Verschillen in effectiviteit en veiligheid tussen GLP-1-agonisten bij behandeling diabetes type 2
Mare de Haas en Sybren Heida, apothekers in opleiding tot specialist
mei 2017

Waarom dit onderzoek? 
Het is een uitdaging om de bloedsuikerspiegel van patiënten met vergevorderd type 2 diabetes onder de streefwaarde te krijgen en te houden, ondanks de verschillende orale antidiabetica en insulines die beschikbaar zijn. De huidige richtlijnen bevelen een patiëntgerichte behandeling aan, waarbij gelet wordt op het verbeteren van verschillende bloedglucoseparamaters (HbA1c, nuchter glucose) en waarbij eventuele bijwerkingen zoals hypoglykemie en overgewicht zoveel mogelijk beperkt worden. Glucagon-like-peptide-1-receptoragonists (GLP-1 RA’s) vormen een nieuwe klasse van antidiabetica die de bloedglucosespiegel verlagen, gewichtsverlies bevorderen en minder hypoglykemieën lijken te veroorzaken. Echter, data over de veiligheid op lange termijn en de effectiviteit op harde eindpunten (bijvoorbeeld mortaliteit en morbiditeit) ontbreken. In Nederland zijn op dit moment albiglutide (Eperzan®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), dulaglutide (Trulicity®) en exenatide (Bydureon®, Byetta®) geregistreerd. Onbekend is welk medicijn uit de GLP-1 RA-klasse de voorkeur heeft, omdat de richtlijnen hierover geen uitspraken doen.

Onderzoeksvraag
Welke van de GLP-1 RA’s heeft de voorkeur als gekeken wordt naar de effectiviteit en veiligheid van de verschillende middelen in deze klasse?

Hoe werd dit onderzocht? 
Vierendertig gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT’s) (14.465 patiënten), met een follow-up van 24 tot 32 weken, waarbij een GLP-1 RA werd vergeleken met placebo of met een andere GLP-1 RA, zijn via de PRISMA-richtlijnen samengevoegd tot een multivariabele meta-analyse.

Belangrijkste resultaten 
Alle GLP-1 RA’s verlaagden het HbA1c en het nuchtere glucose significant ten opzichte van placebo. De daling in HbA1c varieerde van -0,55 tot -1,21% en de daling in het nuchtere glucose varieerde van -0,73 tot -1,97 mmol/l. 
Dulaglutide, liraglutide en exetanide (wekelijkse gift) vertoonden de grootste daling in deze parameters. Exenatide (wekelijkse gift) toonde, van de drie GLP-1 RA’s die de grootste HbA1c-verlaging veroorzaken, de minste kans op de bijwerkingen overgeven en misselijkheid. Verder trad bij alle GLP-1 RA’s – met uitzondering van albiglutide – gewichtsverlies op en een verhoogd risico op maagdarm-klachten en hypoglykemie. Verder verlaagden alle GLP-1 RA’s, behalve dulaglutide en taspoglutide, de systolische bloeddruk. Als de kortwerkende GLP-1 RA’s met elkaar worden vergeleken en de langwerkende dan worden er geen significante verschillen gevonden op alle onderzochte parameters. De onderlinge verschillen ten aanzien van het verhoogde risico op hypoglykemie, de mate van gewichtsverlies en bloeddrukdaling tussen de GLP-1 RA’s lijken klinisch niet relevant.

Belangrijkste conclusies 
Hoewel het onderzoek alleen naar surrogaat-eindpunten en bijwerkingen kijkt, toont het een lichte voorkeur voor de langwerkende GLP-1 RA’s dulaglutide, liraglutide en exenatide (wekelijkse gift).

Consequenties voor de praktijk 
In de huidige richtlijn Diabetes van de KNMP (2016) wordt gemeld dat de GLP-1 RA’s geen hypoglykemie veroorzaken. Uit deze meta-analyse blijkt echter dat hiermee wel degelijk rekening gehouden moet worden tijdens het voorschrijven. Daarnaast loopt de HbA1c-daling tussen de verschillende GLP-1 RA’s meer uiteen dan in de KNMP-richtlijn wordt gesuggereerd. In de richtlijn wordt een klasse-effect van de HbA1c-daling van 11 tot 13 mmol/mol beschreven. De hiervoor geraadpleegde bron beschrijft echter alleen de resultaten van de twee grote HbA1c-dalers (exenatide en liraglutide). Dit geeft een vertekend beeld. De HbA1c-daling van de GLP-1 RA’s ligt volgens dit onderzoek tussen de 6 tot 11 mmol/mol (omgerekend). Daarnaast wordt in de KNMP-richtlijn nog geen aandacht besteed aan het bloeddrukverlagende effect van de GLP-1 RA’s. Op de lange termijn kan dit primaire effect, samen met het gewichtsverlies, zich doorvertalen naar een positief effect op mortaliteit en morbiditeit. Het wachten is daarom op de eerste meta-analyse die de harde eindpunten van de GLP-1 RA’s in kaart brengt.

Literatuur
Htike ZZ et al. Efficacy and Safety of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Mixed-Treatment Comparison Analysis. Diabetes Obes Metab 2017;19(4):524-536.