Samenvatting
Onlangs is in Europa guanfacine onder de merknaam Intuniv® geregistreerd voor de behandeling van attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) bij kinderen vanaf zes jaar. Het is bedoeld voor kinderen voor wie stimulerende middelen niet geschikt zijn, niet goed worden verdragen, of waarvan is aangetoond dat zij niet werkzaam zijn. Uit onderzoek blijkt dat guanfacine als effectief en veilig kan worden beschouwd, wanneer het wordt vergeleken met placebo. Direct vergelijkend onderzoek met andere ADHD-medicatie ontbreekt, maar vergelijking met NNT’s uit eerder onderzoek lijkt te wijzen op minder effectiviteit dan methylfenidaat of (dex)amfetamine. Ook is langetermijnonderzoek nodig om de effectiviteit en veiligheid op de lange duur te bepalen. 

I.G.A. Holsappel en M.A. Bijlstra-Cramer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (mei) Pharm Sel 2016;32:34-36.

Abstract
Guanfacine (Intuniv®) has recently been given European approval for the treatment of children older than 6 years with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). It is intended for children in whom stimulants are not suitable, tolerated, or effective. Research has shown guanfacine to be safe and effective compared with placebo. Although it has not been compared directly with other ADHD drugs, earlier number-to-treat studies suggest that it is less effective than methylphenidate or amphetamine/dextroamphetamine. Head-to-head comparison and long-term studies are needed to establish its effectiveness and safety.

Inleiding
ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) is een gedragsstoornis, waarbij sprake kan zijn van onoplettendheid, hyperactiviteit en impulsiviteit. Daarnaast kunnen prikkelbaarheid, opstandigheid, agressief gedrag, motorische onhandigheid, angst- of stemmingsklachten, leer- en slaapproblemen en extra problemen in de puberteit voorkomen. 

Behandeling bestaat in de eerste plaats uit niet-medicamenteuze therapie, waarna eventueel kan worden gestart met medicatie. Veelal wordt met methylfenidaat begonnen, waarna zo nodig overgestapt wordt op dexamfetamine. Als tweede keus wordt atomoxetine aangewezen. Indien men hiermee geen of onvoldoende verbetering bereikt, komt eventueel guanfacine (Intuniv®) in aanmerking. Voorheen werd het toepast als antihypertensivum en is nu opnieuw op de markt gebracht voor de behandeling van ADHD. Het is geregistreerd voor ADHD bij kinderen vanaf zes jaar, wanneer andere stimulerende middelen niet geschikt zijn, niet effectief zijn, of niet goed worden verdragen.[1] 

Farmacologie

Dynamiek
Guanfacine is een selectieve alfa2A-adrenerge receptoragonist. De affiniteit voor dit receptorsubtype is 15 tot 20 keer hoger dan voor het alfa2B- of alfa2C-subtype. Guanfacine heeft geen psychostimulerende eigenschappen. Het werkingsmechanisme bij ADHD is niet helemaal duidelijk. Vermoedelijk moduleert guanfacine de signalering in de prefrontale cortex en basale ganglia door directe modificering van de transmissie van noradrenaline in de synaps ter hoogte van de alfa2-adrenerge receptoren.[2]

Kinetiek
Guanfacine wordt snel geabsorbeerd; de Cmax wordt bij kinderen vanaf zes jaar na ongeveer vijf uur bereikt. De biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 80%. Inname met vetrijk voedsel zorgt bij volwassenen voor een verhoogde blootselling. Zo stijgt de Cmax met ongeveer 75% en de AUC met ongeveer 40%. Plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 70% en het verdelingsvolume bij kinderen ligt tussen 19,9 en 23,7 l/kg. Guanfacine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP3A5, waarna sulfatering en glucuronidatie volgen. De belangrijkste metaboliet is 3-OH-guanfacinesulfaat. Het is niet bekend of de metabolieten van guanfacine actief zijn. De klaring gebeurt vooral door de nieren (ongeveer 80%) via filtratie en actieve secretie (gemedieerd door het OCT2-transporteiwit) en voor een kleiner deel door de lever. Ongeveer 30% wordt in onveranderde vorm uitgescheiden met de urine. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 18 uur .[1 2]

Klinisch onderzoek

Monotherapie
Eind 2014 is een meta-analyse verschenen over de veiligheid en effectiviteit van guanfacine in de behandeling van ADHD bij kinderen.[3] Deze analyse omvat zeven RCT’s (randomized controlled trials) waarin 1752 patiënten werden geïncludeerd. 

Effectiviteit 
Het eindpunt in deze meta-analyse was respons. Dit werd gedefinieerd als een CGI-I score (Clinical Global Impression Improvement) van ≤2, waarbij 1 staat voor zeer veel verbetering sinds het begin van de behandeling en 2 voor veel verbetering.[4] Van de 1177 patiënten in de guanfacinegroep hadden er 694 een CGI-I-score van ≤2 (59,0%) ten opzichte van 192 van de 575 (33,3%) in de placebogroep. Dit levert een OR (odds ratio) van 3,18 op met een 95% BI (95% betrouwbaarheidsinterval) van 2,44-4,13 en een NNT (number needed to treat) van 3,9 (95% BI 3,3-4,8). 

Veiligheid 
Voor analyse van de veiligheid werden 1704 patiënten uit zes van de zeven studies geïncludeerd. Hiervan kregen 1150 guanfacine en 554 placebo. Bij 948 patiënten (82,4%) in de guanfacinegroep was er sprake van ten minste één bijwerking ten opzichte van 376 patiënten (67,9%) in de placebogroep. De OR was hiermee 2,62 (95% BI 1,57-4,38). Wat hier echter moet worden opgemerkt is een grote heterogeniteit tussen de studies. Bijwerkingen die het meest werden gerapporteerd zijn slaperigheid (OR 4,86; 95% BI 2,68-8,81), hoofdpijn (OR 1,60; 95% BI 1,18-2,17), vermoeidheid (OR 2,23; 95% BI 1,50-3,33), pijn in de bovenbuik (OR 1,77; 95% BI 1,06-2,95), sedatie (OR 2,79; 95% BI 1,22-6,35) en prikkelbaarheid (OR 1,98; 95% BI 1,14-3,44). Van staken als gevolg van bijwerkingen was sprake bij 104 patiënten: 95 (9,5%) in de guanfacinegroep en 9 (2%) in de placebogroep (OR 4,16; 95% BI 1,10-15,64). 

Discussie resultaten
Opmerkelijk is dat in geen van de studies, opgenomen in deze meta-analyse, werd gekeken naar effectiviteit ten opzichte van andere ADHD-medicatie. Hoewel direct vergelijkend onderzoek dus ontbreekt, kan aan de hand van eerder onderzoek wel worden gekeken naar verschillen in NNT. Zo blijkt uit onderzoek van Faraone en Buitelaar uit 2010 dat methylfenidaat een NNT heeft van 2,6 (95% BI 2,4-2,8) en geldt voor amfetamine een NNT van 2,0 (95% BI 1,7-2,2).[5] Het lijkt er dus op dat guanfacine minder effectief is dan methylfenidaat en (dex)amfetamine. Daarentegen lijkt de werkzaamheid vergelijkbaar met atomoxetine met een NNT van 3,4 (95% BI 2,79-4,45), gerapporteerd in onderzoek van Cheng uit 2007.[6] Daarbij is ook niet gekeken naar eventuele niet-medicamenteuze behandeling en de verdeling tussen de guanfacine- en placebogroep. Ook is bij patiënten met ADHD vaak sprake van comorbiditeiten. Verschillen in effectiviteit tussen de beschikbare middelen in geval van comorbiditeiten zijn niet bekend. Omdat de studies niet langer duurden dan dertien weken, zijn over langetermijneffecten en veiligheid geen uitspraken te doen. 

Combinatietherapie 
Naast gebruik als monotherapie, zijn er ook enkele gegevens bekend over gelijktijdig gebruik van guanfacine met psychostimulantia (waaronder methylfenidaat en amfetaminen) bij kinderen vanaf zes jaar met een suboptimale, partiële respons. Dit is onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, multicenter, dosisoptimaliserend onderzoek dat negen weken duurde.[7] In totaal zijn de resultaten van 455 patiënten geanalyseerd: 153 hiervan werden behandeld met een psychostimulantium in combinatie met placebo. Naast een psychostimulantium kregen 150 patiënten guanfacine in de ochtend en 152 kregen het middel in de avond. Het psychostimulantium werd ’s morgens ingenomen. 

Effectiviteit
Wat betreft effectiviteit werd gekeken naar de ADHD-RS-IV (ADHD Rating Scale IV), de CGI-S (Clinical Global Impressions of Severity of Illness) en de CGI-I (Clinical Global Impressions of Improvement), waarbij de ADHD-RS-IV-score het primaire eindpunt was. Voor alle drie de parameters gold een significant grotere verbetering voor de groepen die guanfacine kregen dan voor de placebogroep. De ADHD-RS-IV was voor de groep die ’s morgens guanfacine kreeg 4,5 punten meer verbeterd dan voor de placebogroep (95% BI: 1,4-7,5). Voor de groep die ’s avonds guanfacine kreeg was het verschil nog iets groter: 5,3 punten (95% BI 2,3-8,3). 

Veiligheid
In de groepen, behandeld met guanfacine, werd een kleine afname van bloeddruk en hartfrequentie gezien. Daarnaast kwamen slaperigheid en sedatie vaker voor in de guanfacinegroepen. Verder zijn echter geen noemenswaardige verschillen te zien in veiligheid tussen monotherapie van psychostimulantia en combinatietherapie met guanfacine.

Discussie resultaten 
Ook naar aanleiding van deze studie kunnen, gezien de korte duur, geen conclusies worden getrokken aangaande de lange termijn. Daarnaast werd er vanuit gegaan dat dosisoptimalisatie van de psychostimulantia al had plaatsgevonden voorafgaand aan de studie en werd de dosis hiervan niet aangepast gedurende de periode van vier weken voorafgaand aan de start tot het einde ervan. Daarentegen is wel gerandomiseerd, dus wordt verwacht dat de verdeling van deze patiënten gelijk is voor de drie groepen. Verder werd niet gekeken naar de therapietrouw voorafgaande aan de studie. Omdat de therapietrouw voor psychostimulantia tijdens de studie goed was, kan dit leiden tot een mogelijk overschat placebo-effect. 

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van guanfacine zijn somnolentie, hoofdpijn, abdominale pijn en vermoeidheid. Deze treden op bij meer dan 10% van de patiënten. Bij 1-10% komen daarnaast ook voor: andere maagdarmklachten, droge mond, verminderde eetlust, depressie, angst, affectlabiliteit, insomnia, doorslaapstoornis, nachtmerrie, sedatie, duizeligheid, lethargie, (orthostatische) hypotensie, rash, bedplassen, prikkelbaarheid en gewichtstoename.[2]

Interacties
Guanfacine is substraat voor CYP3A4 en CYP3A5. Remmers en inductoren van deze enzymen kunnen dan ook zorgen voor respectievelijk stijging en daling van de plasmaconcentratie. Zo kan ketoconazol zorgen voor een verdubbeling van de Cmax en een drie keer zo hoge AUC. Rifampicine zorgt daarentegen voor een daling in Cmax met ongeveer 54% en een daling in AUC met ongeveer 70%. Gelijktijdige toediening met andere CYP3A4- en CYP3A5-substraten kan eveneens leiden tot stijging van de plasmaconcentratie. Daarnaast kan de sedatieve werking worden versterkt door alcohol en andere centraal-depressieve stoffen. Omdat guanfacine in het verleden werd toegepast voor hypertensie zijn additieve farmacodynamische effecten te verwachten bij gelijktijdig gebruik van bloeddrukverlagende medicatie. Andere genoemde interacties zijn stijging van de plasmaconcentratie van valproïnezuur en inductie van het metabolisme van guanfacine door fenobarbital, fenytoïne en primidon.[1 2]

Contra-indicaties
Guanfacine is alleen gecontraïndiceerd in geval van overgevoeligheid voor guanfacine of een van de hulpstoffen. Daarnaast is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypotensie, hartblok, bradycaride, cardiovasculaire aandoening, syncope of dehydratie.[2]

Zwangerschap en lactatie
Uit dierstudies is reproductietoxiciteit gebleken. Verder blijkt dat guanfacine en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk en duiden resultaten op een effect op de mannelijke vruchtbaarheid. Over gebruik bij mensen zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens. Gebruik tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen wordt niet aanbevolen. In geval van borstvoeding moet worden afgewogen of de borstvoeding dient te worden gestaakt of dat de behandeling met guanfacine moet worden afgebroken dan wel niet moet worden ingesteld.[2]

Voorlichting aan de patiënt
De aanbevolen aanvangsdosering is eenmaal daags één tablet van 1 mg. De tablet dient in zijn geheel met water of een andere vloeistof te worden ingenomen, maar niet met grapefruitsap. Inname kan met of zonder voedsel, maar niet met vet voedsel. Wanneer een tablet wordt vergeten, dient deze te worden overgeslagen en dient de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen. Bij het staken van de therapie moet niet in één keer worden gestopt. Het risico hiervan is dat de bloeddruk en hartfrequentie kunnen stijgen. Afbouwen met 1 mg elke 3-7 dagen wordt daarom aanbevolen.[2] 

Handelspreparaat, dosering en prijs
Guanfacine wordt door de firma Shire op de markt gebracht onder de naam Intuniv®. Ten tijde van het schrijven van dit artikel is het nog niet in Nederland beschikbaar. De prijs van het product is daarom nog niet bekend. De aanbevolen aanvangsdosering voor kinderen vanaf zes jaar is één tablet met 1 mg guanfacine eenmaal per dag. De dosering kan vervolgens zo nodig stapsgewijs worden verhoogd met maximaal 1 mg per week. Voor de verschillende leeftijds- en gewichtsklassen gelden verschillende maximale doseringen.[2]

Conclusie en plaatsbepaling
Wanneer het wordt vergeleken met placebo, lijkt de behandeling van kinderen met ADHD met guanfacine veilig en effectief. Hoewel vergelijkend onderzoek met methylfenidaat, dexamfetamine en atomoxetine ontbreekt, kunnen NNT’s uit studies wel naast elkaar worden gelegd. Zo lijkt guanfacine minder effectief te zijn dan methylfenidaat en (dex)amfetamine en lijkt de effectiviteit vergelijkbaar met die van atomoxetine. Guanfacine komt nog niet voor in de NHG-Standaard ADHD bij kinderen en gezien het feit dat hiermee minder ervaring is dan met de andere middelen, komt het pas in aanmerking wanneer deze middelen niet geschikt zijn, niet goed worden verdragen of niet effectief zijn. In zo’n geval zou guanfacine een goede keus kunnen zijn. Zo blijkt uit onderzoek een significant verschil in CGI-I-score ten opzichte van placebo. Indien gekozen wordt voor guanfacine moet rekening worden gehouden met bijwerkingen als slaperigheid, hoofdpijn, buikpijn en vermoeidheid. Dergelijke bijwerkingen treden op bij meer dan 10% van de patiënten. 

Literatuur

1   Informatorium Medicamentorum, Guanfacine & Inleidende tekst Psychostimulantia. Geraadpleegd 12-04-2016.

2   SmPC Intuniv, Shire Pharmaceuticals Ireland Limited. 

3   Ruggiero S et al. Guanfacine for attention deficit and hyperactivity disorder in pediatrics: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24:1578-1590.

4   Busner J et al. The clinical global impressions scale, applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont) 2007;4:28-37.

5   Faraone SV et al. Comparing the efficacy of stimulants for ADHD in children and adolescents using meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010;19:353-364. 

6   Cheng JY et al. Efficacy and safety of atomoxetine for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents-meta-analysis and meta-regression analysis. Psychopharmacology (Berl) 2007;194:197-209.

7   Wilens TE et al. A controlled trial of extended-release guanfacine and psychostimulants for attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;51:74-85.