Samenvatting
Behandeling van hepatitis C;
huidige stand van zaken en de nieuwe middelen simeprevir en sofosbuvir
Dit artikel belicht de huidige stand van zaken van de medicamenteuze behandeling van hepatitis C. De richtlijn uit 2013 wordt aangehaald en ook worden de recent geregistreerde simeprevir en sofosbuvir besproken. De acute fase van een hepatitis C-virus (HCV)-infectie verloopt meestal zonder ziekteverschijnselen of met slechts milde, algemene klachten. Klinische complicaties van chronische HCV-infectie ontwikkelen zich meestal pas tientallen jaren na infectie en kunnen op de lange termijn leiden tot ernstige gezondheidsproblemen, zoals leverfalen, levercirrose of leverkanker. Voor de behandeling van een HCV-infectie zijn (peg)interferonen, ribavirine, boceprevir, telaprevir en het recent geregistreerde simeprevir en sofosbuvir beschikbaar. Op basis van de klinische studies heeft behandeling van chronische HCV met simeprevir (Olysio®) of sofosbuvir (Sovaldi®) de voorkeur boven behandeling met boceprevir of telaprevir, toegevoegd aan peginterferon-alfa en ribavirine. Het lijkt nu mogelijk bepaalde patiënten met HCV op een behandeling zonder peginterferon-alfa in te stellen.
R.W.G. Bruggeman en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2014 (oktober) nr 11
Abstract
This article reviews the current treatment of hepatitis C, covering not only the 2013 guideline but also the recently licensed simeprevir and sofosbuvir. The acute phase of hepatitis C virus (HCV) infection is usually without symptoms or only mild, general symptoms. The clinical complications of chronic HCV infection usually become manifest decades after the infection and in the long term can lead to serious health problems, such as liver failure, lliver cirrhosis, or liver cancer. Peginterferons, ribavirin, boceprevir, telaprevir, and the recently registered simeprevir and sofosbuvir are currently available for the treatment of HCV infection. On the basis of clinical studies, treatment of patients with chronic HCV infection with simeprevir (Olysio®) or sofusbuvir (Sovaldi®) is to be preferred to treatment with boceprevir or telaprevir added to peginterferon-alfa and ribavirin. Treatment without PEG interferon-alfa would appear to be possible in certain patients.
Pharm Sel 2014;30:57-61.
Inleiding
Het hepatitis C-virus (HCV) verspreidt zich via bloed-bloedcontact. Daarnaast kan het van moeder op kind worden overdragen. Er wordt sinds 2000 een toename gezien van HCV-infectie als seksueel overdraagbare aandoening bij hiv-positieve mannen. Risicogroepen in Nederland zijn intraveneuze drugsgebruikers, hemodialysepatiënten, ontvangers van bloed of bloedproducten vóór 1991 en personen die medische procedures hebben ondergaan in HCV-endemische landen of landen waar donorbloed niet volledig veilig is.
De acute fase van een HCV-infectie verloopt meestal zonder ziekteverschijnselen of met slechts milde algemene klachten, zoals koorts, misselijkheid, grieperigheid en buikpijn. Bij 90 tot 95% van de patiënten treedt een chronische HCV-infectie op. Hiervan is sprake wanneer gedurende meer dan zes maanden HCV-RNA detecteerbaar blijft. Klinische complicaties ontwikkelen zich meestal pas tientallen jaren na infectie. Op de lange termijn kan dit leiden tot ernstige gezondheidsproblemen, zoals leverfalen, levercirrose of leverkanker. De progressie van leverfibrose treedt versneld op bij overmatig alcoholgebruik, bij mannen, bij een co-infectie met hepatitis B-virus of hiv en bij ouderen.1 2
HCV is een 50 nm groot enkelstrengs RNA-virus met een lipide envelop. HCV infecteert hepatocyten (levercellen) en komt alleen voor bij mensen. In totaal zijn er zeven HCV-genotypes bekend (1 t/m 7), die – met uitzondering van genotypes 5 en 7 – verder zijn onderverdeeld in subtypes (a, b, c en d). In Europa en de Verenigde Staten komen voornamelijk HCV-genotypes 1a/b, 2a/b, 3a voor en in Europa de laatste jaren ook steeds meer 4d. Genotype 2 komt frequent voor in Suriname, genotype 4 in Noord- en Centraal-Afrika, genotype 5 in Zuid-Afrika en genotype 6 in Zuidoost-Azië. Genotype 7 is slechts bij enkele patiënten waargenomen. In Nederland zijn genotypes 1a, 3a en 4d vooral geassocieerd met injecterend drugsgebruik, 1b, 2a/b/c met geïnfecteerde bloedtransfusies en nosocomiale transmissie, en verspreiden 1a en 4d zich momenteel onder hiv-positieve homoseksuele mannen.1 2 In aanmerking voor behandeling komen patiënten met een actieve virale replicatie. Door middel van bepaling van het genotype HCV en kwantificering van de virushoeveelheid, kan de kans op succes en de noodzakelijke duur van de behandeling worden bepaald. Het doel van de behandeling is het voorkómen van de late complicaties ten gevolge van terminaal leverlijden. Doel is het bereiken van sustained virologic respons (SVR), gedefinieerd als het niet meer aantoonbaar zijn van HCV-RNA in het bloed 24 weken na het einde van de initiële behandeling.
Voor de behandeling van een HCV-infectie zijn (peg)interferonen, ribavirine, de NS3-proteaseremmers boceprevir en telaprevir beschikbaar. Recent zijn daar bijgekomen simeprevir (Olysia®) en de NS5B-polymeraseremmer sofosbuvir (Sovaldi®). Volgens de Richtlijn 2013 komt bij acute hepatitis C monotherapie met (peg)interferon-alfa gedurende 24 weken in aanmerking, indien na drie maanden na blootstelling de patiënt nog HCV-RNA-positief is. Bij chronische hepatitis C kan de combinatietherapie van (peg)interferon-alfa en ribavirine gedurende zes maanden worden gestart. Bij chronische HCV-genotype 1 en een gecompenseerde leverziekte komt toevoeging van boceprevir of telaprevir in aanmerking. Dit kan zowel bij niet eerder behandelde patiënten als bij patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op de combinatietherapie van (peg)interferon-alfa met ribavirine of een terugval hebben na eerdere therapie.3
(Peg)interferon-alfa
(Peg)interferon-alfa gaat een binding aan met specifieke receptoren op de celmembraan en brengt een complex van biologische modulaties en farmacologische effecten tot stand. Het stimuleert het gedeelte van het immuunsysteem dat verantwoordelijk is voor de neutralisatie van virussen en het bevordert de eliminatie van met virussen geïnfecteerde cellen.4
Ribavirine
Ribavirine is het synthetische analogon van guanosine. Het is (in vitro) werkzaam tegen een groot aantal RNA- en DNA-virussen, waaronder het hepatitis C-virus. Ribavirine wordt intracellulair omgezet in een trifosfaatderivaat. Als trifosfaat interfereert het met de virale nucleïnezuursynthese door competitie met het natuurlijke substraat, waardoor de virale ketenverlenging wordt geblokkeerd. Het mechanisme waardoor ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b zijn effecten uitoefent tegen het hepatitis C-virus is onbekend. Wel zijn een depletie van de voorraden aan nucleotiden in de cellen, synthese van afwijkend mRNA en een remmend effect op viraal polymerase-activiteit waargenomen. Als monotherapie is ribavirine niet effectief. In combinatie met interferon is de effectiviteit veel groter dan die van monotherapie met interferon. De behandelduur is 24 tot 72 weken. Er treden bij behandeling met ribavirine frequent bijwerkingen op, waardoor regelmatige controle van het bloedbeeld en het zonodig aanpassen van de dosering noodzakelijk is. Succespercentages van de combinatietherapie zijn beperkt: 70-80% voor HCV-genotypen 2 en 3 en 40-50% voor type 1.5
NS3-proteaseremmers
Boceprevir en telaprevir zijn enkele jaren geleden beschikbaar gekomen als eerste NS3-proteaseremmers. Beide worden toegepast bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 1. Toegevoegd aan de combinatie van peginterferon-alfa met ribavirine gaven zij een aanzienlijke verhoging van de genezingskans en een verkorting van de behandelduur. Echter door het bijwerkingenprofiel is deze tripeltherapie niet voor iedere patiënt geschikt.6 Simeprevir is een nieuw geregistreerde NS3-proteaseremmer.
Simeprevir
Farmacologie
Dynamiek
Simeprevir (Olysia®) is een specifieke remmer van het NS3/4A-serineprotease van het hepatitis C-virus. Remming van dit enzym leidt tot remming van de virusreplicatie. Simeprevir is werkzaam tegen de HCV-genotypen 1 en 4. Patiënten met HCV-genotypen 1a en Q80K-polymorfisme in het HCV-NS3-protease hebben een verminderde werkzaamheid van simeprevir.7
Kinetiek
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van simeprevir na een eenmalige orale dosis van 150 mg is 62%. Maximale plasmaconcentraties worden 4 tot 6 uur na toediening bereikt. Simeprevir is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (>99,9%), voornamelijk aan albumine. Het wordt voornamelijk geoxideerd door CYP3A4 en is een substraat is voor het geneesmiddeltransporteiwit P-glycoproteïne (P-gp). Eliminatie van simeprevir gebeurt door excretie via de gal. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is 10 tot 13 uur bij gezonde personen en 41 uur bij patiënten met een HCV-infectie die 200 mg simeprevir ontvingen.7
Klinische studies
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische fase 3-studie is simeprevir onderzocht in combinatie met peginterferon-alfa-2a en ribavirine bij therapienaïeve patiënten met een infectie met HCV-genotype 1. In totaal werden er 394 patiënten geïncludeerd. Ze werden verdeeld in een ratio van 2:1. 264 patiënten ontvingen 150 mg simeprevir eenmaal daags, peginterferon-alfa-2a en ribavirine gedurende 12 weken, gevolgd door peginterferon-alfa-2a en ribavirine. 130 patiënten ontvingen placebo, peginterferon-alfa-2a en ribavirine gedurende 12 weken, gevolgd door peginterferon-alfa-2a en ribavirine. De behandelduur was 24 of 48 weken in de simeprevirgroep overeenkomstig de RGT-criteria tijdens de behandeling, zoals vastgelegd in het protocol (HCV-RNA <25 IE/ml detecteerbaar of ondetecteerbaar op week 4 en ondetecteerbaar HCV-RNA in week 12) en 48 weken in de placebogroep. Het primaire eindpunt was sustained virological response 12 weken na de behandelduur (SVR12). Bij 80% van de simeprevirgroep werd SVR12 gehaald versus 50% bij de placebogroep (p<0,0001). Uitval ten gevolge van bijwerkingen was in beide groepen 1% waarbij de meest voorkomende bijwerkingen vermoeidheid (40% versus 38%) en hoofdpijn (31% versus 37%) waren.8
In een vergelijkbare, gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde multicentrische fase 3-studie is simeprevir onderzocht in combinatie met peginterferon-alfa-2a en ribavirine of peginterferon-alfa-2b en ribavirine bij therapienaïeve patiënten met een infectie met HCV-genotype 1. In totaal werden er 391 patiënten geïncludeerd. Hiervan ontving 69% peginterferon-alfa-2a en 31% peginterferon-alfa-2b. De SVR12-percentages waren statistisch significant hoger voor patiënten die simeprevir met peginterferon-alfa-2a of peginterferon-alfa-2b en ribavirine ontvingen (respectievelijk 88% en 78%) dan bij placebo met peginterferon-alfa-2a of peginterferon-alfa-2b en ribavirine (62% en 42%).9
In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multicentrische fase 3-studie is simeprevir onderzocht in combinatie met peginterferon-alfa-2a en ribavirine bij patiënten met een recidiverende infectie met HCV-genotype 1 na interferontherapie. In de studie ontvingen 260 patiënten 150 mg simeprevir eenmaal daags, peginterferon-alfa-2a en ribavirine gedurende 12 weken en 133 patiënten ontvingen placebo, peginterferon-alfa-2a en ribavirine gedurende dezelfde periode. Vervolgens ontving de simeprevirgroep 12 of 36 weken peginterferon-alfa-2a en ribavirine, zoals vastgelegd in de RGT-criteria in het protocol. Patiënten in de placebogroep ontvingen 48 weken lang peginterferon-alfa-2a en ribavirine. Het primaire eindpunt was SVR 12 weken na de behandelduur. De SVR12-percentages waren 79,2 voor de simeprevirgroep en 36,1 voor de placebogroep (p<0,001). Van de met simeprevir behandelde patiënten had 77,2% ondetecteerbaar HCV-RNA in week 4 en 3,1% van de placebogroep.10
Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen tijdens behandeling met simeprevir (incidentie ≥5%) zijn misselijkheid, rash, pruritus, dyspneu en fotosensitiviteitsreactie. Reden om te stoppen met simeprevir ten gevolge van bijwerkingen kwam voor bij 0,9% van de patiënten die simeprevir met peginterferon-alfa en ribavirine ontvingen.7
Interacties
Gelijktijdige toediening van simeprevir en stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen, kan leiden tot veranderde blootstelling aan simeprevir. Simeprevir remt het transporteiwit P-gp. Gelijktijdige toediening van middelen die substraat zijn voor P-gp, kan leiden tot gewijzigde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen.7
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Simeprevir is niet onderzocht bij patiënten met HCV-genotypes 2, 3, 5 of 6 en is dus niet geregistreerd voor toepassing bij deze patiënten.7
Zwangerschap en lactatie
Van simeprevir zijn geen klinische gegevens over gebruik tijdens zwangerschap of lactatie bij de mens beschikbaar. Dierstudies wijzen op mogelijke effecten op de reproductie. Bij toediening aan lacterende ratten werd simeprevir gedetecteerd in plasma van zogende jonge ratten. Simeprevir dient alleen tijdens de zwangerschap of lactatie te worden gebruikt indien de te verwachten voordelen voor de patiënte opwegen tegen het mogelijke risico voor het kind.7
Voorlichting aan de patiënt
Simeprevir moet eenmaal daags op een vast tijdstip ingenomen worden met voedsel. Wanneer een inname is vergeten binnen twaalf uur na het gebruikelijke innametijdstip, dan dient de patiënt de gemiste dosis alsnog in te nemen en vervolgens de volgende dosis te nemen op het normaal geplande tijdstip. Wanneer een inname is vergeten gedurende meer dan twaalf uur na het gebruikelijke tijdstip, de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis innemen op de geplande tijd. Simeprevir moet altijd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de bestrijding van hepatitis C worden gebruikt.7
Handelspreparaat, dosering en prijs
Simeprevir wordt onder de naam Olysio® door de firma Janssen-Cilag International nv op de markt gebracht. Elke harde capsule bevat simeprevirnatrium, overeenkomend met 150 mg simeprevir en 78,4 mg lactose (als monohydraat). De aanbevolen dosering is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende twaalf weken, in te nemen met wat voedsel. Simeprevir mag niet als monotherapie worden toegediend, maar moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C. Wanneer het preparaat voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en wat de prijs van het preparaat zal zijn, is nog niet bekend.7
Sofosbuvir
Farmacologie
Dynamiek
Sofosbuvir (Sovaldi®) is een nucleotide prodrug. Het wordt door het intracellulair metabolisme omgezet in het farmacologisch actieve uridine trifosfaatanaloog. Dit wordt door NS5B-polymerase in hepatitis C-virus RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. Daardoor remt het de virale replicatie. Het heeft geen invloed op humane DNA- en RNA-polymerasen of mitochondriaal RNA-polymerase.11
Kinetiek
Sofosbuvir wordt in hoge mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij het farmacologisch actieve nucleosideanalogon-trifosfaat GS-461203 wordt gevormd. De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie. Sofosbuvir en de actieve metaboliet zijn geen substraten of remmers van de enzymen UGT1A1 of CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Sofosbuvir is een substraat van de geneesmiddeltransporter P-gp. Maximale plasmaconcentraties worden 0,5 tot 2 uur na toediening bereikt. Eliminatie vindt voornamelijk plaats met de urine, grotendeels in de vorm van de belangrijkste inactieve metaboliet en circa 3,5% als sofosbuvir. Ongeveer 14% wordt uitgescheiden met de feces. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van sofosbuvir is 0,4 uur en 27 uur voor de actieve metaboliet.11
Klinische studies
Sofosbuvir is onderzocht bij 327 nog niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C genotype 1, 4, 5 en 6 in een open-label studie. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld met 40 mg sofosbuvir in combinatie met peginterferon-alfa-2a en ribavirine. De gemiddelde leeftijd was 54 jaar. Van hen had 78% een uitgangswaarde voor HCV-RNA van meer dan 6 log 10 IE/ml; 17% had cirrose, 89% had HCV-genotype 1 en 11% had HCV-genotype 4, 5 of 6. In totaal was de SVR12 91%. Voor genotype 1 was dit 90% en 97% voor de genotypen 4, 5 of 6.12
In een gerandomiseerd, open-label, actief-gecontroleerd onderzoek is sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 weken vergeleken met een 24 weken durende behandeling met peginterferon-alfa-2a en ribavirine bij nog niet eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2 of 3. Er werden 499 patiënten geïncludeerd. Hiervan werden 256 behandeld met 400 mg sofosbuvir en ribavirine en 243 met peginterferon-alfa-2a en ribavirine. De gemiddelde leeftijd was 50 jaar. Van de patiënten had 57% een uitgangswaarde voor HCV-RNA van meer dan 6 log 10 IE/ml, 20% had cirrose en 72% had HCV-genotype 3. In totaal was de SVR12 in de sofosbuvir- en ribavirinegroep 67%; voor genotype 2 was dit 95% en 56% voor genotype 3. In de peginterferon-alfa-2a- en ribavirinegroep was de totale SVR12 67%; voor genotype 2 was dit 78% en 63% voor genotype 3.12
Sofosbuvir is ook onderzocht bij 210 patiënten met chronische hepatitis C genotype 1, 2 of 3 en hiv-1 in een klinisch open-label onderzoek. Patiënten met HCV-genotype 2 en 3 waren wel of niet eerder behandeld, terwijl alle patiënten met genotype 1 nog niet eerder behandeld waren. Nog niet eerder behandelde patiënten met genotype 2 of 3 werden 12 weken behandeld en eerder behandelde patiënten met genotype 3 en niet eerder behandelde patiënten met genotype 1 werden 24 weken behandeld. De patiënten ontvingen 400 mg sofosbuvir en ribavirine afhankelijk van het gewicht (1000 mg voor minder dan 75 kg of 1200 mg voor meer dan 75 kg). De SVR12 bij nog niet eerder behandelde patiënten met genotype 2 of 3 (n=68) was na 12 weken 75%. De SVR12 bij eerder behandelde patiënten met genotype 2 of 3 (n=28) was na 24 weken 93%. De SVR12 bij nog niet eerder behandelde patiënten met genotype 1 (n=114) was na 24 weken 76%.13
Combinatie simeprevir en sofosbuvir
In een studie is gekeken naar de combinatie van simeprevir en sofosbuvir met of zonder ribavirine bij patiënten met HCV-genotype 1, waarbij peginterferon niet geholpen heeft of die nog onbehandeld waren. Patiënten waren gerandomiseerd in vier groepen in een verhouding van 2:2:1:1 en ontvingen 150 mg simeprevir en 400 mg sofosbuvir dagelijks gedurende 24 weken met ribavirine (groep 1) of zonder ribavirine (groep 2) of werden gedurende 12 weken behandeld met ribavirine (groep 3) of zonder ribavirine (groep 4) in twee cohorts. Cohort 1 bestond uit patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling en met een METAVIR-score (een score voor de mate van levercirrose) van F0-F2. Cohort 2 bestond uit patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling of onbehandeld waren en met een METAVIR-score van F3-F4. Het primaire eindpunt was sustained virological response 12 weken na de behandelduur (SVR12). In totaal werden 167 patiënten in het onderzoek geïncludeerd. SVR12 werd bereikt bij 92% van de patiënten in cohort 1 en 94% in cohort 2. De meest gemelde bijwerkingen in de gepoolde groepen waren vermoeidheid 31%, hoofdpijn 20% en misselijkheid 16%. Ernstige bijwerkingen werden gezien bij vier patiënten in groep 1 en 2. In totaal staakte 2% van alle patiënten de behandeling ten gevolge van bijwerkingen.14
Bijwerkingen
Tijdens de klinische studies is sofosbuvir onderzocht in combinatie met ribavirine of met peginterferon-alfa en ribavirine. De gemelde bijwerkingen kwamen overeen met het verwachte bijwerkingenprofiel van ribavirine en peginterferon-alfa, zonder een toename van de frequentie of ernst van de verwachte geneesmiddelbijwerkingen. In combinatie met ribavirine werden zeer vaak (>10%) vermoeidheid, prikkelbaarheid, slapeloosheid, hoofdpijn en misselijkheid gemeld. In combinatie met ribavirine en peginterferon-alfa werden zeer vaak gemeld koude rillingen, vermoeidheid, prikkelbaarheid, koorts, myalgie, duizeligheid, hoofdpijn, slapeloosheid, maagdarmklachten en huiduitslag.11
Interacties
Sofosbuvir is een substraat voor P-gp en BCRP. Vanwege een mogelijk verminderd therapeutisch effect sofosbuvir daarom niet gelijktijdig toedienen met krachtige inductoren van P-gp of BCRP, zoals rifampicine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid.11
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Sofosbuvir is niet onderzocht bij interferonvrije combinatietherapie bij HCV-genotype 1, 4, 5 en 6, eerder behandelde patiënten met genotype 1, 4, 5 en 6, ernstig verminderde nierfunctie (GFR <30 ml/min) of ESRD met hemodialyse en gedecompenseerde levercirrose.11
Zwangerschap en lactatie
Van sofosbuvir zijn geen klinische gegevens over gebruik tijdens zwangerschap of lactatie bij de mens beschikbaar. Dierstudies wijzen niet op mogelijke effecten op de reproductie. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat metabolieten in melk worden uitgescheiden. Sofosbuvir dient alleen tijdens de zwangerschap of lactatie te worden gebruikt, indien de te verwachten voordelen voor de patiënte opwegen tegen het mogelijke risico voor het kind.11
Voorlichting aan de patiënt
Sofosbuvir moet eenmaal daags op een vast tijdstip ingenomen worden met voedsel. De tablet moet in zijn geheel worden ingenomen; er mag niet op gekauwd worden. Wanneer een inname is vergeten binnen 18 uur na het gebruikelijke innametijdstip, dan dient de patiënt de gemiste dosis alsnog in te nemen en de volgende dosis te nemen op het normaal geplande tijdstip. Is dit meer dan 18 uur na het innametijdstip, dan de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis innemen op het normale geplande tijdstip. Sofosbuvir moet altijd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de bestrijding van hepatitis C worden gebruikt.11
Handelspreparaat, dosering en prijs
Sofosbuvir wordt onder de naam Sovaldi® door de firma Gilead Sciences International Ltd. op de markt gebracht. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir. De aanbevolen dosering is een tablet van 400 mg eenmaal daags, in te nemen met wat voedsel. Sofosbuvir mag niet als monotherapie worden toegediend, maar moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C. De aanbevolen behandelduur voor de therapie met sofosbuvir en ribavirine is 12 weken (HCV-genotype 2), 24 weken (HCV-genotype 1, 3, 4, 5 of 6) of tot aan een levertransplantatie bij patiënten die hierop wachten. De behandelduur voor de therapie met sofosbuvir in combinatie met ribavirine en peginteron-alfa is 12 weken (HCV-genotype 1, 3, 4, 5 of 6). Wanneer het preparaat voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en wat de prijs van het preparaat zal zijn, is nog niet bekend.11
Conclusie en plaatsbepaling
Met de komst van simeprevir en sofosbuvir zijn de behandelmogelijkheden bij een chronische HCV-infectie toegenomen. Op basis van de klinische studies die een relatief hoge virusklaring vertoonden, een kortere behandelduur en een gunstiger bijwerkingenprofiel, heeft behandeling met simeprevir of sofosbuvir de voorkeur boven behandeling met boceprevir of telaprevir, toegevoegd aan peginterferon-alfa en ribavirine. Op basis van de klinische studies, is het bij patiënten met HCV-genotype 1 mogelijk een behandeling zonder peginterferon-alfa in te stellen, namelijk simeprevir in combinatie met sofosbuvir gedurende 12 weken. Bij HCV-genotype 2 kan eventueel worden gekozen voor sofosbuvir in combinatie met ribavirine gedurende 12 weken. Voor HCV-genotype 3 is het mogelijk om bij een contra-indicatie voor peginterferon-alfa te behandelen met sofosbuvir in combinatie met ribavirine gedurende 24 weken. Op dit moment is de prijs van simeprevir en sofosbuvir voor Nederland nog niet bekend. Naar verwachting zullen deze middelen op basis van de (hoge) kosten gereserveerd worden voor patiënten met levercirrose. De effectiviteit op lange termijn en veiligheid van simeprevir en sofosbuvir dienen nog verder onderzocht te worden. De verwachting is dat op korte termijn meer studies worden gepubliceerd en dat er bovendien nieuwe antivirale middelen beschikbaar zullen komen, waardoor de behandeling van chronische HCV korter, effectiever en beter te verdragen zal zijn.
Literatuur
1RIVM Nationaal Kompas Volksgezondheid. www.rivm.nl Geraadpleegd september 2014.
2College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2014. www.fk.cvz.nl. Geraadpleegd september 2014.
3De Nederlandse Vereniging van Maag- Darm- Leverartsen, in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie en de Nederlandse Internisten Vereniging. Richtlijn hepatitis C mono-infectie. 2013. http://www.mdl.nl/uploads/240/1336/Richtlijn_t.b.v_website.pdf
4Roelevink H, Martens A. Hepatitis; meer keuze. Pharm Sel 2003;20:19-23.
5Solkema B van, Doude van Troostwijk L. Lamivudine en ribavirine, virusremmers bij chronische hepatitis B en C. Pharm Sel 2000;16:70-75.
6Zanden R van der, Blaauw S, Stolk L. Telaprevir en boceprevir, proteaseremmers bij de behandeling van hepatitis C. Pharm Sel 2012;28:49-52.
71B-tekst Olysio®. www. http://www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd september 2014.
8Jacobson I et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014 Aug 2;384(9941):403-13.
9Manns M et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384(9941):414-426.
10Forns X et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV-genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology 2014 Jun;146(7):1669-1679.
111B-tekst Sovaldi®. www. http://www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd september 2014.
12Lawitz E et al. Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med 2013;368:1878-1887.
13Sulkowski MS et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C in patients with HIV coinfection. JAMA. 2014 Jul 23-30;312(4):353-361.
14Lawitz E et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014 Jul 26. pii: S0140-6736(14)61036-1039.