Naloxegol

met pijn en moeite een stooltje erbij

 

Samenvatting

In december 2014 is in Europa naloxegol, onder de merknaam Moventig^®, geregistreerd voor de behandeling van obstipatie die door opiaatgebruik wordt veroorzaakt bij volwassenen, zonder kanker-gerelateerde pijnklachten. Naloxegol is een gePEGyleerd molecuul naloxon, die als antagonist van de mu-receptor in het maag-darmkanaal het obstiperende effect van opiaten tegengaat, zonder daarbij het analgetische effect ervan te verminderen. Hoewel naloxegol een verbetering van het aantal volledige spontane stoelgangen laat zien, is het de vraag of het middel op de Nederlandse markt zal doorbreken in een klimaat dat vooral gedomineerd wordt door traditionele, getitreerde laxantia. 

 

H.A.J. Janse

Pharma Selecta 2015 (maart) nr 3

 

Abstract

In December 2014, naloxegol (Moventig^®) was given European approval for the treatment of opiate-induced constipation in adults with non-cancer pain. Naloxegol is a PEGylated derivative of naloxone, an antagonist of mu-receptors in the gastrointestinal tract that decreases the constipating effect of opiates without diminishing their analgesic effect. Although naloxegol increases the number of spontaneous bowel movements, it is doubtful whether it will break into the Dutch market because current practice is dominated by the use of traditional irritant laxatives. 

Pharm Sel 2015;31:19-21.

 

Inleiding

Opiaten worden veel gebruikt als analgetica voor het behandelen van pijn, als men niet meer uit kan komen met paracetamol, NSAID’s of tramadol. Obstipatie en misselijkheid zijn twee van de meest voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van opiaten. Hoewel misselijkheidsklachten vaak binnen enkele weken verdwijnen, zorgt obstipatie bij de meeste mensen gedurende de hele periode van het opiaatgebruik voor problemen. Het optreden van obstipatie wordt vaak toegeschreven aan activatie van de mu-receptoren in het maagdarmkanaal bij het gebruik van opioïden, dat leidt tot een sterk verminderde darmmotiliteit in zowel dunne als dikke darm. Naar schatting krijgt zo’n veertig tot zestig procent van de opioïd-gebruikende patiënten last van opioïd-geïnduceerde obstipatie. Deze worden in Nederland vaak behandeld met verschillende laxantia als macrogol, psyliumvezels, lactulose of bisacodyl. Hoewel het gebruik van deze laxantia de klachten van obstipatie tegen gaan, grijpt geen van deze middelen aan op de mu-receptor die deze klachten veroorzaakt. 

Naloxegol is, onder de merknaam Moventig^®, in december 2014 in Europa geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met obstipatieklachten die door opiaten worden geïnduceerd en niet reageren op het gebruik van andere laxeermiddelen.^{1 2}

 

Farmacologie

Dynamiek

Naloxegol is een gePEGyleerd derivaat van de mu-receptorantagonist naloxon. Obstipatie door gebruik van opioïden, wordt veroorzaakt door binding van opiaten aan deze perifere mu-receptoren in het maag-darmkanaal, waardoor de darmmotiliteit afneemt. Door binding aan de mu-receptoren in het maag-darmkanaal, wordt de onderliggende oorzaak (activering van deze mu-receptoren door gebruik van opiaten) van obstipatie behandeld. 

Door PEGylering wordt de permeabiliteit van naloxon over de bloed-hersenbarriere gereduceerd, waardoor deze slechts minimaal in het centraal zenuwstelsel kan doordringen en de analgetische eigenschappen van opiaten gehandhaafd blijven.³

Kinetiek

Na orale toediening wordt naloxegol snel opgenomen. De C_max wordt binnen twee uur na inname bereikt. De T_1/2 van naloxegol is zes tot elf uur.

Na orale toediening van naloxegol, werd 68 en 16 procent van de totale toegediende dosis teruggevonden in respectievelijk de feces en urine.³

 

Klinische studies

In een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek is gekeken naar de toename van het aantal volledige spontane stoelgangen die zijn ontstaan gedurende een behandelperiode van twaalf weken met naloxegol 12,5 mg, 25 mg en placebo.⁴

Er werden 652 patiënten gelijkmatig (1:1:1) gerandomiseerd over bovengenoemde behandelarmen. Ze werden gedurende twaalf weken, dagelijks behandeld met respectievelijk naloxegol 12,5 mg, 25 mg of placebo.

Patiënten werden geïncludeerd indien men gebruik maakte van 30-1000 morfine-equivalenten aan opiaten als pijnstilling voor niet-kanker gerelateerde pijn. Patiënten moesten minder dan drie volledige spontane stoelgangen per week en harde ontlasting hebben. Exclusiecriteria waren het gebruik van andere opoïd-antagonisten en het gebruik van sterke CYP3A4- en P-gp-remmers.

Primair eindpunt van de studie was het percentage respondenten op de medicatie over een behandelperiode van twaalf weken. Respondenten werden gedefinieerd als patiënten die per week minimaal drie volledige spontane stoelgangen hadden en die meer dan één extra spontane stoelgang per week hadden ten opzichte van de baseline. Wanneer patiënten tijdens de studieperiode geen ontlasting hadden gedurende meer dan 72 uur, werd rescue-medicatie aangeboden in de vorm van bisacodyl (maximaal 15 mg per dag).

Het percentage respondenten bij de naloxegol 12,5 mg-, 25 mg- en placebogroep was respectievelijk: 40,8% (95% CI: 1,38; 1,06-1,80; p=0,02); 44,4% (95% CI: 1,51; 1,17-1,95; p=0,001) en 29,4%.

In een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek is gekeken naar de toename van het aantal volledige spontane stoelgangen die zijn ontstaan gedurende een behandelperiode van twaalf weken met naloxegol 12,5 mg, 25 mg en placebo.⁵

Er werden 700 patiënten gelijkmatig (1:1:1) gerandomiseerd over bovengenoemde behandelarmen en werden gedurende twaalf weken dagelijks behandeld met respectievelijk naloxegol 12,5 mg, 25 mg of placebo.

Patiënten werden geïncludeerd indien men gebruik maakte van 30-1000 morfine-equivalenten aan opiaten als pijnstilling voor niet aan kanker gerelateerde pijn. Patiënten moesten minder dan drie volledige spontane stoelgangen per week en harde ontlasting hebben. Exclusiecriteria waren het gebruik van andere opoïd-antagonisten en het gebruik van sterke CYP3A4- en P-gp-remmers.

Primair eindpunt van de studie was het percentage respondenten op de medicatie over een behandelperiode van twaalf weken. Respondenten werden gedefinieerd als patiënten die minimaal drie volledige spontane stoelgangen hadden per week en die meer dan één extra spontane stoelgang per week hadden ten opzichte van baseline.

Het percentage respondenten bij de naloxegol 12,5 mg-, 25 mg- en placebogroep was respectievelijk: 34,9% (95% CI: 1,19; 1,06-1,80; p=0,07); 44,4% (95% CI: 1,49; 1,08-2,06; p=0,01) en 29,4%.

 

Bijwerkingen 

Veel voorkomende bijwerkingen waren abdominale pijn en diarree (>10%). Nasofaryngitis, hoofdpijn, flatulentie, misselijkheid, braken en hyperhidrose kwamen tevens vaak voor bij gebruik van naloxegol (1-10%).

Bij sommige patiënten (0,01-1%) is een combinatie van symptomen waargenomen, die lijkt op het syndroom van centrale ontwenningsverschijnselen bij opiaatgebruik. De meeste van deze symptomen werden kort na de eerste toediening van het geneesmiddel waargenomen en waren licht of matig van aard.³

 

Interacties

Gelijktijdig gebruik van naloxegol en krachtigie CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol en grapefruitsap, wordt afgeraden, omdat deze de AUC elf tot twaalf maal kunnen verhogen, wat kan leiden tot overdosering van naloxegol.

Gelijktijdig gebruik van naloxegol met matige CYP3A4-remmers als dilthiazem hoeft geen probleem te zijn, indien er een dosisaanpassing van naloxegol plaatsvindt.

Gelijktijdig gebruik van naloxegol met sterke CYP3A4-inductoren als rifampicine, wordt niet aanbevolen omdat deze een verlaging van de AUC van 90% van naloxegol kunnen induceren.³

 

Contra-indicaties

Naloxegol is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende of vermoedelijke gastro-intestinale obstructie of patiënten met een verhoogd risico op een recidiverende obstructie – dit vanwege een verhoogde kans op een gastro-intestinale perforatie. Naloxegol is tevens gecontraïndiceerd bij patiënten met recidiverende of gevorderde ovariumkanker en patiënten die behandeld worden voor onderliggende maligniteiten van het maag-darmkanaal of het peritoneum.³

 

Zwangerschap en lactatie

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van naloxegol bij zwangere vrouwen. Tevens is niet bekend of naloxegol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het wordt door de fabrikant daarom niet aanbevolen om naloxegol te gebruiken tijdens de zwangerschap en borstvoeding.

Het effect van naloxegol op de vruchtbaarheid van mensen is niet onderzocht.³

 

Voorlichting aan de patiënt

Naloxegol moet ’s ochtends op een lege maag worden ingenomen om problemen met de stoelgang tijdens de nacht te voorkomen. Bij de start van behandeling met naloxegol moet het gebruik van andere laxeermiddelen in principe stoppen.³

 

Handelspreparaat, dosering en prijs

Ten tijde van het schrijven van dit artikel is naloxegol nog niet in de handel in Nederland. De prijs van het product is derhalve nog niet bekend.

De aanbevolen dosering van naloxegol is één tablet van 25 mg per dag. Naloxegol is in de handel onder de merknaam Moventig^®.³

 

Conclusie en plaatsbepaling

Naloxegol is in januari 2015 op de markt gekomen in Europa onder de merknaam Moventik^®. Het is een gePEGyleerd naloxon-molecuul dat als grootste voordeel een beperkte centrale absorptie claimt, waardoor het als obstipatie-voorkomend middel kan worden gebruikt bij langdurig gebruik van opioïden, zonder dat het een remmend effect heeft op de analgetische werking van deze opiaten.

Hoewel naloxegol een verhoogde frequentie van volledige stoelgangen weet op te wekken, blijkt dat patiënten tijdens de twaalf weken durende behandelperiode, toch nog naar bisacodyl hebben moeten grijpen. De vraag is dan ook of naloxegol een plaats gaat veroveren in het behandelklimaat van Nederland, waarin het optitreren van traditionele laxantia tot effect, de boventoon lijkt te voeren. Naloxegol is daarmee een middel, waarvan verwacht wordt dat het niet snel een plek zal veroveren op de Nederlandse markt.

 

Literatuur

1http://www.oncoline.nl. Richtlijn obstipatie. Geraadpleegd op 20-02-2015.

2http://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20opioiden.asp. Geraadpleegd op 28-02-2015.

3SMPC Naloxegol. Geraadpleegd op 20-2-2015.

4Chey WD, Webster L, Sostek M, Lappalainen J, Barker PN, Tack J. Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med 2014;370:2387-2396. doi:10.1056/NEJMoa1310246. KODIAC 4.

5Webster L, Chey WD, Tack J, Lappalainen J, Diva U, Sostek M. 

Randomised clinical trial: the long-term safety and tolerability of naloxegol in patients with pain and opioid-induced constipation. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:771-779. doi:10.1111/apt.12899. KODIAC 5.