Samenvatting
Vortioxetine (Brintellix®) is een nieuw SSRI, geregistreerd voor de behandeling van ernstig depressieve episodes bij volwassenen. Antagonisme van verschillende serotoninereceptoren, waaronder 5-HT3, 5-HT7 en 5-HT1D, zouden een multinodaal effect hebben op de systemen van serotonine, norepinefrine, dopamine, histamine, acetylcholine, GABA en glutamaat. Hierdoor wordt een antidepressief en anxiolytisch effect van vortioxetine theoretisch mogelijk geacht. Klinische studies laten zien dat vortioxetine in de voorgeschreven aanvangsdoseringen van 5 en 10 mg/dag nauwelijks effectiever is ten opzichte van placebo en niet effectiever dan duloxetine 60 mg/dag. Bij het voorschrijven van de maximumdosering van 20 mg/dag wordt een vergelijkbaar effect gezien als dat van duloxetine 60 mg/dag. Typische bijwerkingen, passend bij de SSRI-groep, als misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn en abnormale dromen, komen bij meer dan tien procent van de gebruikers voor. Vortioxetine is hiermee een me-too preparaat dat voorlopig een plaats verdient op de reservebank.
H.A.J. Janse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2014 (juli / augustus) nr 7
Abstract
Vortioxetine (Brintellix®) is a new selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) approved for the treatment of major depressive disorder in adults. Antagonism of various serotonin receptors, including 5-HT3, 5-HT7, and 5-HT1D, should have a multimodal effect on serotonin, norepinephrine, histamine, acetylcholine, GABA, and glutamate systems, which, in turn, should theoretically result in antidepressive and anxiolytic actions. Clinical studies have shown that vortioxetine in recommended starting doses (5-10 mg/day) is hardly more effective than placebo and not more effective than duloxetine (60 mg/day). At the maximum recommended dose (20 mg/day), vortioxetine is as effective as duloxetine (60 mg/day). More than 10% of users experience typical SSRI side effects, such as nausea, dizziness, headache, and abnormal dreams. Vortioxetine is a typical ‘me too’ drug that for the moment should be held in reserve.
Pharm Sel 2014;30:37-39.
Inleiding
Na angst is depressie de meest voorkomende psychische stoornis. Naar schatting tien procent van de mensen die wegens een vermeend lichamelijk probleem een arts consulteert, heeft in feite een depressie. Depressie komt voor bij mensen van twintig tot veertig jaar, maar kan op bijna elke leeftijd beginnen. Een depressieve episode duurt – zonder behandeling – gewoonlijk zes maanden, maar soms ook twee jaar of langer. Meestal keren zulke episoden in de loop van iemands leven verschillende malen terug, waarbij de kans op het ontwikkelen van een volgende depressieve episode tevens stijgt. Er bestaat geen gouden standaard voor de diagnose depressie, waardoor deze nog steeds een klinische waarschijnlijkheidsdiagnose is. Het internationaal meest gebruikte classificatiesysteem voor depressie staat beschreven in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV) van de American Psychiatric Association.1
De DSM-IV bevat een negental symptomen waarbij een combinatie van vijf of meer van de onderstaande lijst bepalend zijn voor de diagnose van het type depressie van de patiënt. Deze symptomen zijn:
– depressieve stemming gedurende het grootste deel van de dag, bijna elke dag;
– duidelijke vermindering van interesse of plezier in alle of bijna alle activiteiten gedurende het grootste deel van de dag, bijna elke dag;
– duidelijke gewichtsvermindering of gewichtstoename;
– slapeloosheid of overmatig slapen, bijna dagelijks;
– psychomotorische agitatie of remming, bijna elke dag;
– moeheid of verlies van energie, bijna elke dag;
– gevoelens van waardeloosheid of buitensporige of onterechte schuldgevoelens, bijna elke dag;
– verminderd vermogen tot nadenken of concentratie of besluiteloosheid, bijna elke dag;
– terugkerende gedachten aan de dood, terugkerende suïcidegedachten zonder dat er specifieke plannen zijn gemaakt, of een suïcidepoging of een specifiek plan om suïcide te plegen.
Voor de onderstaande vijf belangrijke diagnosen gelden de volgende criteria:
– depressieve stoornis ofwel depressie in engere zin (major depression): vijf symptomen, waaronder ten minste depressieve stemming en verlies van interesse, gedurende twee weken;
– dysthyme stoornis: depressieve stemming het grootste deel van de dag, meer dagen wel dan niet, gedurende ten minste twee jaar en met ten minste twee extra symptomen;
– depressieve stoornis met psychotische kenmerken: de criteria van de depressieve stoornis met wanen of hallucinaties;
– depressieve stoornis met vitale kenmerken: de criteria van de depressieve stoornis en verlies van interesse of plezier in alle of bijna alle activiteiten of het ontbreken van reacties op gewoonlijk plezierige prikkels;
– chronische depressie: er is gedurende ten minste de voorgaande twee jaar voortdurend aan alle criteria van een depressieve stoornis voldaan.
Hoewel er twijfels bestaan over de werkzaamheid van antidepressiva, maken deze middelen vaak deel uit van de behandeling. De werkzaamheid van tricyclische antidepressiva lijkt theoretisch groter dan die van de SSRI’s en SNRI’s, waarbij moet worden opgemerkt dat klinische relevantie tussen deze verschillen gering lijkt te zijn.1-3
Recent is vortioxetine (Brintellix®) door de EMA geregistreerd – echter nog niet in Nederland – voor de behandeling van depressieve episodes bij volwassenen.4
Farmacologie
Dynamiek
Er wordt aangenomen dat het werkingsmechanisme van vortioxetine gerelateerd is aan de directe modulatie van serotonerge receptoractiviteit en remming van de serotonine (5-HT)-transporter. Vortioxetine is een 5-HT3-, 5-HT7- en 5-HT1D-receptorantagonist, een partiële 5-HT1B-receptoragonist, een 5-HT1A-receptoragonist en een 5-HT-transporterremmer. Bovenstaande leidt tot modulatie van neurotransmissie in verschillende systemen, waaronder voornamelijk de serotonine-, norepinefrine-, dopamine-, histamine-, acetylcholine-, GABA- en glutamaatsystemen. Deze multimodale activiteit wordt verantwoordelijk geacht voor de antidepressieve en anxiolytische effecten van vortioxetine.4
Kinetiek
Na orale toediening wordt de Cmax van vortioxetine bereikt na 7 tot 11 uur. De biologische beschikbaarheid van vortioxetine is 75%. Gelijktijdig innemen van voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid. Vortioxetine wordt gemetaboliseerd in de lever door CYP2D6 en in mindere mate door CYP3A4, CYP3A5 en CYP2C9. De halfwaardetijd (t1/2) van vortioxetine is 66 uur, waarbij ongeveer 66% van de metabolieten worden uitgescheiden via de urine en ongeveer 33% via de feces.4
Klinische studies
In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde en met duloxetine gerefereerde, multicenter klinische fase 3-studie, werden de werkzaamheid en veiligheid van vortioxetine vergeleken met placebo en behandeling met duloxetine 60 mg/dag bij patiënten met major depressive disorder (MDD). Looptijd van de studie was acht weken. Mannen en vrouwen met een leeftijd van 18 tot 75 jaar werden geïncludeerd indien er aangetoond sprake was van een MDD. Dit werd gedefinieerd en aangetoond met een MADRS-score>26 (zie inzet) tijdens screening en visites voorafgaand aan het starten van de studie (baseline).
| Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) is de meest gebruikte schaal in de ouderenpsychiatrie om de ernst en het beloop van een depressie bij iemand die niet dementeert vast te leggen. Een score hoger dan 20 duidt op lichte depressiviteit en een score hoger dan 30 op ernstige depressiviteit.7 |
Patiënten met een andere psychiatrische aandoening naast MDD, zoals schizofrenie, suïcidale gedachten, mentale retardatie, depressie met psychotische kenmerken of misbruik van verboden middelen in de laatste zes maanden voorafgaand aan de start van de studie werden uitgesloten van deelname. Patiënten die zwanger waren of borstvoeding gaven werden tevens uitgesloten van deelname.
Er werden 766 patiënten gerandomiseerd over vier behandelgroepen: vortioxetine 2,5 mg/dag (n=155); vortioxetine 5 mg/dag (n=155); vortioxetine 10 mg/dag (n=151), duloxetine 60 mg/dag (n=149) en placebo (n=145).
De gemeten primaire uitkomstmaat van de studie was de verandering van de MADRS-score ten opzichte van baseline in week 8. De effectiviteit en veiligheid van alle behandelregimes werd bepaald na 1, 2, 4, 6 en 8 weken door het afnemen van een MADRS-score.
Het verschil in afname van de MADRS-score ten opzichte van baseline tussen placebo en vortioxetine 2,5 mg/dag (-1,6; p=0,133), 5 mg/dag (-2,5; p=0,018), 10 mg/dag (-2.6; p=0.014) en duloxetine 60 mg/dag (-3,0; p=0,006) was niet significant. Er trokken zich 72 patiënten terug uit de studie vanwege het ondervinden van bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en klachten van een droge mond.5
In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde en met duloxetine gerefereerde, multicenter klinische fase 3-studie, werd de werkzaamheid en veiligheid van vortioxetine 15 en 20 mg/dag vergeleken met placebo en behandeling met duloxetine 60 mg/dag bij patiënten met MDD. Looptijd van de studie was acht weken. Mannen en vrouwen met een leeftijd van 18 tot 75 jaar werden geïncludeerd indien er sprake was van een primaire diagnose (volgens de DSM-IV-classificatie) van MDD. Exclusiecriteria waren het hebben van psychiatrische aandoeningen anders dan MDD of het hebben van een historie van schizofrenie, hypomanie of mentale retardatie. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding gaven werden tevens uitgesloten van deelname. Primaire uitkomstmaat van de studie was de verandering van de MADRS-score ten opzichte van baseline. Er werden 607 patiënten gerandomiseerd over de volgende behandelgroepen: vortioxetine 15 mg/dag (n=149), vortioxetine 20 mg/dag (n=151), duloxetine 60 mg/dag (n=146) en placebo (n=158).
Patiënten werden gedurende acht weken behandeld, waarbij in week 1, 2, 4, 6 en 8 de effectiviteit werd beoordeeld door het afnemen van een MADRS-score. Ten opzichte van placebo lieten vortioxetine 15 mg/dag (-5.5; p<0,0001) en 20 mg/dag (-7.1; p<0,0001) een significante daling van de MADRS-score zien ten opzichte van baseline. Er trokken zich 41 patiënten terug uit de studie vanwege het optreden van bijwerkingen, waarvan misselijkheid, hoofdpijn, diarree en een droge mond.6
Bijwerkingen
Veel voorkomende bijwerkingen (>10%) waren misselijkheid, verminderde eetlust, abnormale dromen, duizeligheid, diarree, constipatie, braken en generaliseerde pruritus. Bij doseringen van 20 mg en hoger werd een verhoogde incidentie van seksuele disfunctie waargenomen.4
Interacties
Vanwege het risico op serotoninesyndroom is vortioxetine gecontraïndiceerd in elke combinatie met irreversibele niet-selectieve MAO-remmers, reversibele selectieve en niet-selectieve MAO-remmers. Vortioxetine mag pas worden gestart veertien dagen na het staken van de behandeling met een irreversibele niet-selectieve MAO-remmer.
Gebruik van CYP2D6-remmers, zoals bupropion, kinidine, fluoxetine en paroxetine, geven een verhoging van de AUC van vortioxetine. Afhankelijk van de individuele respons kan dosisreductie van vortioxetine overwogen worden.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.4
Zwangerschap en lactatie
Vortioxetine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met vortioxetine noodzakelijk maakt.
Vortioxetine (en zijn metabolieten) gaan over in de moedermelk. Geadviseerd wordt om borstvoeding te staken tijdens de behandeling met vortioxetine.4
Voorlichting aan de patiënt
Vortioxetine moet eenmaal per dag worden ingenomen. Inname is niet afhankelijk van maaltijden.4
Handelspreparaat, dosering en prijs
Vortioxetine is geregistreerd onder de naam Brintelix® en wordt op de markt gebracht door Lundbeck en Takeda Pharmaceuticals. Ten tijde van schrijven is vortioxetine nog niet geregistreerd in Nederland en is er dus geen prijs beschikbaar.
De aanbevolen dosering is 10 mg per dag bij volwassenen jonger dan 65 jaar. Bij patiënten ouder dan 65 jaar is de aanbevolen startdosering 5 mg per dag. Op geleide van effect zal dosering tot maximaal 20 mg per dag worden verhoogd in stappen van 5 mg.4
Conclusie en plaatsbepaling
Vortioxetine is een nieuwe SSRI, geregistreerd voor de behandeling van ernstig depressieve episodes bij volwassenen. Hoewel het claimt een betere effectiviteit en minder bijwerkingen te hebben ten opzichte van zijn concurrenten, laten studies zien dat bij voorgeschreven aanvangsdoseringen van 5 en 10 mg/dag de effectiviteit gering is. Bij hogere doseringen van 15 en 20 mg/dag laat het middel zien dat het even effectief is als duloxetine in een onderhoudsdosering van 60 mg/dag.
Vortioxetine lijkt hiermee op een typisch me-too preparaat, waarvan men niet al te hoge klinische verwachtingen hoeft te hebben.
Literatuur
1 Diagnostische criteria van de DSM-IV (vertaling). Lisse: Swets & Zeitlinger BV, 1995.
2 NHG-standaard Depressie (M44). Geraadpleegd 1 augustus 2014.
3 http://www.farmacotherapeutischkompas.nl; depressie en antidepressiva. Geraadpleegd op 2 augustus 2014.
4 SMPC Vortioxetine. Geraadpleegd op 1 augustus 2014.
5 Baldwin DS, Loft H, Dragheim M et al. A randomised, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). Eur Neuropsychopharmacol 2012;22:482-491.
6 Boulenger JP, Loft H, Olsen CK et al. Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder. Int Clin Psychoparmacol 2014;29:138-149.
7 http://www.ouderenpsychiatrie.nl/sjablonen/1/infotype/news/-newsitem/view.asp?objectID=561. Geraadpleegd 4 augustus 2014.