Samenvatting
Dupilumab (Dupixent®) is een nieuw humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan de interleukine-4- en -13-receptoren. Het is geregistreerd voor matig-ernstig tot ernstig constitutioneel eczeem bij volwassenen. Het middel biedt een nieuw aangrijpingspunt in de behandeling constitutioneel eczeem bij patiënten die niet uitkomen met de bestaande therapieën. Direct vergelijkend onderzoek, de effectiviteit op lange termijn, de veiligheid en ook de kosten en vergoedingsstatus spelen een rol bij het bepalen van de definitieve plaats van dupilumab.

R.W.G. Bruggeman en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Dupilumab (Dupixent®) is a new human monoclonal antibody that specifically binds to the receptors for interleukins 4 and 13. It is licensed for the treatment of moderate-to-severe constitutional (atopic) eczema in adults. The drug offers a new treatment possibility for adults who have not responded to existing treatments. Its definitive role will be determined on the basis of head-to-head comparisons, long-term efficacy, safety, cost, and reimbursement status.

Pharma Selecta 2018 (april) Pharm Sel 2018;34:30-33.

Inleiding
Eczeem is een jeukende, polymorfe huidaandoening als gevolg van een niet-infectieuze ontstekingsreactie van de huid, veroorzaakt door intrinsieke en/of omgevingsfactoren en gaat gepaard met roodheid, oedeem, papels, blaasjes, korstjes, schilfers en/of lichenificatie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen irritatief contacteczeem, allergisch contacteczeem, acrovesiculeus, nummulair, hypostatisch, asteatotisch en constitutioneel eczeem. In dit artikel zal verder worden ingegaan op constitutioneel eczeem. 
Constitutioneel eczeem – ook wel atopisch eczeem genoemd – heeft een prevalentie van 3-10% bij kinderen en bij volwassenen 1-3%. De exacte pathogenese is niet bekend, maar naast genetische aanleg en omgevingsfactoren lijkt de productie van IgE-antistoffen een rol te spelen. Constitutioneel eczeem kan, afhankelijk van de ernst, een grote invloed op de kwaliteit van leven hebben.[1,2,3]
De basis van de behandeling van constitutioneel eczeem bestaat uit indifferente middelen, zoals cetomacrogol- en vaselinelanettecrème. Indifferente middelen hebben zowel een gunstig effect op het eczeem als de jeuk en verminderen de benodigde hoeveelheid lokale corticosteroïden. 
Afhankelijk van de ernst van het constitutioneel eczeem, het effect van de behandeling en de mate van exacerbaties, wordt gekozen voor een klasse 1- en bij onvoldoende effect een klasse 2-corticosteroïde. Bij ernstig eczeem of bij onvoldoende effect van de therapie bij matig-ernstig eczeem, kan een klasse 3-corticosteroïde worden gekozen. Koolteerpreparaten worden niet langer aanbevolen vanwege beperkt bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid; deze worden alleen nog als laatste redmiddel gebruikt bij uitgebreid eczeem. Wanneer met de lokaal toe te dienen middelen, zoals corticosteroïden, niet of onvoldoende wordt uitgekomen, kunnen de lokale calcineurineremmers pimecrolimus of tacrolimus worden toegepast en, bij ernstige therapieresistente atopische dermatitis bij volwassenen, orale therapie met ciclosporine.[2,4]
De laatste jaren worden er steeds meer nieuwe immuunmodulerende middelen onderzocht bij psoriasis en constitutioneel eczeem. Dit heeft tot nu toe alleen voor psoriasis geresulteerd in parenterale behandeling met monoklonale antilichamen.[5,6] 
Recent is, onder de merknaam Dupixent®, het recombinant humaan IgG4 monoklonaal antilichaam dupilumab geregistreerd voor matig-ernstig tot ernstig constitutioneel eczeem bij volwassenen die in aanmerking komen voor een systemische behandeling.

Farmacologie
Dynamiek
Dupilumab is een recombinant humaan IgG4 monoklonaal antilichaam dat de signaaltransductie van interleukine-4 en interleukine-13 blokkeert. Dupilumab blokkeert IL-4-signaaltransductie via de type I-receptor (IL-4R-alfa/gamma-c) en blokkeert zowel IL-4- als IL-13-signaaltransductie via de type II-receptor (IL-4R-alfa/IL-13R-alfa). De inflammatoire respons bij constitutioneel eczeem wordt geïnduceerd door activering van de T-helper type 2 (Th2)-celroute. Bij de activering van deze Th2-route zijn de cytokine IL-4 en IL-13 betrokken.[7]

Kinetiek
Na subcutane toediening van dupilumab wordt de Cmax na gemiddeld 3 tot 7 dagen bereikt. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 64%. Het verdelingsvolume is circa 4,6 L. Steady state-concentraties worden bereikt in week 16 na toediening van een startdosis van 600 mg en een dosis van 300 mg eenmaal per twee weken. Dupilumab wordt op dezelfde manier afgebroken als endogeen immunoglobuline. Bij hogere concentraties vindt de eliminatie hoofdzakelijk via lineaire, niet-oplosbare proteolytische paden plaats, terwijl lagere concentraties hoofdzakelijk non-lineaire, verzadigbare IL-4R-alfa doelwit-gemedieerde eliminatie vertonen. Na de laatste ‘steady state’-dosis is de gemiddelde tijd tot daling van de dupilumabconcentratie tot onder de detecteerbare limiet circa tien weken.[7]

Klinische studies
De werkzaamheid en veiligheid van dupilumab is onderzocht in de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies SOLO 1 en SOLO 2. De gemiddelde leeftijd was in beide studies 38,3 jaar, het gemiddelde gewicht 76,9 kg en 42,1% was vrouw. In deze studies had bij baseline 51,6% van de patiënten een IGA-score (Investigator Global Assessment) van 3 (matige constitutioneel eczeem), 48,3% had een IGA van 4 (ernstige constitutioneel eczeem) en 32,4% had eerder systemische immunosuppressiva ontvangen. De gemiddelde EASI-score (Eczema Area and Severity Index: mate van uitgebreidheid en ernst van het eczeem) bij baseline was 33,0, de wekelijkse gemiddelde pruritus-NRS (Numerical Rating Scale: een afname in jeuk zoals gemeten op de numerieke schaal voor pruritusintensiteit) was 7,4, de gemiddelde SCORAD-score (het percentage verandering in de SCORing Atopic Dermatitis) was 67,8, de gemiddelde POEM-score (Patient Oriented Eczema Measure) was 20,5, de gemiddelde DLQI (Dermatology Life Quality Index) was 15,0 en de gemiddelde HADS-totaalscore (Hospitaal Angst en Depressie Schaal) bij baseline was 13,3. Primaire eindpunten waren het aandeel patiënten met een IGA van 0 of 1 (‘schoon’ of ‘bijna schoon’) met een afname van ≥2 punten op een IGA-schaal van 0 tot 4 en het aandeel patiënten met een verbetering van minstens 75% in EASI-score vanaf baseline tot en met week 16.

Aan SOLO 1 namen 671 patiënten deel. Ze ontvingen allemaal een subcutane injectie: 224 met placebo, 224 met dupilumab in een startdosis van 600 mg op dag 1, gevolgd door 300 mg eenmaal per twee weken (Q2W) en 223 met dupilumab in een startdosis van 600 mg op dag 1, gevolgd door 300 mg eenmaal per week (QW). De behandeling werd voortgezet gedurende een periode van 16 weken. Het was patiënten toegestaan een zogenaamde reddingsbehandeling (rescue treatment) te ontvangen, waaronder krachtiger topische steroïden of systemische immunosuppressiva. Patiënten die zo’n behandeling kregen, werden beschouwd als non-responder. Na 16 weken waren de resultaten als samengevat in tabel 1. Ook de secundaire eindpunten op gemiddelde pruritus-NRS, SCORAD-score, POEM-score, DLQI en HADS-totaalscore vertoonden significante verbeteringen.[8]

Aan SOLO 2 namen 708 patiënten deel. Alle patiënten ontvingen een subcutane injectie: 236 met placebo, 233 met dupilumab 300 mg Q2W, en 239 met dupilumab 300 mg QW gedurende een behandelingsperiode van 16 weken. 
Na deze periode waren de resultaten als samengevat in tabel 2. Ook de secundaire eindpunten op gemiddelde pruritus-NRS, SCORAD-score, POEM-score, DLQI en HADS-totaalscore vertoonden significante verbeteringen.[8]

In de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde CHRONOS-studie werd de werkzaamheid en veiligheid van dupilumab onderzocht bij gelijktijdig gebruik van topische corticosteroïden (TCS) gedurende 52 weken. In totaal namen 740 patiënten deel. Hiervan ontvingen 315 placebo met TCS, 106 met dupilumab 300 mg Q2W+TCS, en 319 met dupilumab 300 mg QW+TCS. De gemiddelde leeftijd was 37,1 jaar en 39,7% was vrouw. Bij start van de studie had 53,1% van de patiënten een IGA-score van 3 en 46,9% van de patiënten had een IGA van 4. Daarnaast had 33,6% van de patiënten eerder systemische immunosuppressiva ontvangen. De gemiddelde EASI-score bij baseline was 32,5, de wekelijkse pruritus-NRS 7,3, de gemiddelde SCORAD-score 66,4, de gemiddelde POEM-score 20,1, de gemiddelde DLQI 14,5, en de gemiddelde HADS-totaalscore bij baseline was 12,7. Er werd gemeten na 16 weken en na 52 weken. Primaire eindpunten waren het aandeel patiënten met een IGA van 0 of 1 (schoon of bijna schoon) met een afname van ≥2 punten op een IGA-schaal van 0 tot 4 en het aandeel patiënten met een verbetering van minstens 75% in de EASI-score vanaf baseline tot en met week 16 en week 52. Na 16 en 52 weken waren de resultaten als samengevat in tabel 3.[9]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische onderzoeken met dupilumab werden waargenomen zijn reacties op de injectieplaats (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers). Daarnaast komen vaak (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) voor (allergische) conjunctivitis, oculaire pruritus, blefaritis, orale herpes, hoofdpijn en eosinofilie. Zeer zelden (<0,01%) werden serumziekte dan wel serumziekte-achtige verschijnselen waargenomen. Verder zijn gemeld ernstige infecties, waaronder herpes zoster.[7]

Interacties
In klinisch onderzoek bij patiënten met constitutioneel eczeem zijn de effecten beoordeeld van dupilumab op de farmacokinetiek van CYP-substraten. Hieruit kwamen geen aanwijzingen voor klinisch relevante effecten van dupilumab op de activiteit van CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 of CYP2C9. Tijdens het onderzoek werden geen negatieve interacties waargenomen tussen niet-levende vaccins en dupilumab. De combinatie van dupilumab met levende en levende verzwakte vaccins dient te worden vermeden omdat de veiligheid hiervan niet is vastgesteld.[7]

Contra-indicaties
Er zijn geen of onvoldoende gegevens over de veiligheid bij patiënten met astma of met intestinale worminfecties. Een bestaande intestinale worminfectie moet worden behandeld alvorens met dupilumab te starten. Ook dient het middel niet te worden gebruikt bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.[7]

Zwangerschap en lactatie
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dupilumab bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden echter niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Het is niet bekend of dupilumab in de moedermelk wordt uitgescheiden of dat het na inname systemisch wordt geabsorbeerd. Dupilumab wordt vooralsnog ontraden bij zwangerschap en borstvoeding.[7]

Voorlichting aan de patiënt
De voorgevulde spuit moet bij voorkeur in de koelkast bewaard worden of maximaal veertien dagen bij kamertemperatuur tot 25 °C. Nadat de spuit uit de koelkast is gehaald, deze eerst op kamertemperatuur laten komen alvorens dupilumab toe te dienen. De voorgevulde spuit niet blootstellen aan warmte of direct zonlicht en deze niet schudden. De volledige inhoud van de spuit moet worden toegediend als subcutane injectie. De injectie kan in dij, buik (met uitzondering van het gebied van 5 cm rond de navel) of bovenarm gegeven worden. De patiënt kan de injectie zelf toedienen. Een vergeten dosis dient zo snel mogelijk alsnog te worden toegediend. De patiënt dient zich direct te melden bij de behandelaar bij eerste symptomen van een overgevoeligheidsreactie.[7]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Dupilumab wordt door Sanofi-Aventis op de markt gebracht onder de naam Dupixent®. Het is geregistreerd bij matig tot ernstig constitutioneel eczeem bij volwassenen die in aanmerking komen voor een systemische behandeling. 
Een voorgevulde spuit bevat 300 mg dupilumab in 2 ml oplossing (150 mg/ml). Het bevat als hulpstoffen L-argininehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumacetaat, azijnzuur, sucrose en water voor injecties. 
De startdosis is 600 mg dupilumab bij volwassenen, toegediend als twee subcutane injecties van 300 mg op verschillende injectieplaatsen; na twee weken gevolgd door 300 mg elke twee weken. Wanneer er geen klinische respons is na zestien weken moet staken van de behandeling worden overwogen. 
De prijs van een spuit met Dupixent® bedraagt 611,57 euro inclusief btw (G-standaard, geraadpleegd maart 2018). Dupilumab is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS), maar is door de zorgautoriteit aangewezen als een zogenoemd add-on geneesmiddel en valt onder naar het ziekenhuis verplaatste zorg.

Conclusie en plaatsbepaling
Dupilumab is het eerste recombinant humaan IgG4 monoklonaal antilichaam van interleukine-4 en interleukine-13, dat geregistreerd is voor matig-ernstig tot ernstig constitutioneel eczeem bij volwassenen die in aanmerking komen voor een systemische behandeling en niet uitkomen met de beschikbare therapieën. In de klinische studies werd na 16 weken en 52 weken zowel een afname van de ernst van het eczeem en eczeemklachten als van de uitgebreidheid van het eczeem waargenomen. Direct vergelijkend onderzoek is nodig en ook de effectiviteit op lange termijn en veiligheid van dupilumab dienen nog verder onderzocht te worden. Daarnaast spelen de kosten en vergoedingsstatus een rol om een definitieve plaats te kunnen bepalen van dupilumab bij de behandeling van matig-ernstig tot ernstig constitutioneel eczeem. Het middel is niet onderzocht bij kinderen jonger dan achttien jaar.

Literatuur
1. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Richtlijn constitutioneel eczeem. Geraadpleegd maart 2018.
2. NGH-standaard Eczeem. Geraadpleegd maart 2018.
3. Rerknimitr et al. The etiopathogenesis of atopic dermatitis barrier disruption immunological derangement and pruritus. Inflamm Regen 2017;37:14.
4. Stolk LML, Eilders M. Pimecrolimus en Tacrolimus bij eczeem; kinderen van de rekening? Pharm Sel 2004;20:54-56.
5. Stolk LML. Immuunmodulatoren bij psoriasis en atopisch eczeem, een doorbraak!? Pharm Sel 2002;18:13-16.
6. Holsappel IGA, Stolk LML. Ixekizumab en secukinumab; uitbreiding van de HUIDige therapie bij plaque psoriasis. Pharm Sel 2016;32:53-55.
7. SmPC Dupixent®.www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd maart 2018.
8. Simpson EL et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016;375:2335-2348.
9. Blauvelt A et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017 Jun 10;389(10086):2287-2303.