Samenvatting
Vedoluzimab;
monoklonale hoop voor de darmen
De bestaande geneesmiddelen bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn werken bij een gedeelte van de patiënten niet of de werkzaamheid neemt met de tijd af. Vedoluzimab (Entyvio®) zou, als eerste vertegenwoordiger van de groep van integrine-remmers, een alternatief kunnen zijn. Effectiviteit bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn is aangetoond in de Gemini 1- en 2-onderzoeken. Bij de patiënten die eerder niet meer goed behandeld konden worden met TNF-alfa-blokkers, is werkzaamheid aangetoond in het Gemini 3-onderzoek. De bijwerkingen lijken mild. Voor een definitieve plaatsbepaling is meer ervaring met vedoluzimab vereist.
L.M.L. Stolk, M.A. Cramer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2014 (november) nr 13
Abstract
Existing medicines for ulcerative colitis and Crohn’s disease are not effective in all patients or become less effective with time. Vedoluzimab (Entyvio®), the first of a group of integrin inhibitors, might be an alternative. Its effectiveness in patients with ulcerative colitis or Crohn’s disease was demonstrated in the Gemini 1 and 2 trials, and its effectiveness in patients who can no longer be treated adequately with TNF-alfa blockers was demonstrated in the Gemini 3 trial. The side effects of vedoluzimab are mild. However, more experience is needed before its therapeutic value can be established.
Pharm Sel 2014;30:68-71.
Inleiding
Colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn zijn chronische, inflammatoire darmaandoeningen zonder aanwijsbaar pathogeen micro-organisme als oorzaak. Er is een genetische predispositie. De ziekten zijn chronisch en hebben een onvoorspelbaar beloop. De symptomen zijn aspecifiek. De aandoeningen kunnen ontstaan op iedere leeftijd, maar het meest tussen het 15e en 35e levensjaar. De prevalentie van colitis ulcerosa en van de ziekte van Crohn is respectievelijk 70-150 en 20-40 per honderdduizend.1
Bij beide aandoeningen is sprake van terugkerende ontstekingsreacties. Bij colitis ulcerosa blijft de ontsteking beperkt tot de mucosa van het colon en bij de ziekte van Crohn zijn alle lagen van de wand van het maagdarmkanaal betrokken. Doel van de behandeling met geneesmiddelen is het induceren van een remissie, wanneer acute ontstekingsverschijnselen optreden en vervolgens het handhaven daarvan.
Er zijn vier groepen middelen. De eerste groep bestaat uit middelen met 5-aminosalicylzuur. De tweede groep uit de glucocorticosteroïden (beclomethason, betametason en budesonide). De derde groep wordt gevormd door immunosuppressiva, die worden toegepast als de aandoening niet met groep één en twee onder controle is te krijgen of te houden – azathioprine is de enige in deze groep die voor deze indicatie geregistreerd is. Andere middelen die ook worden toegepast, maar waarbij de officiële registratie ontbreekt, zijn ciclosporine, 6-mercaptopurine en methotrexaat. In de vierde en laatste groep bevinden zich de monoklonale antilichamen tegen TNF-alfa. Infliximab en adalimumab zijn geregistreerd tegen ernstige therapieresistente vormen van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, voor behandeling van patiënten die niet reageren op corticosteroïden en/of immunosuppressiva of deze niet verdragen.1 Hoewel TNF-alfa-blokkers effectief zijn, is er een gedeelte van de patiënten dat hierop niet reageert. Van de patiënten met ulceratieve colitis reageert 40% en bij de ziekte van Crohn 20-40% niet op infliximab. Bovendien is er een groep van patiënten die, ondanks een aanvankelijke respons, na enige tijd geen effect meer laat zien. Van de colitis ulcerosa-patiënten zullen 30-40% en van de Crohnpatiënten 40% de respons op TNF-alfa verliezen met een snelheid van 10-13% per jaar.2 Ook hebben TNF-alfa-blokkers als nadeel de aanzienlijke bijwerkingen. Er is daarom behoefte aan alternatieven met nieuwe geneesmiddelen. Een aantal van de in de laatste jaren ontwikkelde nieuwe biologicals, bleek echter minder succesvol.3
Er is onlangs een nieuwe groep geneesmiddelen ontwikkeld, de integrineremmers. De eerste vertegenwoordiger, natalizumab, is een tweedelijnsmiddel gebleven in verband met een ernstige bijwerking progressieve multifocale leuko-encephalopathie (PML), een zeldzame herseninfectie die doorgaans leidt tot ernstige invaliditeit of overlijden.
Door de EMA is maart 2014 een nieuwe integrineremmer vedoluzimab (Entyvio®) van de fabrikant Takeda4 geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa of ziekte van Crohn, die ontoereikend of niet meer reageerden op, of intolerantie vertoonden voor de conventionele therapie dan wel een TNF-alfa-blokker.5 In dit artikel zullen de farmacologie en de plaats van vedoluzimab worden besproken.
Farmacologie
Dynamiek
Vedoluzimab is een gehumaniseerd antilichaam dat specifiek bindt aan a4b7 integrine, dat voornamelijk tot expressie komt op T-helper-lymfocyten die op de darm gericht zijn. Vedoluzimab blokkeert de interactie tussen lymfocyten en endotheelcellen en daardoor de overgang van T-lymfocyten in de ontstoken darm. Daarom is vedoluzimab een darmselectief immunosuppressivum.4 5 De eerste integrineremmer, natalizumab, was niet selectief maar behalve een blokker van a4b7 integrine, ook een blokker van a4b1 integrine. Aan de blokkade van a4b1 integrine wordt de bijwerking PML toegeschreven. Vedoluzimab blokkeert a4b1 niet.
Kinetiek
Steady state concentraties in serum waren na 300 mg per intraveneus infuus iedere 4 en 8 weken bij colitis ulcerosa-patiënten respectievelijk 11,2 en 38,3 mg/l. Bij Crohnpatiënten was dit 13,0 en 34,8 mg/l. Het distributievolume is ongeveer 5 liter. De halfwaardetijd voor eliminatie is 25 dagen. Leeftijd beïnvloedt de farmacokinetiek niet. Er is geen onderzoek gedaan naar de invloed van verminderde nier- of leverfunctie.5
Klinische studies
Vedoluzimab is geregistreerd op basis van het lopende, multinationale Gemini-programma: de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde Gemini 1- en Gemini 2-onderzoeken.6 7 De opzet van beide studies was vergelijkbaar.
Het Gemini 1-onderzoek omvatte in totaal 895 patiënten met matig tot ernstige actieve colitis ulcerosa.6 Voor het gedeelte met inductietherapie is een cohort van 374 patiënten gerandomiseerd (3:2) in een groep met vedoluzimab (n=225) of placebo (n=149). Een tweede cohort (n=521) kreeg open-label vedoluzimab. De patiënten mochten behandeling met mesalazine, prednison (<30 mg/dag), of een stabiele dosering van een immunosuppressivum voortzetten. Het primaire eindpunt was de klinische respons in week 6. Respons was gedefinieerd als een reductie van de Mayo Clinic-score van tenminste drie punten: een vermindering van meer dan 30% in vergelijking met baseline en tenminste één punt verbetering van de score voor rectale bloeding. In week 6 waren de resultaten voor het eerste cohort: voor vedoluzimab 47,1% en voor placebo 25,5% (gecorrigeerd verschil 21,7; BI 11,6-31,7; p<0,001). Klinische respons in het open-label cohort was 44,3%.
De patiënten met een klinische respons tijdens de inductietherapie werden gerandomiseerd 1:1:1 voor onderhoudstherapie iedere 4 weken (n=125), iedere 8 weken (n=122) of placebo (n=126). Eindpunt was remissie op week 52 gedefinieerd als Mayo Clinic-score kleier dan 2 en geen subscore groter dan 1. Na 52 weken waren verschillen ten opzichte van placebo 29,1% (BI 17,9-40,4) voor de vier-weekse doseringsgroep en 26,1% (BI 14,9-37,2) voor de eenmaal per 8 weken gedoseerde groep. In beide gevallen was p<0,001.
De Gemini 2-studie omvatte 1115 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn.7 Voor het gedeelte met inductietherapie is een cohort van 368 patiënten gerandomiseerd voor therapie met vedoluzimab (n=220) of placebo (n=148). De primaire eindpunten waren klinische remissie, gedefinieerd als Crohn’s Disease Activity Index (CDAI-score) kleiner dan of gelijk aan 150, en de CDAI 100-respons tenminste 100 punten verbetering ten opzichte van baseline. In week 6 was de klinische remissie significant beter voor vedolizumab in vergelijking met placebo (14,5 versus 6,8%; p=0,02). Het verschil in CDAI 100-respons was niet significant verschillend: 31,4 versus 25,7%; p=0,23. Klinische remissie en CDAI 100-respons in de open-label groep was 17,7 en 34,4% respectievelijk. De 461 patiënten met een klinische respons werden gerandomiseerd in groepen met vedoliziumab iedere 4 weken (n=154), ieder 8 weken (n=154) en placebo (n=153). In week 52 was de klinische remissie respectievelijk 36,4, 39,0, en 21,6% (p=0,004 en <0,001 in vergelijking met placebo). De CDAI 100-respons was 45,5, 43,5 en 30,1% (p=0,005 en 0,01).
De Gemini 3-studie was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek van tien weken bij 416 patiënten met onvoldoende respons, verlies van respons of intolerantie op standaardtherapieën.8 De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd voor toediening van vedoluzimab 300 mg of placebo in week 0, 2 en 6. De resultaten zijn alleen als samenvatting gepubliceerd. Vedoluzimab was niet significant effectiever dan placebo ten aanzien van het primaire eindpunt klinische remissie bij de subgroep die eerder TNF-alfa-therapie had gehad (n=315): remissie 15,2 en 12,1% in week 6 (p=0,4332). In week 10 was de remissie echter significant hoger in de vedoluzimabgroep 26,6% versus 12,1% (p=0,0012).
Bijwerkingen
In de Gemini 1- en 2-studie, met in totaal 1434 patiënten, werden bijwerkingen gerapporteerd bij 84% van de met vedoluzimab en bij 78% van de met placebo behandelde patiënten. Van de met vedoluzimab behandelde patiënten had 19% ernstige bijwerkingen tegenover 13% bij placebo.
Bijwerkingen die meer dan 5% voorkwamen waren misselijkheid, nasopharingitis, infectie van de bovenste luchtweg, artralgie, pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en verkoudheid. Infusie gerelateerde reacties werden bij 4% van de patiënten gemeld. Er waren geen meldingen van PML.5
Interacties
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Vedoluzimab is bestudeerd in klinische onderzoeken bij Crohn- en colitispatiënten die tegelijkertijd behandeld weren met corticosteroïden, immunosuppressiva en aminosalicylaten. In populatie-kinetische analyse werd geen effect op de farmacokinetiek gevonden.
Levende vaccins moeten voorzichtig worden toegepast in combinatie met vedoluzimab.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor vedoluzimab of voor de hulpstoffen van de formulering zijn contra-indicaties. Verder zijn actieve infecties zoals tuberculose, sepsis, cytomegalovirus, listeriosis en opportunistische infecties zoals PML contra-indicaties.5
Bijzondere voorzorgen
De patiënten moeten gedurende iedere infusie worden bewaakt. Tijdens de eerste twee infusies dienen de patiënten de eerste twee uur na de infusie te worden geobserveerd in verband met mogelijke overgevoeligheidsreacties. Bij volgende infusies wordt één uur observatie geadviseerd.
In klinische studies zijn mild tot matig ernstige infusiereacties en overgevoeligheidsreacties gezien. Bij een dergelijke reactie moet toediening van vedoluzimab onmiddellijk worden gestopt en adequate behandeling worden gegeven.
Behandelaars moeten zich bewust zijn van een verhoogd potentieel risico op infecties. Patiënten moeten voor behandeling worden gescreend op tuberculose.
Er zijn geen gegevens over het effect van eerdere behandeling met nataluzimab en rituximab. Na behandeling met nataluzimab wordt een pauze van twaalf weken aangeraden voor de start met vedoluzimab. Er zijn geen gegevens over behandeling met vedoluzimab samen met andere biologicals; de combinatie ervan wordt ontraden.
Vedoluzimab kan worden gecombineerd met niet levende vaccins. Voorzichtigheid is geboden met levende vaccins. Na toediening van oraal choleravaccin is lagere seroconversie gezien.
Zwangerschap en lactatie
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt adequate anticonceptie geadviseerd tot tenminste achttien weken na de laatste toediening. Er is beperkte informatie over het gebruik van vedoluzimab bij zwangerschap. Dierproeven geven geen aanwijzingen voor schadelijk effect. Vedoluzimab moet alleen bij zwangerschap worden toegepast indien de voordelen opwegen tegen de risico’s.
Het is onbekend of vedoluziamb wordt uitgescheiden in de moedermelk. Uit dierproeven zijn aanwijzingen voor uitscheiding in de moedermelk. Borstvoeding moet bij vedoluzimabtherapie worden afgeraden en alleen toegepast indien de voordelen opwegen tegen de risico’s.5
Handelspreparaat, dosering en prijs
Vedoluzimab wordt in de handel gebracht door de fabrikant Takeda onder de naam Entyvio®. Vedoluzimab is verpakt als 300 mg poeder in een 20 ml-injectievial. Opslag bij 2-8 °C buiten invloed van licht. Bij reconstitutie moet vedoluzimab op kamertemperatuur zijn. Reconstitutie dient te geschieden onder aseptische omstandigheden. Er moet 4,8 ml water voor injectie worden toegevoegd en daarna wordt de vial gedurende vijftien seconden gemengd door voorzichtig zwenken. Wacht daarna twintig minuten tot alle schuim is verdwenen. Indien niet alles is opgelost moet men nog eens tien minuten wachten. Nadat alle poeder is opgelost, de vial driemaal omkeren. Met een injectiespuit wordt vervolgens 5,0 ml opgetrokken en toegevoegd aan een infuus met 250 ml steriele NaCl 0,9%,waaruit tevoren 5 ml NaCl 0,9% is verwijderd. Voeg geen andere medicijnen aan het infuus toe. Dien toe in dertig minuten. De infusieoplossing moet na gereedmaken zo spoedig mogelijk worden gegeven. Eventueel kan de oplossing 24 uur worden bewaard. Indien de periode langer is dan twaalf uur, dan moet de oplossing bewaard worden bij 2-8 °C. De oplossing mag niet worden ingevroren.
Behandeling met vedoluzimab moet worden geïnitieerd en begeleid door een specialist op het gebied van inflammatoire darmziekten.
De dosering bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn is in grote lijnen hetzelfde. De dosering is 300 mg intraveneus op dag 0 en na 2 en 6 weken, daarna iedere 8 weken. Indien bij colitis ulcerosa-patiënten in week 10 nog geen effect is gezien, moet stoppen worden overwogen. Bij Crohnpatiënten kan in dergelijke gevallen een extra dosis in week 10 worden overwogen. Wanneer in week 14 nog geen resultaat is gezien, moet de therapie worden stopgezet. Indien er wel effect is, moet men daarna iedere 8 weken doseren. Bij colitis ulcerosa-patiënten bij wie het effect vermindert, kan dosering iedere 4 weken worden overwogen. Bij alle patiënten die goed op de therapie reageren, kan vermindering of stoppen met corticosteroïden worden overwogen.
De prijs van een flacon met 300 mg is 2109 euro exclusief BTW. Vedoluzimab is voor de vastgestelde indicaties vanaf 1 augustus 2014 declarabel.
Conclusies
Het probleem met de bestaande geneesmiddelen bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn is dat ze bij een gedeelte van de patiënten niet werken of dat de werkzaamheid met de tijd afneemt. Het lijkt erop dat vedoluzimab – als eerste vertegenwoordiger van de groep van integrineremmers – een alternatief zou kunnen zijn. Effectiviteit bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn is aangetoond in de Gemini 1- en 2-onderzoeken. Effectiviteit bij een gedeelte van de patiënten die eerder niet meer goed behandeld konden worden met TNF-alfa-blokkkers, is aangetoond in het Gemini 3-onderzoek. De bijwerkingen lijken mild. Meer ervaring is nodig voor een definitieve plaatsbepaling.
Literatuur
1 www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.
2 Gilroy L, Allen P. Is there a role for vedoluzimab in the treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease? Clin Exp Gastroenteroly 2014;7:163-172.
3 Kaser A. Not all monoclonals are created equal-Lessons from failed drug trials in Crohn’s disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014;28:437-449.
4 Poole R. Vedoluzimab; first global approval. Drugs 2014;74:1293-1303.
5 Anoniem. Entyvio. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002782/WC500168528.pdf. Geraadpleegd 08-09-2014.
6 Feagan B, Rutgeerts P, Sands B et al. Vedoluzimab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013;369:699-710.
7 Sandborn W, Feagan B, Rutgeerts P et al. Vedoluzimab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013;369:711-721.
8 Sands B, Feagan B, Rutgeerts P et al. Vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease and prior anti-TNF antagonist failure: a randomized, placebo-controlled, doubleblind, multicenter trial (abstract no. P-26). Inflamm Bowel Dis 2012;18(Suppl):S24-5.