Heranalyse Studie 329: paroxetine en imipramine niet effectief en niet veilig bij adolescenten met ernstige depressie

Yvette Nusse en Maarten de Pater, apothekers in opleiding tot specialist

maart 2016

Waarom dit onderzoek?

In 2001 werden de resultaten van Studie 329 gepubliceerd door Keller et al. In dat artikel wordt geconcludeerd dat paroxetine effectief en veilig is bij adolescenten met depressie; imipramine blijkt niet effectief. Er was echter veel kritiek op de studie. Een aantal onderzoekers heeft zich verenigd in de groep Restoring Invisible and Abandoned Trials (RIAT) om artikelen zoals deze opnieuw te analyseren.

Onderzoeksvraag
Zijn paroxetine en imipramine, ten opzichte van placebo, effectief en veilig bij adolescenten met een ernstige depressie?

Hoe werd dit onderzocht?
Studie 329 is een dubbelblind gerandomiseerd vergelijkend onderzoek (RCT) met 275 adolescenten met ernstige depressie die tenminste acht weken duurde. De deelnemers werden gerandomiseerd in drie groepen en acht weken behandeld met paroxetine (20-40 mg), imipramine (200-300 mg) of placebo. De primaire eindpunten waren het verschil in Hamilton-depressieschaal (HAM-D) tussen het begin en het einde van de behandeling en het aantal patiënten met een respons na acht weken behandeling. Een patiënt had een respons wanneer de HAM-D met ≥50% daalde of ≤8 was.
De RIAT-onderzoekers hebben geprobeerd zoveel mogelijk originele data te verzamelen van Studie 329. Deze set met gegevens is opnieuw geanalyseerd. Op een aantal onderdelen verschilt deze met die van Keller et al. Zo is er geanalyseerd op basis van het vooraf opgestelde protocol van de studie, zijn de bijwerkingen opnieuw ingedeeld en bijwerkingen die bij <5% voorkwamen zijn ook meegeteld.

Belangrijkste resultaten
Het artikel van Keller et al. rapporteerde geen significant verschil in respons tussen placebo en paroxetine of tussen placebo en imipramine. Dit komt overeen met de conclusie na heranalyse. Keller et al. concludeerden echter wel een effect van paroxetine op basis van een aantal secundaire eindpunten die niet opgenomen waren in het ontwerp van de studie. De RIAT-groep heeft daarentegen alleen eindpunten geanalyseerd die in het originele onderzoeksplan stonden.
Na heranalyse werd, in tegenstelling tot het onderzoek van Keller et al, een klinisch relevant verschil gevonden in een aantal bijwerkingen, waaronder suïcidaal gedrag in de paroxetinegroep en duizeligheid en orthostatische hypotensie in de imipraminegroep.

Belangrijkste conclusies
Op basis van de heranalyse van Studie 329 is te vast te stellen dat paroxetine en imipramine niet effectief en niet veilig zijn bij adolescenten met ernstige depressie. Maar wellicht is nog belangrijker dat de studie laat zien dat er andere conclusies getrokken worden na het opnieuw beoordelen van de data. Hoewel door Keller et al. geconcludeerd werd dat paroxetine effectief is bij adolescenten met ernstige depressie, bleek dat niet uit de heranalyse.

Consequenties voor de praktijk
Het artikel van Keller et al. ondersteunde het gebruik van antidepressiva in de behandeling van adolescenten met ernstige depressie. De uitkomst van deze heranalyse laat zien dat dit niet gerechtvaardigd is. Paroxetine is op basis van dit onderzoek geen goede keuze, terwijl dat wèl de conclusie van Keller et al. was. Het maakt ons daarnaast opnieuw bewust van de mogelijke bias van onderzoeken. Het is daarom belangrijk dat een onderzoek niet alleen als artikel gepubliceerd wordt, maar dat de volledige dataset openbaar is voor andere onderzoekers, zodat er kritisch naar de resultaten kan worden gekeken.

Literatuur
Le Noury J, Nardo J.M et al. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. Br Med J 2015;351:h4320.