Samenvatting 
Ertugliflozine (Steglatro®) verhoogt de uitscheiding van glucose via de urine door remming van de natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2). Semaglutide (Ozempic®) is een glucagon-like peptide 1 (GLP-1)-agonist. Het incretinehormoon GLP-1 stimuleert de glucoseafhankelijke insulinesecretie door bètacellen, remt de afgifte van glucagon en vertraagt het ledigen van de maag. Beide middelen zijn onlangs als vierde, respectievelijk vijfde in hun klasse op de markt gekomen. Van geen van beide is evident meerwaarde ten opzichte van hun groepsgenoten aangetoond. Echter, de plaats van de SGLT2-remmers en GLP-1-agonisten binnen de medicamenteuze therapie van diabetes type 2 is onlangs gewijzigd. Uit de herziene NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 en het consensusrapport van de American Diabetes Assocation en de European Assocation for the Study of Diabetes uit 2018 volgt, dat op basis van specifieke patiëntkenmerken, deze middelen kunnen worden ingezet. Door een weg vrij te maken voor glucose-afhankelijke insulineafgifte met GLP-1-agonisten, poogt men de vicieuze cirkel, waarin type 2 diabeten zich bevinden, te doorbreken.

L.I. van de Ven en M.J. Nagtegaal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract 
Ertugliflozine (Steglatro®) increases the urinary excretion of glucose by inhibiting the sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2). Semaglutide (Ozempic®) is an agonist of the glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor. This incretin hormone stimulates the glucose-dependent secretion of insulin by bèta cells, inhibits the secretion of glucagon, and delays gastric emptying. The two drugs are the fourth and fifth agents of their type to come on the market. However, they have not been demonstrated to be clearly better than other agents of their class. That said, the role of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 agonists in the management of diabetes type 2 remains unaltered and is dependent on the patient’s characteristics, as reported in the revised NHG guideline ‘Diabetes Mellitus type 2’ and the consensus report of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes from 2018. It is hoped that the use of GLP-1 agonists to make glucose-dependent insulin secretion possible will break the vicious cycle of type 2 diabetes.

Pharma Selecta 2019 (maart) Pharm Sel 2019;35:16-19.

Inleiding
Naast de NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 is onlangs ook het consensusrapport van de American Diabetes Assocation en de European Assocation for the Study of Diabetes herzien.[1,2] In de NHG-standaard en het consensusrapport is metformine nog altijd eerste keus. Het geleidelijk toevoegen van andere bloedsuikerverlagende middelen heeft de voorkeur boven het starten met combinatietherapie. Ongewijzigd in de NHG-standaard is de voorkeur voor gliclazide als sulfonylureumderivaat vanwege de mogelijkheid tot eenmaal daagse dosering, een laag risico op hypoglykemie en bovendien is dosisaanpassing bij een verslechterende nierfunctie niet nodig. Overigens bleek gliclazide uit een recente meta-analyse niet superieur aan andere sulfonylureumderivaten met betrekking tot het risico op hypoglykemie.[3] Ook zijn er in het consensusrapport nieuwe aanbevelingen gedaan over het toepassen van natriumglucose-cotransport-2 (SGLT2)-remmers en glucagonachtig peptide-1 (GLP-1)-agonisten. Bij de keuze van bloedglucose verlagende middelen speelt de comorbiditeit een belangrijke rol. SGLT2-remmers moeten worden overwogen bij chronische nierziekten en hartfalen. Empagliflozine en canagliflozine verminderen de progressie van chronische nierziekten, alhoewel dit niet overtuigend is bewezen.[4,5] SGLT2-remmers of GLP-1-agonisten worden aanbevolen bij atherosclerotische cardiovasculaire ziekten. De vergoeding van GLP-1-agonisten is aan voorwaarden verbonden: BMI >35 kg/m2 (zonder insuline) respectievelijk >30 kg/m2 (met insuline), waarbij de huisarts nu ook deze behandeling mag starten. In de herziene NHG-standaard worden dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers en GLP-1-agonisten genoemd als alternatief voor insuline, wanneer spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn of hypoglykemiën onaanvaardbaar zijn. Kortom, volgens het consensusrapport en de herziene NHG-standaard zijn de patiëntkenmerken de basis waarop deze middelen moeten worden ingezet.
Afgelopen decennia zijn zorgverleners verschillende malen geattendeerd op bijwerkingen die zich openbaarden na het op de markt verschijnen van bloedglucose verlagende middelen. Zo werden artsen en apothekers recent gewezen op de SGLT2-remmers.[6] Er zijn meldingen van gangreen van Fournier, een necrotiserende fasciitis van de perineum.
Recent is zowel ertugliflozine (Steglatro®) als semaglutide (Ozempic®) op de markt gebracht als monotherapie voor de behandeling van diabetes mellitus type 2, bij onvoldoende effect van dieet en lichamelijke inspanning, indien metformine ongeschikt is of in combinatie met andere bloedglucose verlagende middelen.

Farmacologie
Dynamiek
Ertugliflozine is een selectieve SGLT2-remmer. SGLT2 bevindt zich in de membraan van een proximale niertubuluscel en zorgt voor heropname van bijna al het gefilterde glucose. Naast elk glucosemolecuul wordt een molecuul natrium heropgenomen. Het glucosetransporteiwit zorgt vervolgens voor de afgifte van glucose aan het bloed. De energie die hiervoor nodig is, komt vrij doordat de natrium-kalium ATPase-pomp het opgenomen natrium-ion uitwisselt voor een kalium-ion. Ertugliflozine remt het SGLT2, waardoor de glucoseuitscheiding door de nieren wordt verhoogd en de plasmawaarden zullen dalen.
Semaglutide is een GLP-1-agonist. Het incretinehormoon GLP-1 (glucagonachtige peptide-1)-receptor stimuleert de glucoseafhankelijke insulinesecretie door bètacellen van de pancreas, onderdrukking van de glucagonafgifte en vertraging van de maaglediging.

Kinetiek
De Cmax van ertugliflozine wordt nuchter in ongeveer één uur bereikt; de steady-state plasmaconcentratie na vier tot zes dagen. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer zeventien uur. De belangrijkste metabole route is glucuronidering tot twee inactieve metabolieten. Ertugliflozine wordt voor ongeveer 41% uitgescheiden via de feces, waarvan ongeveer 34% in onveranderde vorm, en voor ongeveer 50% via de urine.[7]
De Cmax van semaglutide wordt na één tot drie dagen bereikt; de steady-state plasmaconcentratie na vier tot vijf weken. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer één week. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door proteolytische splitsing van de peptide-hoofdketen en bèta-oxidatie van de vetzuurketen. Semaglutide wordt voor ongeveer 66% uitgescheiden met de urine en voor ongeveer 33% met de feces.[8]

Klinisch onderzoek
Ertugliflozine
Ertugliflozine is met placebo, glimepiride en sitagliptine als add-on bij metformine vergeleken bij diabetes mellitus type 2-patiënten ouder dan achttien jaar. De zogenoemde VERTIS-studies hadden een vergelijkbare opzet. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA1c. Inclusiecriterium was een HbA1c-waarde tussen 53 en 75 mmol/mol. Uitgesloten werden patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of ernstig hartfalen.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, non-inferiority onderzoek gedurende 52 weken is ertugliflozine vergeleken met glimepiride bij 1326 patiënten die metformine gebruikten en behandeldoelen niet bereikten.[9] Patiënten werden tenminste acht weken behandeld met een stabiele dosis metformine. Ze ontvingen eenmaal daags 5 of eenmaal daags 15 mg ertugliflozine of eenmaal daags 1 mg glimepiride dat werd opgetitreerd. De gemiddelde dagdosis glimepiride gedurende de studie was 3,0 mg. Na 52 weken was het HbA1c gedaald met 0,6 (95% BI -0,7 tot -0,5) in de 5 mg-ertugliflozinegroep, met 0,6 (95% BI -0,6 tot -0,5) in de 15 mg-ertu-gliflozinegroep en met 0,7 (95% BI -0,8 tot -0,7) in de glimepiridegroep. Ertugliflozine was hiermee niet inferieur aan glimepiride.
In het vooraf geplande vervolg van deze studie is na totaal 104 weken behandeling gekeken naar onder meer de langetermijneffecten.[10] Genitale schimmelinfecties werden waargenomen in alle behandelarmen (ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg en glimepiride), in respectievelijk 5,3, 2,6 en 0% bij mannen en in 9,2, 12,3 en 1,4% bij vrouwen. Het aantal gevallen van urineweginfecties en hypovolemie was vergelijkbaar.

Semaglutide
Semaglutide is vergeleken met placebo, liraglutide, dulaglutide, exenatide en insuline glargine bij diabetes mellitus type 2-patiënten ouder dan achttien jaar. De zogenaamde SUSTAIN-studies hadden een vergelijkbare opzet. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA1c.

In een gerandomiseerd, parallelgroep, open-label onderzoek gedurende veertig weken is subcutaan semaglutide vergeleken met subcutaan dulaglutide bij 1201 patiënten die metformine gebruikten en de behandeldoelen niet bereikten.[11] Patiënten werden behandeld met een stabiele dosis metformine. Vergeleken is wekelijks 0,5 mg semaglutide versus 0,75 mg dulaglutide en wekelijks 1,0 mg semaglutide versus 1,5 mg dulaglutide. Na veertig weken was het HbA1c gedaald met 1,5 in de 0,5 mg-semaglutidegroep versus 1,1 in de 0,75 mg-dulaglutidegroep (0,40 [95% BI -0,55 tot -0,25] p<0,0001) en met 1,8 in de 1,0 mg-semaglutidegroep versus 1,4 in de 1,5 mg-dulaglutidegroep (0,41 [95% BI -0,57 tot -0,25] p<0,0001).

In een gerandomiseerd, dubbelblind, non-inferiority onderzoek gedurende dertig weken is subcutaan semaglutide vergeleken met subcutaan insuline glargine bij 1089 patiënten die metformine en eventueel een sulfonylureumderivaat gebruikten en de behandeldoelen niet bereikten.[12] De insuline-naïeve patiënten werden tenminste acht weken behandeld met een stabiele dosis metformine ≥1500 mg. Patiënten ontvingen of wekelijks 0,5 mg of 1,0 mg semaglutide, of dagelijks insuline glargine, dat werd opgetitreerd tot een nuchter glucose tussen 4,0 en 5,5 mmol/l werd bereikt. Na dertig weken was het HbA1c gedaald met 1,21 (95% BI 1,10-1,31) in de 0,5 mg-semaglutidegroep, met 1,64 (95% BI 1,54-1,74) in de 1,0 mg-semaglutidegroep en met 0,83 (95% BI 0,73-0,93) in de insuline-glarginegroep. Semaglutide was hiermee niet inferieur aan insuline glargine.

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van ertugliflozine zijn genitale schimmelinfecties bij vrouwen, waaronder vulvovaginale infecties. Vaak voorkomende bijwerkingen (>1 en <10%) zijn genitale schimmelinfecties bij mannen waaronder Candida-balanitis, hypoglykemie, volumedepletie, polyurie, pollakisurie, mictie-aandrang, nocturie, vulvovaginale jeuk, polydipsie, dorst, stijging of daling van de lipidenconcentratie en stijging van het Hb en van BUN (bloedureum-stikstof). Bij minder dan 1% wordt dysurie, stijging van de creatinineconcentratie en daling van de glomerulaire filtratiesnelheid waargenomen. Zelden komt diabetische ketoacidose voor, waarbij de behandeling gestaakt moet worden en niet herstart. Bij een chirurgische ingreep of een ernstige acute aandoening moet de behandeling worden onderbroken, vanwege het risico op ketoacidose.[7]
Na het op de markt brengen zijn gevallen gemeld van gangreen van Fournier, een necrotiserende fasciitis van de perineum. Dit is een zeldzame, maar ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie. Een urogenitale infectie of perineaal abces kan hieraan voorafgaan. Diabetes mellitus is op zich een risicofactor voor het ontwikkelen van gangreen van Fournier, dat vrijwel uitsluitend bij mannen voorkomt.[6]

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) van semaglutide in combinatie met metformine zijn hoofdpijn, diarree en misselijkheid. Bij >1% en <10% wordt anorexie, verminderde eetlust, duizeligheid, braken, dyspepsie en gastritis gemeld. Meer dan 10% van de patiënten meldt hypoglykemie in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline. Vaak voorkomende bijwerkingen van semaglutide (1-10%) zijn hypoglykemie in combinatie met bloedglucose verlagende middelen (anders dan een sulfonylureumderivaat en insuline), afname van eetlust, duizeligheid, complicaties van diabetische retinopathie waaronder retinale fotocoagulatie, glasvochtbloeding en blindheid, braken, buikpijn, obstipatie, dyspepsie, gastritis, gastro-oesofageale reflux, oprispingen, flatulentie, cholelithiasis, vermoeidheid, stijging van lipase en amylase en gewichtsafname. Bij minder dan 1% geeft semaglutide smaakstoornissen, stijging van de hartslag en reacties op de injectieplaats, zoals huiduitslag en erytheem. Acute pancreatitis is gemeld bij andere glucagonachtig peptide-1-agonisten, maar nog niet bij semaglutide. Indien dit optreedt, dan moet de behandeling worden gestaakt en niet worden hervat.[8]

Interacties
Bij de combinatie van ertugliflozine en diuretica moet men bedacht zijn op het diuretische en hypotensieve effect.[7]
Semaglutide vertraagt de maaglediging en kan de mate en snelheid van absorptie van gelijktijdig oraal toegediende middelen verminderen.[8]

Contra-indicaties
Ertugliflozine wordt ontraden bij een creatinineklaring minder dan 60 ml/min. Indien tijdens de behandeling de creatinineklaring minder wordt dan 45 ml/min moet deze worden gestaakt. Verder wordt de behandeling ontraden bij een ernstig verminderde nierfunctie, eindstadium nierfalen en bij dialyse, omdat ertugliflozine hierbij niet werkzaam is. Aangezien geen gegevens van ertugliflozine en semaglutide bij ernstige leverfunctiestoornissen (en bij pancreatitis in de anamnese bij semaglutide) bekend zijn, wordt voorzichtigheid geadviseerd. Ook voor semaglutide wordt voorzichtigheid geadviseerd bij risicofactoren voor diabetische ketoacidose, beperkte voedselinname of dehydratie, of indien de insulinedosering is verlaagd of de insulinebehoefte is verhoogd door een acute medische aandoening, operatie of alcoholmisbruik.[7,8]

Zwangerschap en borstvoeding
In dierproeven is bij ertugliflozine tijdens de zwangerschap toxiciteit op de zich ontwikkelende nieren bij het ongeboren kind waargenomen. Semaglutide is ook in dierproeven reproductietoxisch gebleken. Het gebruik van ertugliflozine en semaglutide wordt tijdens zwangerschap en borstvoeding daarom ontraden. In geval van semaglutide worden, vermoedelijk vanwege de lange halfwaardetijd, contraceptieve maatregelen bij vrouwen aanbevolen tijdens en tot twee maanden na de behandeling.[7,8]

Handelspreparaat en dosering
Ertugliflozine pidolaat is op de markt gebracht door fabrikant MSD onder de naam Steglatro®, in combinatiepreparaat met metformine als Segluromet® en in combinatiepreparaat met sitagliptine als Steglujan®. De tabletten Steglatro® bevatten 5 mg of 15 mg ertugliflozine. De startdosering bij volwassenen is aanvankelijk eenmaal daags 5 mg ’s ochtends en eventueel op geleide van de bloedglucoseconcentratie te verhogen tot eenmaal daags 15 mg ’s ochtends.[7]

Semaglutide is op de markt gebracht door fabrikant Novo Nordisk onder de naam Ozempic® als pen bestemd voor vier doses met 0,25, 0,5 of 1 mg per dosis. Volwassenen beginnen aanvankelijk subcutaan met eenmaal per week 0,25 mg, na vier weken te verhogen tot eenmaal per week 0,5 mg, en na ten minste vier weken zo nodig verder te verhogen tot eenmaal per week 1 mg. Bij combinatietherapie kan de dosering van metformine of pioglitazon worden gehandhaafd en een lagere dosering van een sulfonylureumderivaat of insuline kan worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verlagen.[8]

Conclusie
Ertugliflozine is een eenmaal daags gedoseerde natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmer en verhoogt de uitscheiding van glucose via de urine. Semaglutide is een eenmaal per week subcutaan gedoseerde GLP1-agonist; dit activeert de glucagonachtige peptide-1-receptor, wat leidt tot stimulering van de glucoseafhankelijke insulinesecretie door bètacellen van de pancreas, onderdrukking van de glucagon-afgifte en vertraging van de maaglediging. Beide middelen zijn onlangs als vierde, respectievelijk vijfde in hun klasse op de Nederlandse markt gekomen. Van geen van beide middelen is evident meerwaarde ten opzichte van hun groepsgenoten aangetoond. Wel is de plaats van de SGLT2-remmers en GLP-1-agonisten binnen de medicamenteuze therapie gewijzigd. Uit de herziene NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 en het consensusrapport van de American Diabetes Assocation en de European Assocation for the Study of Diabetes volgt, dat op basis van specifieke patiëntkenmerken, deze middelen kunnen worden ingezet.
Door een weg vrij te maken voor glucose-afhankelijke insuline-afgifte met GLP-1-agonisten, poogt men de vicieuze cirkel waarin type 2 diabeten zich bevinden, te doorbreken. De bijwerkingen, zoals genitale schimmelinfecties en het zeldzame gangreen van Fournier bij SGLT2-remmers, zijn punten van aandacht.

Literatuur
1. https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2
2. Davies MJ et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018 Dec;41(12):2669-2701.
3. Dalem J van et al. Risk of hypoglycaemia in users of sulphonylureas compared with metformin in relation to renal function and sulphonylurea metabolite group: population based cohort study. Br Med J 2016 Jul 13;354:i3625.
4. Wanner C et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. Eng J Med 2016 Jul 28;375(4):323-334.
5. Perkovic V et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2018 Sep;6(9):691-704.
6. https://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2019/01/22/risico-op-gangreen-van-fournier-bij-gebruik-sglt2-remmers
7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/steglatro-epar-product-information_nl.pdf
8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ozempic-epar-product-information_nl.pdf
9. Hollander P et al. Ertugliflozin Compared with Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Metformin: The VERTIS SU Randomized Study. Diabetes Ther 2018 Feb;9(1):193-207.
10. Hollander P et al. Results of VERTIS SU extension study: safety and efficacy of ertugliflozin treatment over 104 weeks compared to glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Curr Med Res Opin 2019 Feb.
11. Aroda VR et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017 May;5(5):355-366.
12. Pratley RE et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018 Apr;6(4):275-286.