COPD. Hoewel in deze studies verbeteringen van de longfunctie en symptomatische eindpunten werden waargenomen, waren deze verbeteringen niet klinisch relevant.5 Om deze reden is er aanvullend fase 2-onderzoek (drie periodes cross-over, gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy) gedaan naar zowel hoger als tweemaal daags doseren in 27 patiënten met matige tot ernstige COPD gedurende vijftien dagen. In deze studie werd aclidiniumbromide uit de Genuair® vergeleken met tiotropium uit de Handihaler® en placebo. Er werd gevonden dat behandeling met 400 microgram aclidiniumbromide tweemaal daags superieur was ten opzichte van placebo en een significant behandelingsverschil gaf van 221 mL (95% BI 136-306 mL; p<0,0001) in basaal-FEV1 op dag vijftien. Behandeling met tiotropium 18 microgram eenmaal daags gaf eveneens een significante verbetering ten opzichte van placebo met 244 mL (95% BI 159-330 mL, p<0,0001). De twee actieve behandelingen verschilden niet significant op basis van het primaire eindpunt FEV1.6
De derde fase 3-studie betrof een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van twaalf weken in 561 patiënten met matig-ernstig COPD waarin de effectiviteit en veiligheid van aclidiniumbromide 200 en 400 microgram tweemaal daags werden geëvalueerd. Hierin werd de basaal-FEV1 in week 12 als primair eindpunt onderzocht. Beide doseringen gaven een significante verbetering van de uitgangswaarde met 86 mL (95% BI 45-127 mL, p<0,0001) en 124 mL (95% BI 83-164 mL, p<0,0001) ten opzichte van placebo voor respectievelijk de 200 en 400 microgram-dosering. De incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar in alle behandelde groepen.7
Tot slot is er een fase 3-studie (multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd) uitgevoerd waarin wederom de effectiviteit en veiligheid van tweemaal daags 200 en 400 microgram aclidiniumbromide werden onderzocht op dezelfde primaire en secundaire eindpunten, ditmaal gedurende 24 weken. In deze studie werden 828 patiënten gerandomiseerd. Na 24 weken was in de beide aclidiniumgroepen de basaal-FEV1 significant verbeterd met 99 mL (SD ±22mL, p<0,0001) en 128 mL (SD ±22 mL, p<0,0001) ten opzichte van placebo voor respectievelijk de 200 en 400 microgram-dosering. De incidentie van anticholinerge bijwerkingen was laag en vergelijkbaar met placebo. Er werd geconcludeerd dat tweemaal daags aclidiniumbromide de bronchodilatatie, de gezondheidsbeleving en ademnood significant verbetert en dat het middel goed wordt verdragen door COPD-patiënten.8
Bijwerkingen
Door de lage absolute biologische beschikbaarheid lijkt het bijwerkingenprofiel van aclidiniumbromide gering.9 Uit een gepoolde analyse van drie klinische studies met aclidiniumbromide (636 patiënten) bleken de meest gemelde bijwerkingen hoofdpijn (6,6%) en nasofaryngitis (5,5%). Daarnaast werden vaak sinusitis, hoesten en diarree gemeld (‰¥1/100, <1/10). Typische anticholinerge bijwerkingen als wazig zien, droge mond en urineretentie werden soms waargenomen, evenals tachycardie en dysfonie (‰¥1/1000, <1/100).3
Interacties
Er is geen klinisch onderzoek gedaan naar de gelijktijdige toediening van aclidiniumbromide met andere anticholinerge geneesmiddelen; de combinatie wordt daarom niet aanbevolen. Tijdens de klinische studies is aclidiniumbromide wel gelijktijdig gebruikt met andere COPD-middelen, zoals bèta-2-sympathicomimetica, methylxanthines en corticosteroïden (oraal en geïnhaleerd) zonder klinische aanwijzingen voor interacties.3
In-vitro onderzoek heeft uitgewezen dat aclidiniumbromide en zijn metabolieten in therapeutische dosis naar verwachting geen aanleiding geven tot interacties met stoffen die door P-glycoproteïne, CYP450 of esterasen worden gemetaboliseerd.3
Contra-indicaties
Aclidiniumbromide moet niet worden gegeven bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de hulpstof lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. De hoeveelheid lactose die de patiënt binnenkrijgt is zo gering dat dit geen problemen geeft bij lactose-intolerantie. Tevens is aclidiniumbromide gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor atropine en atropinederivaten, waaronder ipratropium, oxytropium en tiotropium.3
Voorts mag aclidiniumbromide niet worden gebruikt bij astma en is vanwege mogelijke anticholinerge effecten voorzichtigheid geboden bij patiënten met een myocardinfarct in de afgelopen zes maanden, met onstabiele angina pectoris, met een nieuwe diagnose van aritmie of met hartfalen, klasse III en IV volgens de New York Heart Association. Deze patiënten waren uitgesloten in de klinische onderzoeken en het is daarom niet bekend in hoeverre hun aandoeningen beïnvloed kunnen worden door de anticholinerge werking. Om deze reden dient ook zorgvuldigheid te worden betracht bij patiënten met symptomatische prostaathyperplasie, blaashalsobstructie of nauwehoekglaucoom.3
Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van aclidiniumbromide bij zwangere vrouwen, maar bij dieronderzoek is alleen foetotoxiciteit waargenomen bij concentraties die vele malen hoger lagen dan de therapeutische concentraties bij de mens. Vanwege het ontbreken van gegevens wordt aangeraden aclidiniumbromide alleen te gebruiken tijdens de zwangerschap wanneer de therapeutische voordelen opwegen tegen de mogelijke risico€™s.3
In dieronderzoek is gebleken dat aclidiniumbromide en metabolieten daarvan in zeer kleine hoeveelheden in de moedermelk wordt uitgescheiden. Om deze reden wordt aangeraden om ofwel de borstvoeding te staken, ofwel de behandeling met aclidiniumbromide. Hierbij dienen de voordelen van borstvoeding voor het kind en van de behandeling voor de moeder in overweging genomen te worden.3
Voorlichting aan de patiënt
De patiënt moet goed worden voorgelicht over het gebruik van de Genuair®-inhalator. De instructies staan tevens beschreven in de bijsluiter en het is belangrijk de patiënt erop te wijzen deze regelmatig door te nemen om na te gaan of de medicatie nog op de correcte manier wordt geïnhaleerd. Daarnaast is het van belang om te benadrukken dat de patiënt de inhalator blijft gebruiken als de dosisindicator op 0 staat, aangezien er nog een aantal doseringen resteert als de indicator 0 aangeeft. Deze nul kan door de patiënt worden gebruikt als indicator voor het aanvragen van een herhaling. Wanneer de inhalator leeg is zal de doseringsknop blokkeren. Ook dient verteld te worden dat de inhalator niet met water mag worden gereinigd, omdat dan de geneesmiddelafgifte kan worden verstoord. Er gelden geen speciale bewaarcondities voor de Genuair® of aclidiniumbromide.3
Handelspreparaat, dosering en prijs
Aclidiniumbromide wordt op de markt gebracht door Almirall SA onder de naam Eklira® Genuair®. Een inhalator bevat 60 doseringen van 400 microgram aclidiniumbromide, waarvan 375 microgram de inhalator verlaat. Deze hoeveelheid is equivalent aan 322 microgram aclidinium. De dosering van 400 microgram die staat beschreven in de verschillende klinische studies komt dan ook overeen met de dosering van het handelspreparaat. De enige hulpstof in het preparaat is lactosemonohydraat.
Aclidiniumbromide is vanaf 1 maart 2013 beschikbaar op de Nederlandse markt. De apotheekinkoopprijs van het product is 41,61 euro, exclusief BTW.
Conclusie en plaatsbepaling
Aclidiniumbromide is goedgekeurd door de EMA op basis van aangetoonde effectiviteit ten opzichte van placebo en een gering bijwerkingenprofiel, dat in verschillende fase 3-studies is aangetoond. Aclidiniumbromide is het derde langwerkende parasympathicolyticum dat is geregistreerd voor COPD / naast tiotropium en glycopyrronium. Tweemaal daags 400 microgram aclidiniumbromide is even effectief gebleken als 18 microgram tiotropium eenmaal daags met betrekking tot het verbeteren van de FEV1. Het tweemaal daagse doseringsregime kan echter als nadeel worden beschouwd, aangezien dit de therapietrouw negatief kan beïnvloeden. In de fase 3-studies is voor tweemaal daagse doseringen van zowel 200 als 400 microgram aangetoond dat deze significante verbeteringen gaven ten opzichte van placebo, die ook beide als klinisch relevant konden worden aangemerkt. De producent heeft er echter voor gekozen alleen de 400 microgram op de markt te brengen. Deze keuze is onderbouwd in de laatste fase 3-studie,8 waarin een gelijkblijvend bijwerkingenprofiel en een groter klinisch effect werden aangetoond voor de hogere dosering / aldus resulterend in een gunstigere risico-baten-ratio. Studies met andere primaire eindpunten dan verandering in FEV1, zoals bijvoorbeeld hospitalisatie of exacerbatiefrequentie, ontbreken vooralsnog. Het bijwerkingenprofiel is niet afgezet tegen dat van de andere langwerkende parasympathicolytica in een grootschalige studie. Ook de langetermijneffecten van aclidiniumbromide zijn nog niet bekend. Om deze redenen dient voorlopig voorzichtigheid te worden betracht.
Tot slot dient echter ook de inhalator in overweging te worden genomen in de plaatsbepaling. Voor de Genuair® is aangetoond dat deze door patiënten met (matige tot ernstige) COPD gebruikt kan worden.4 Er is tevens een studie gedaan naar de gebruiksvriendelijkheid van de inhalator in vergelijking met de Diskus®, Handihaler® of Respimat®, waarvan de resultaten op een congres zijn gepresenteerd.10 Deze zijn echter niet gepubliceerd in een peer-reviewed tijdschrift. Dit is een gemiste kans, omdat het bij inhalatiemedicatie niet alleen om het geneesmiddel draait, maar óók om de inhalator / dus de combinatie van deze twee. Adequate inhalatietherapie valt of staat bij het correct gebruik van de inhalator. Om deze reden zou de patiënt centraal moeten staan bij de keuze voor een bepaalde therapie, waarbij het niet alleen om kùnnen, maar net zo goed om wìllen gaat. Alleen als de capaciteiten en de bereidheid er zijn om de medicatie correct in te nemen, heeft inhalatiemedicatie kans van slagen. Een gebruiksvriendelijke inhalator is dan alvast één stap in de goede richting.
Literatuur
1 College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2013. Geraadpleegd via www.fk.cvz.nl, april 2013.
2 Gavaldá A, Miralpeix M, Ramos I. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. Pharmacol Exp Ther 2009;331(2):740-751.
3 1B-tekst Eklira® Genuair®. Geraadpleegd via http://www.ema.europa.eu, april 2013.
4 Magnussen H, Watz H et al. Peak inspiratory flow through the Genuair inhaler in patients with moderate or severe COPD. Respir Med 2009;103(12):1832-1837.
5 Jones P, Rennard S et al. Efficacy and safety of once-daily aclidinium in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2011;12(1):55.
6 Fuhr R, Magnussen H et al. Efficacy of aclidinium bromide 400 mcg twice daily compared with placebo and tiotropium in patients with moderate to severe COPD. Chest 2012;141(3):745-752.
7 Kerwin E, D€™Urzo A et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012;9(2):90-101.
8 Jones P, Singh D et al. Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study. Eur Respir J 2012;40(4):830-836.
9 Jansat JM, Lamarca R. Safety and pharmacokinetics of multiple doses of aclidinium bromide, a novel long-acting muscarinic antagonist for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, in healthy participants. Int J Clin Pharmacol Ther 2009;47(7):460-468.
10 Hass C, Engdahl K, Albert W, Setyawan J, Mateo N. Patient preferences and perceived ease of use in inhaler features: Genuair vs. other inhalers. Poster gepresenteerd op het American College of Chest Physicians Annual Congress, Vancouver, Canada, van 30 oktober tot 4 november 2010. Geraadpleegd via
http://usability.bentley.edu/presentations-and-papers, april 2013.