Samenvatting
Jicht is een inflammatoire gewrichtsaandoening, veroorzaakt door intra-articulaire vorming en neerslag van urinezuurkristallen. Lesinurad, in combinatie met allopurinol (Duzallo®), is effectief in het verlagen van het serumurinezuur tot onder de streefwaarde na zes maanden, maar geeft gunstig effect op het aantal jichtaanvallen dat optreedt in het eerste jaar van de behandeling. Vergelijkende studies met het andere middelen en langetermijnonderzoeken met lesinurad ontbreken vooralsnog, waardoor een definitieve plaatsbepaling op dit moment niet mogelijk is.

R.W.G. Bruggeman en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Gout is an inflammatory joint disorder caused by the intra-articular formation and deposition of uric acid crystals. The combination of lesinurad and allopurinol (Duzallo®) is effective in lowering serum uric acid levels to below target levels after six months and has a positive effect on the number of gout attacks in the first year of treatment. Because there have been no comparison studies with other agents or long-term studies with lesinurad, it is difficult to determine its place at the moment.

Pharma Selecta 2018 (december) Pharm Sel 2018;34:96-99.

Inleiding
Jicht of jichtartritis is een inflammatoire gewrichtsaandoening, die veroorzaakt wordt door intra-articulaire vorming en neerslag van natriumuraatkristallen (urinezuurkristallen). Bij meer dan 90% van de patiënten treedt een acute monoartritis op met ontstekingssymptomen zoals heftige pijn, zwelling, warmte, roodheid en functiebeperking van het gewricht. Het treedt vooral op in het basisgewricht van de grote teen (podagra), maar kan zich ook in andere gewrichten voordoen, of veroorzaakt jichttofi, meestal onderhuids, op de strekzijde van vingers en tenen, oorschelp, knie, onderarm en/of hiel. De diagnose jicht wordt in de regel gesteld door het aantonen van uraatkristallen in de synoviale vloeistof van het acuut aangedane gewricht, eventueel uit een gewricht dat op dat moment asymptomatisch is (bijvoorbeeld tussen aanvallen), of uit een tofus. In uitzonderingsgevallen wordt de diagnose jicht ook op klinische gronden, met diagnostische criteria of via beeldvorming gesteld. Jicht gaat meestal gepaard met hyperurikemie (te hoge urinezuurspiegels in het bloed), veroorzaakt door een verstoord evenwicht tussen de opname, synthese en uitscheiding van urinezuur. Een acute jichtaanval kan één tot drie weken duren, waarna volledig herstel optreedt. Jicht recidiveert echter vaak, en wordt beschouwd als een systemische, metabole aandoening. De prevalentie van jicht bij volwassenen is 1 tot 2%, waarbij de hoogste prevalentie (4%) wordt gezien in de leeftijdsgroep van 75 tot 84 jaar. Meer dan de helft van de patiënten met jicht heeft daarnaast hypertensie of een cardiovasculaire ziekte. 
De behandeling van acute jichtaanvallen bestaat meestal uit (een combinatie van) NSAID’s, orale glucocorticoïden of colchicine. Wanneer er na drie tot vijf dagen geen enkele verbetering is, moet een ander middel worden gekozen, of kan, bij onvoldoende effect, intra-articulaire corticosteroïd-injectie worden overwogen. 
Bij meer dan twee tot drie jichtaanvallen per jaar hebben patiënten een chronische vorm van jicht en kan levenslange urinezuur verlagende therapie overwogen worden. Allopurinol heeft hierbij de voorkeur. Middelen van tweede keuze zijn benzbromaron, febuxostat of probenecide.[1-5] 
Recent is het combinatiepreparaat allopurinol/lesinurad onder de naam Duzallo® geregistreerd voor volwassenen bij de behandeling van hyperurikemie bij patiënten met jicht bij wie de urinezuurstreefwaarde in serum niet is bereikt met een geschikte dosis van allopurinol alleen. Lesinurad was al eerder geregistreerd, maar is nooit beschikbaar geweest in Nederland.[6]

Farmacologie
Dynamiek
Lesinurad is een uricosuricum die het urinezuurtransporteiwit URAT1 remt. Dit is verantwoordelijk voor het grootste deel van de reabsorptie van gefilterd urinezuur uit het lumen van de niertubuli. Lesinurad verhoogt, door URAT1 te remmen, de uitscheiding van urinezuur waardoor het serumurinezuur (sUA) daalt. Lesinurad remt daarnaast OAT4, een urinezuurtransporteiwit dat betrokken is bij door diuretica geïnduceerde hyperurikemie.[7]
Allopurinol is een xanthine-oxidaseremmer. Door remming van xanthine-oxidase wordt de oxidatie van hypoxanthine tot xanthine, en van xanthine tot urinezuur geremd, en worden de urinezuurwaarden in plasma en urine verlaagd. Naast de remming van purinekatabolisme bij sommige, maar niet alle hyperuremische patiënten, wordt de novo-purinebiosynthese onderdrukt door feedback-remming van hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase.[7]

Kinetiek
Lesinurad – De absolute biologische beschikbaarheid van lesinurad is ongeveer 100%. De Cmax wordt binnen één tot vier uur bereikt na orale toediening. De plasma-eiwitbinding bedraagt meer dan 98%. Het verdelingsvolume is ongeveer 20 liter. De eliminatiehalfwaardetijd van lesinurad bedraagt circa vijf uur Lesinurad wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP2C9. In mindere mate vindt metabolisme plaats via CYP1A1, -2C19 en -3A4. Het is niet bekend of de metabolieten farmacologisch actief zijn. Lesinurad wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, namelijk 63%, en 32% via de feces.[7]
Allopurinol – De biologische beschikbaarheid van allopurinol is 67 tot 90%. De Cmax wordt na circa 1,5 uur bereikt. Allopurinol wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Het schijnbare verdelingsvolume is ongeveer 1,6 l/kg lichaamsgewicht. Allopurinol wordt grotendeels omgezet in de werkzame metaboliet oxipurinol (=alloxanthine). De Cmax van oxipurinol wordt na drie tot vijf uur bereikt. Een groot deel van het gevormde oxipurinol wordt in de tubuli gereabsorbeerd. Andere metabolieten zijn allopurinolriboside en oxipurinol-7-riboside. Na een orale dosis wordt minder dan 10% onveranderd en circa 70% als oxipurinol met de urine uitgescheiden. Met de feces wordt ongeveer 20% uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd van allopurinol bedraagt 0,5 tot 1,5 uur en van oxipurinol 18 tot 30 uur.[7]

Klinische studies
De werkzaamheid van lesinurad werd onderzocht in twee multicentra, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken.

In de CLEAR 1-studie is gedurende twaalf maanden de veiligheid en effectiviteit onderzocht van lesinurad 200 en 400 mg gecombineerd met allopurinol, ten opzichte van placebo in combinatie met allopurinol. Inclusiecriteria waren het gebruik van een stabiele dosis allopurinol acht weken voorafgaand aan de screening van 300 tot 800 mg per dag (of tenminste 200 mg per dag bij verminderde nierfunctie), een sUA van meer dan 6,5 mg/dL op de dag van screening en meer dan 6 mg/dL zeven dagen voor de start van de behandeling. Alle patiënten dienden meer dan twee jichtaanvallen in het afgelopen jaar te hebben gehad. Het primaire eindpunt van de studie was het percentage patiënten met een sUA <6 mg/dL in maand zes van de behandeling. Secundair eindpunt was het aantal jichtaanvallen in maand zes tot twaalf van de behandeling en het verdwijnen van één of meer tofi na twaalf maanden. Er werden 603 patiënten geïncludeerd en 1:1:1 gerandomiseerd en behandeld met eenmaal daags lesinurad 200 mg, lesinurad 400 mg of placebo, allen plus allopurinol. Patiënten ontvingen eveneens een profylactische behandeling tegen jichtaanvallen met colchicine, of een NSAID bij patiënten die geen colchicine verdroegen, gedurende de eerste vijf maanden van de behandeling met lesinurad. De patiënten waren voornamelijk mannen (n=567) met een gemiddelde leeftijd van 51,9 jaar, een gemiddelde sUA van 6,94 mg/dl bij start van de studie en een gemiddelde dagdosering van 306,6 mg allopurinol. Bij screening hadden slechts 86 patiënten (14,3%) een tofus, van wie 54 (9,0%) meer dan één tofus. Na zes maanden was het percentage patiënten met een sUA <6 mg/dL bij lesinurad 200 mg 54,2%, bij lesinurad 400 mg 59,2% en bij placebo 27,9% (p<0,0001). Er werd geen significant verschil waargenomen tussen lesinurad+allopurinol en placebo+allopurinol in het aantal jichtaanvallen in maand zes tot twaalf van de behandeling en het verdwijnen van één of meer tofi na twaalf maanden.[8]

In de CLEAR 2-studie is de veiligheid en effectiviteit onderzocht van lesinurad 200 en 400 mg gecombineerd met allopurinol ten opzichte van placebo in combinatie met allopurinol gedurende twaalf maanden. De inclusiecriteria waren gelijk aan de CLEAR 1-studie. Er werden 610 patiënten geïncludeerd, gerandomiseerd en behandeld met eenmaal daags lesinurad 200 mg (n=204), lesinurad 400 mg (n=200) of placebo (n=206), allen plus allopurinol. Patiënten ontvingen een profylactische behandeling tegen jichtaanvallen met colchicine of een NSAID bij patiënten die geen colchicine verdroegen, gedurende de eerste vijf maanden van de behandeling met lesinurad. De patiënten waren voornamelijk mannen (n=587) met een gemiddelde leeftijd van 51,2 jaar, een gemiddeld sUA van 6,9 mg/dl bij start van de studie en een gemiddelde dagdosering van 306,6 mg allopurinol. Slechts 144 patiënten (23,6%) hadden tofi bij screening, hiervan hadden 97 (15,9%) meer dan één tofi. Het primaire eindpunt van de studie was het percentage patiënten met een sUA <6 mg/dL in maand zes van de behandeling. Secundair eindpunt was het aantal jichtaanvallen in maand zes tot twaalf van de behandeling en het verdwijnen van één of meer tofi na twaalf maanden. Na zes maanden was het percentage patiënten met een sUA <6 mg/dL 55,4% bij lesinurad 200 mg, 66,5% bij lesinurad 400 mg en 23,3% bij placebo (p<0,0001). Er werd geen significant verschil waargenomen tussen lesinurad+allopurinol en placebo+allopurinol in het aantal jichtaanvallen in maand zes tot twaalf van de behandeling en het verdwijnen van één of meer tofi na twaalf maanden.[9]

In een meta-analyse is de effectiviteit en veiligheid van lesinurad onderzocht. Er werden vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies geïdentificeerd op PubMed, EMBASE en de databases van Cochrane Library en ClinicalTrials.gov met in totaal 1959 patiënten. De waargenomen effectiviteit werd gestandaardiseerd en een meta-analyse werd op de gepoolde resultaten uitgevoerd. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een sUA <6 mg/dL in maand zes van de behandeling en gemiddelde sUA-waarden na zes en twaalf maanden en het aantal jichtaanvallen. Secundair eindpunt was het aantal bijwerkingen. In vergelijking met monotherapie met een xanthine-oxidaseremmer resulteerde behandeling met eenmaal daags lesinurad 200 mg of 400 mg in combinatie met allopurinol of febuxostat in een hoger percentage patiënten met een sUA <6 mg/dL in maand zes en lagere gemiddelde sUA-waarden na zes en na twaalf maanden. Er werd geen significant verschil gevonden in het aantal jichtaanvallen bij behandeling met lesinurad ten opzichte van monotherapie met een xanthine-oxidaseremmer. Het aantal bijwerkingen bij lesinurad 200 mg ten opzichte van monotherapie met een xanthine-oxidaseremmer was vergelijkbaar. Bij behandeling met lesinurad 400 mg werden meer bijwerkingen waargenomen dan bij monotherapie met een xanthine-oxidaseremmer.[10]

Bijwerkingen
Lesinurad – In klinische onderzoeken waren de meeste bijwerkingen licht of matig van intensiteit en verdwenen vanzelf bij voortzetting van de behandeling met lesinurad. De meest voorkomende bijwerkingen (1 tot 10%) zijn griepachtige verschijnselen, gastro-oesofageale refluxziekte, hoofdpijn en verhoogde creatininewaarde in het bloed. Bij minder dan 1% komt voor: uitdroging, nierstenen, nierfunctiestoornis en nierfalen en zelden overgevoeligheidsreacties zoals fotodermatose, fotosensibilisatie, allergische dermatitis, jeuk en urticaria.[7]
Allopurinol – De meest voorkomende bijwerkingen (1 tot 10%) bij allopurinol zijn allergische huidreacties zoals huiduitslag en exantheem en verhoogde TSH-waarde (geen invloed op vrije T4-waarde). Bij minder dan 1% komt overgevoeligheidsreacties, misselijkheid en braken, diarree en asymptomatische stijging van ASAT/ALAT voor.[7]

Interacties
Lesinurad is substraat voor CYP2C9 en microsomaal epoxidehydrolase (mEH). Lesinurad is een lichte tot matige inductor van CYP3A en CYP2B6. Lichte tot matige inductie van CYP3A door lesinurad kan de plasmablootstelling verlagen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die gevoelige substraten van CYP3A zijn, zoals simvastatine, lovastatine, amlodipine, felodipine en hormonale anticonceptiva kan worden verminderd. Blootstelling aan lesinurad is verhoogd wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met remmers van CYP2C9, zoals fluconazol, amiodaron en carbamazepine. Lesinurad mag niet worden toegediend met valproïnezuur, omdat dit het metabolisme van lesinurad kan verstoren door remming van mEH. Salicylaten kunnen de urinezuur verlagende activiteit van lesinurad remmen door bijdrage aan vermindering van de nierfunctie.[7]
Allopurinol verhoogt de concentratie van azathioprine, mercaptopurine en tioguanine door remming van xanthine-oxidase. Het effect van cumarinederivaten kan worden versterkt.[7]

Contra-indicaties
Lesinurad is gecontraïndiceerd bij patiënten met een sterk verlaagde nierfunctie (eGFR <30 ml/min), eindstadium nierfalen, ontvangers van een niertransplantaat of patiënten die dialyse ondergaan. Daarnaast is lesinurad gecontraïndiceerd bij patiënten met tumorlysissyndroom of het syndroom van Lesch-Nyhan. Poor metabolisers van CYP2C9 lopen een verhoogd risico op nier-gerelateerde bijwerkingen door verhoging van de AUC van lesinurad.[7]
Allopurinol is gecontraïndiceerd bij patiënten met bij leverfunctiestoornis en bij dragerschap van het allel HLA-B*5801.[7]

Zwangerschap en lactatie
Lesinurad – Er zijn geen gegevens over het gebruik van lesinurad bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek met lesinurad duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten. Uit dieronderzoek blijkt dat lesinurad in melk wordt uitgescheiden. Omdat er nog weinig bekend is over de veiligheid van lesinurad bij pasgeborenen, wordt het afgeraden het te gebruiken tijdens de lactatieperiode.[7]
Allopurinol – Er is beperkte ervaring met allopurinol tijdens de zwangerschap. Gebruik tijdens het eerste trimester van de zwangerschap wijst op een toename van aangeboren afwijkingen. Allopurinol en de werkzame metaboliet oxipurinol gaan in kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Allopurinol dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap of lactatieperiode.[7]

Handelspreparaat, dosering en prijs
De combinatie lesinurad+allopurinol wordt door Grünenthal GmbH op de markt gebracht onder de naam Duzallo®. Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg allopurinol en 200 mg lesinurad of 300 mg allopurinol en 200 mg lesinurad. De keuze van de doseringssterkte van lesinurad+allopurinol is afhankelijk van de allopurinoldosis die als individuele tablet(ten) wordt ingenomen. De aanbevolen dosis is eenmaal daags één tablet Duzallo®. De maximale dosering is eenmaal daags 300 mg/200 mg. Patiënten die op het moment van starten met lesinurad+allopurinol behandeld worden met allopurinoldoses hoger dan 300 mg, dienen aanvullende doses allopurinol te nemen om de totale allopurinoldosis te dekken wanneer ze worden overgezet worden op lesinurad+allopurinol. Duzallo® dient ’s ochtends in zijn geheel te worden ingenomen met voedsel en water. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om voldoende vocht tot zich te nemen. Een vergeten dosering mag niet alsnog worden ingenomen. Ter overweging van aanpassing van de behandeling tot de urinezuurstreefwaarde in serum, kan na vier weken het urinezuur in serum worden gemeten. Een profylactische behandeling voor jichtaanvallen dient overwogen te worden.[7]
Wanneer Duzallo® voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en wat de prijs zal zijn, is nog niet bekend.

Conclusie en plaatsbepaling
Lesinurad is een selectieve remmer van de urinezuurtransporter URAT1. Het verhoogt door URAT1 te remmen de uitscheiding van urinezuur, waardoor het serumurinezuur daalt. In de vaste combinatie met allopurinol zorgt lesinurad ervoor dat er meer patiënten een urinezuurspiegel van <6 mg/dL bereiken ten opzichte van monotherapie met allopurinol. Er wordt echter geen significant verschil waargenomen in het aantal jichtaanvallen in maand zes tot twaalf van de behandeling en het verdwijnen van één of meer tofi na twaalf maanden. De bijwerkingen van lesinurad in combinatie met allopurinol lijken vergelijkbaar met monotherapie met allopurinol. 
Er is tot nu toe geen eenduidig verband tussen hyperurikemie en het voorkomen van jicht.[11] Vrijwel alle jichtpatiënten hebben hyperurikemie, maar slechts een deel van de mensen met hyperurikemie krijgt ooit jicht. De NHG-standaard adviseert terughoudendheid bij het starten van profylactische medicatie. Vergelijkend onderzoek met het andere uricosuricum benzbromaron en langetermijnonderzoeken met lesinurad ontbreken vooralsnog, waardoor een definitieve plaatsbepaling nog niet mogelijk is.

Literatuur
1. Kuo CF et al. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors. Nat Rev Rheumatol 2015;11:649-662.
2. Nederlandse Vereniging voor Reumatologie NVR. Richtlijn Jicht (geraadpleegd november 2018). www.nvr.nl/wp-content/uploads/2018/09/NVR-Reumatische-ziekten-richtlijn-jicht-2013.pdf
3. NGH-standaard Jicht (geraadpleegd november 2018).
4. Shekelle PG et al. Management of Gout: A Systematic Review in Support of an American College of Physicians Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med 2017 Jan 3;166(1):37-51.
5. KNMP kennisbank. Jichtmiddelen (geraadpleegd november 2018). 
6. Janse AHJ, Bruggeman RWG. Lesinurad; een nieuw gezicht bij jicht. Pharm Sel 2016;32:50-52.
7. SmPC Duzallo®. ema.europa.eu (geraadpleegd november 2018).
8. Saag KG et al. Lesinurad Combined With Allopurinol. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study in Gout Patients With an Inadequate Response to Standard-of-Care Allopurinol (a US-Based Study). Arthritis Rheumatol 2017;69,203-212. 
9. Bardin T et al. Lesinurad in combination with allopurinol: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with gout with inadequate response to standard of care (the multinational CLEAR 2 study). Ann Rheum Dis 2017;76:811-820.
10. Wu JY et al. Efficacy and Safety of Lesinurad in Patients with Hyperuricemia Associated with Gout: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pharmacotherapy 2018 Nov;38(11):1106-1119.
11. Kydd AS et al. Uricosuric medications for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2014; Nov 14(11): CD010457.