Samenvatting
Ondanks de huidige therapieën blijft er een groep patiënten met ernstig astma, waarbij het niet lukt om een goede controle te bereiken. Interleukine (IL)-5 antilichamen vormen een nieuwe behandeling. Recent is het monoklonale IL-5 antilichaam reslizumab onder de merknaam Cinqaero® geregistreerd als aanvullende behandeling bij ernstig eosinofiel astma bij volwassenen dat onvoldoende onder controle is met een hoog gedoseerd inhalatiecorticosteroïd in combinatie met een ander geneesmiddel voor onderhoudsbehandeling. De effectiviteit op lange termijn, de veiligheid, de kosten en vergoedingsstatus spelen een rol om een definitieve plaats te kunnen bepalen van reslizumab bij de behandeling van ernstig eosinofiel astma.

R.W.G. Bruggeman en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2017 (mei) Pharm Sel 2017;33:38-41.

Abstract
There remains a group of patients with severe asthma whose symptoms are poorly controlled by current asthma medications. Interleukin (IL)-5 antibodies represent a new treatment. The monoclonal IL-5 antibody reslizumab (Cinqaero®) has recently been approved as add-on therapy for severe eosinophilic asthma that is insufficiently controlled by high-dose inhaled corticosteroid in combination with other asthma medications for maintenance therapy. Long-term effectiveness, safety, cost, and reimbursement status will in part determine the ultimate role of reslizumab in the treatment of severe eosinophilic asthma.

Inleiding
Astma is een chronische inflammatoire aandoening van de centrale en perifere luchtwegen. De aandoening varieert van licht tot zeer ernstig. Er liggen verschillende pathofysiologische mechanismen ten grondslag aan astma. Leukotriënen zijn hierbij belangrijke ontstekingsmediatoren. Uit verscheidene cellen, waaronder mestcellen en eosinofielen, kunnen cysteïnylleukotriënen (LTC4, LTD4 en LTE4) ontstaan. Deze binden zich aan cysteïnyl-leukotrieenreceptoren (CysLT) in de luchtwegen en veroorzaken bronchoconstrictie, slijmsecretie, vaatpermeabiliteit en mobilisering van eosinofielen. Bij allergisch astma zijn er aanwijzingen voor een immunoglobuline E (IgE)-gemedieerd mechanisme. IgE-antistoffen kunnen zowel een onmiddellijke als een late astmatische reactie veroorzaken. 

Ondanks de bestaande therapieën, blijft er een subgroep van vijf tot vijftien procent van alle astmapatiënten met ernstig astma, waarbij het niet lukt om de ziekte onder controle te krijgen. In deze situatie kan volgens de NHG-standaard een leukotrieenreceptorantagonist worden toegepast. Deze is echter beperkt werkzaam. 
De subgroep van patiënten met ernstig astma met slechte astmacontrole vormt een heterogene groep, waarvoor nog geen eenduidig profiel bekend is. 
Enige tijd geleden is het monoklonale IL-5 antilichaam mepolizumab beschikbaar gekomen in Nederland.[1-8] Recent is daar het middel reslizumab aan toegevoegd als aanvullende behandeling voor ernstig eosinofiel astma bij volwassen patiënten. Het is geregistreerd onder de merknaam Cinqaero®.

Farmacodynamiek
Reslizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (IgG4, kappa) tegen humaan interleukine-5 (IL-5). Reslizumab bindt specifiek aan IL-5 en verstoort hiermee de binding van IL-5 aan zijn receptoren op het celoppervlak en daarmee de differentiatie, rijping, aantrekking en activering van humane eosinofielen.[9]

Farmacokinetiek
Na subcutane toediening worden meestal piekserumconcentraties van ongeveer 80 mcg/ml aan het einde van de infusie waargenomen. De serumconcentraties reslizumab nemen doorgaans na de piek op bifasische wijze af. Het verdelingsvolume is 0,07 l/kg lichaamsgewicht. Reslizumab wordt door proteolytische enzymen geëlimineerd en heeft een halfwaardetijd van ongeveer 24 dagen. De klaring bedraagt ongeveer 7 ml/uur.[9]

Klinische studies
De werkzaamheid van reslizumab bij eosinofiele astma is onderzocht in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken. 
In de eerste studie waren 489 patiënten geïncludeerd met matig tot ernstig astma en een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed. Bij deze patiënten was de astma onvoldoende onder controle en de voorafgaande twaalf maanden hadden ze ten minste één exacerbatie van astma gehad, waarbij het gebruik van systemische corticosteroïden noodzakelijk was. Ernstige eosinofiele astma was gedefinieerd als patiënten met middelmatige tot hoge doses inhalatiecorticosteroïden (≥440 mcg fluticasonpropionaat) plus een ander regulerend middel, met of zonder orale corticosteroïden als onderhoudshandeling (OCS) bij een aantal eosinofielen in het bloed ≥400 mcl. De gemiddelde leeftijd was 46,65 jaar met een gemiddelde duur van astma van 19,28 jaar. Het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) was 64,31 ml, het gemiddeld aantal eosinofielen in het bloed bij aanvang van de studie 660 mcl en het gemiddeld aantal exacerbaties in het voorafgaande jaar was 1,99. 
Patiënten kregen gedurende 52 weken dertien doses placebo (n=244) of reslizumab (n=245) 3 mg/kg intraveneus, eenmaal in de vier weken toegediend. Het primaire eindpunt was de frequentie van exacerbaties van astma gedurende de behandelperiode van 52 weken, gedefinieerd als verergering van de astma waarvoor het gebruik van systemische corticosteroïden of een toename van het gebruik van ICS-behandeling gedurende drie dagen of langer nodig was, en/of spoedeisende behandeling, waaronder ten minste een van de volgende: een niet-geplande behandeling met een vernevelaar of andere spoedeisende behandeling om verergering van astmasymptomen te voorkomen, een bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp voor behandeling in verband met astma, of ziekenhuisopname in verband met de exacerbatie van astma. 
Reslizumab verlaagde de frequentie van exacerbaties van astma na 52 weken met 50% (p<0,0001) RR=0,50 (95% BI 0,37-0,67).[10]

In de tweede studie waren 464 patiënten geïncludeerd met matig tot ernstig astma en een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed. Bij deze patiënten was de astma onvoldoende onder controle en in de voorafgaande twaalf maanden hadden ze ten minste één exacerbatie van astma gehad, waarbij gebruik van systemische corticosteroïden noodzakelijk was. 
De gemiddelde leeftijd was 46,97 jaar met een gemiddelde duur van astma van 18,41 jaar. De FEV1 was 69,21, het gemiddeld aantal eosinofielen in het bloed bij aanvang van de studie was 649 mcl en het gemiddeld aantal exacerbaties in het voorafgaande jaar was 1,94. Patiënten kregen gedurende 52 weken dertien doses placebo (n=232) of reslizumab (n=232) 3 mg/kg intraveneus, eenmaal in de vier weken toegediend. Het primaire eindpunt was gelijk aan de eerste studie. 
Reslizumab verlaagde de frequentie van exacerbaties van astma na 52 weken met 59% (p<0,0001) RR=0,41 (95% BI 0,28-0,59).[10]
In een derde studie werd de effectiviteit van reslizumab onderzocht in een zestien weken durend, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek. De leeftijd varieerde van 12 tot 75 jaar met een gemiddelde van 44. Het gemiddeld aantal eosinofielen in het bloed bij start was ≥400 mcl. Voorafgaande exacerbaties waren niet vereist en het gebruik van orale corticosteroïden als onderhoudsbehandeling was niet toegestaan. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen elke vier weken placebo (n=105) of reslizumab 0,3 mg/kg (n=104) of reslizumab 3 mg/kg (n=106) intraveneus gedurende zestien weken met een totaal van vier doses. Het primaire eindpunt was de verandering in FEV1 ten opzichte van de start van de studie na zestien weken. 
Reslizumab verhoogde de FEV1 ten opzichte van placebo na zestien weken met 115 ml (95% BI 16-215 ml; p=0,0237) voor reslizumab 0,3 mg/kg en met 160 mL (95% BI, 60-259 ml; p=0,0018) voor reslizumab 3 mg/kg. Verbeteringen in FEV1 werden vier weken na de eerste dosis reslizumab vastgesteld.[11]

Direct vergelijkende studies met reslizumab zijn er niet. Er is wel een meta-analyse uitgevoerd naar de effectiviteit en veiligheid van de monoklonale IL-5 antilichamen mepolizumab, benralizumab en reslizumab. 
Er werden twintig studies geïncludeerd met in totaal 7.100 astmapatiënten die gegevens rapporteerden over longfunctie, scores van kwaliteit van leven, exacerbaties, aantal eosinofielen in bloed en sputum, noodmedicatie van kortwerkende bèta-agonisten en bijwerkingen. 
Veertien studies rapporteerden de FEV1-respons op anti-interleukine-5-therapie waarvan zes studies een significante verbetering van FEV1 rapporteerden van mepolizumab, benralizumab en reslizumab ten opzichte van placebo, terwijl de overige studies geen significant effect lieten zien. Reslizumab vertoonde een grotere verbetering van de FEV1 (gemiddeld verschil van 0,12 [95% BI 0,04-0,19; p=0,002]) dan mepolizumab (gemiddeld verschil van 0,07 [95% BI 0,01-0,14; p=0,02]) en benralizumab (gemiddeld verschil van 0,09 [95% BI 0,05-0,13; p<0,00001]). Scores met betrekking van de kwaliteit van leven, gemeten op basis van de Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ), gaven alleen verbetering bij studies met reslizumab (gemiddeld verschil van 0,27 [95% BI 0,13-0,42; p=0,0002]) en benralizumab (gemiddeld verschil van 0,21 [95% BI 0,11-0,31; p<0,001]) maar niet bij mepolizumab (p=0,08). 
Met betrekking tot bijwerkingen werd alleen bij reslizumab een significant lagere incidentie waargenomen (RR=0,88 [95% BI 0,81-0,96; p=0,003]) en niet bij mepolizumab (RR=0,95 [95% BI 0,89-1,01; p=0,12]) en benralizumab (RR=0,98 [95% BI 0,92-1,04; p=0,44]).[12]

Bijwerkingen
Vaak (1-10%) zijn er verhoogde serumcreatine-kinasewaarden waargenomen. Daarnaast traden soms (0,1-1%) op: anafylactische, infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheidsreacties, zoals dyspneu, piepende ademhaling, gastro-intestinale symptomen, dermale symptomen en koude rillingen en myalgie. De gemelde anafylactische reacties traden op tijdens of binnen twintig minuten na afloop van de infusie en werden ook bij de tweede dosis gemeld.[9]

Interacties
Reslizumab wordt door proteolytische enzymen geëlimineerd. Cytochroom P450-enzymen, effluxpompen en eiwitbindingsmechanismen zijn niet betrokken bij de klaring van reslizumab.
Op basis van de eigenschappen van reslizumab worden geen interacties met andere geneesmiddelen verwacht.[9]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. 
Eosinofielen zijn betrokken bij de immunologische respons van worminfecties. Patiënten met een reeds aanwezige worminfectie dienen hiervoor eerst te worden behandeld, voordat er met reslizumab wordt gestart. Tijdelijk stopzetten van de therapie dient te worden overwogen indien patiënten geïnfecteerd raken tijdens de behandeling met reslizumab en niet reageren op een behandeling tegen wormen.]9]

Zwangerschap en lactatie
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 uitkomsten) over het gebruik van reslizumab bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden echter niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Het is niet bekend of reslizumab bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat reslizumab wel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Reslizumab dient alleen tijdens de zwangerschap of lactatie te worden gebruikt indien de te verwachten voordelen voor de patiënte opwegen tegen het mogelijke risico voor het kind.[9]

Bijzondere voorzorgen
Reslizumab dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van acute astma-exacerbaties. Het mag alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring met diagnose en behandeling van ernstig refractair eosinofiel astma. Wegens de kans op acute systemische reacties dient de patiënt tijdens en gedurende een gepaste tijd na de infusie bewaakt te worden. De infusie staken als een overgevoeligheidsreactie optreedt; bij een anafylactische reactie de behandeling permanent staken. Aan astma gerelateerde bijwerkingen of exacerbaties kunnen eveneens tijdens de behandeling optreden. Patiënten dienen contact met hun behandelaar op te nemen als hun astma ongecontroleerd blijft of erger wordt na de start van de behandeling. 
Als een infusie met reslizumab op de geplande dag wordt overgeslagen, dient de toediening zo snel mogelijk te worden hervat met de geïndiceerde dosis en volgens het geïndiceerde doseringsschema. Er mag geen dubbele dosis worden toegediend om een vergeten dosis in te halen.[9]
De effectiviteit van de behandeling dient jaarlijks geëvalueerd te worden op basis van de ziekte-ernst van de patiënt en de mate van beheersing van exacerbaties.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Reslizumab wordt door Teva Pharmaceuticals Limited op de markt gebracht onder de naam Cinqaero®. 
Elke injectieflacon bevat 100 mg reslizumab (10 mg/ml na oplossen in 10 ml steriel water voor injectie) en als hulpstoffen natriumacetaat-trihydraat, ijsazijn en sucrose. De aanbevolen dosis op basis van lichaamsgewicht is 3 mg/kg, eenmaal per vier weken gegeven als intraveneuze infusie gedurende 20-50 minuten. Het benodigde volume toedienen aan een infuuszak van 50 ml NaCl 0,9%. 
De apotheekinkoopprijs bedraagt 543 euro (geraadpleegd april 2017). Reslizumab is nog niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).

Conclusie en plaatsbepaling
Met de komst van reslizumab als aanvullende behandeling voor ernstig eosinofiel astma bij volwassen patiënten is het arsenaal van gehumaniseerde monoklonaal antilichamen tegen humaan interleukine-5 uitgebreid en zijn de behandelmogelijkheden toegenomen. Op basis van de klinische studies verlaagt reslizumab na 52 weken de frequentie van exacerbaties van astma met 50% (p<0,0001) respectievelijk 59% (p<0,0001) en treden er verbeteringen in FEV1 op vier weken na de eerste dosis reslizumab. Direct vergelijkende studies ontbreken tot op heden. Volgens de uitkomsten van de uitgevoerde meta-analyse naar de effectiviteit en veiligheid van de monoklonale IL-5 antilichamen mepolizumab, benralizumab en reslizumab, lijkt reslizumab effectiever te zijn en minder bijwerkingen te geven. De patiëntengroepen verschilden echter bij aanvang van de geïncludeerde studies. Direct vergelijkend onderzoek is nodig en de effectiviteit op lange termijn en de veiligheid van reslizumab dient nog verder onderzocht te worden. 
Reslizumab moet worden toegediend per intraveneus infuus in een gespecialiseerd centrum. Dit is meer belastend is voor de patiënt dan mepoluzimab, wat subcutaan wordt toegediend. Daarnaast spelen de kosten en vergoedingsstatus een rol om een definitieve plaats te kunnen bepalen van reslizumab bij de aanvullende behandeling van dit type astma.

Literatuur
1. Lommatzsch M et al. Severe Asthma: Definition, Diagnosis and Treatment. Dtsch Arztebl Int 2014;111:847-855. 
2. Al Efraij K. Current and emerging treatments for severe asthma. J Thorac Dis 2015;7(11):522-525.
3. Brinke A ten et al. Fenotypes van ernstig astma bij volwassenen. Ned Tijdschr Allergie & Astma 2011;4:115-122. 
4. NHG-standaard Astma bij volwassenen (geraadpleegd april 2017).
5. Bruggeman RWG, Ven LI van de. Mepolizumab; heeft het de wind in de zeilen? Pharm Sel 2016;32(mei):37-39.
6. Nixon J et al. Monoclonal antibody therapy for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with eosinophilic inflammation. Pharmacology & Therapeutics 2017;169:57-77.
7. Maselli et al. Reslizumab in the management of poorly controlled asthma: the data so far. Journal of Asthma and Allergy 2016;9:155-162. 
8. Canonica GW et al. Therapeutic interventions in severe asthma. World Allergy Organization Journal 2016;9:40. 
9. SmPC Cinqaero®. www.ema.europa.eu/ (geraadpleegd april 2017). 
10. Castro et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med 2015;3(5):355-366.
11. Bjermer L et al. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma With Elevated Blood Eosinophil Levels: A Randomized Phase 3 Study. Chest 2016;150(4):789-798.
12. Wang F-P et al. Efficacy and Safety of Anti-Interleukin-5 Therapy in Patients with Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Nov 22;11(11):e0166833.