Naldemedine;
een nieuwe mu-opioïdreceptorantagonist bij opioïd geïnduceerde obstipatie

A. Heersche en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Opioïden worden op grote schaal toegepast voor de behandeling van pijn, maar geven vaak bijwerkingen, zoals opioïd geïnduceerde obstipatie (opioïd induced obstipation, OIC). Een deel van de patiënten reageert niet of onvoldoende op behandeling met laxantia. Naldemedine (Rizmoic®) is de derde mu-opioïdreceptorantagonist (peripherally acting mu-opioid receptor antagonist, PAMORA) die geregistreerd is voor de behandeling van OIC bij volwassenen die eerder zijn behandeld met een laxeermiddel. In klinisch onderzoek is het effectief gebleken in de afname van OIC en lijkt het analgetisch effect van opioïden niet te beïnvloeden. Er is nog geen direct vergelijkend onderzoek uitgevoerd met laxantia en met de andere PAMORA’s naloxegol en methylnaltrexon. Ook is het nog maar op zeer kleine schaal onderzocht bij patiënten die opioïden gebruiken voor maligne gerelateerde pijn, terwijl dit wel een belangrijke doelgroep zal vormen. De bijwerkingen buikpijn en diarree komen vaak voor (1-10%). Soms (0,1-1%) komt het opioïde-ontwenningssyndroom voor, waardoor een centraal effect van naldemedine niet helemaal uitgesloten kan worden. Vooralsnog lijkt er alleen plaats voor dit middel bij de behandeling van OIC als er onvoldoende respons is op laxantia, zoals de geregistreerde indicatie ook vermeldt. Voor de definitieve plaatsbepaling is meer onderzoek nodig, waarin naldemedine direct wordt vergeleken met laxantia en andere PAMORA’s.

Abstract
Opioids are widely used to treat pain but are often accompanied by side effects, such as opioid-induced constipation (OIC). Unfortunately, not all patients respond adequately to laxatives. Naldemedine (Rizmoic®) is the third peripherally acting mu-opioid receptor antagonist (PAMORA) to be licensed for the treatment of OIC in adults previously treated with a laxative. Clinical studies have shown naldemedine to decrease OIC without affecting opioid-induced analgesia. To date, there have been no head-to-head comparisons with laxatives or the other PAMORAs, naloxegol and methylnatrexone. Moreover, there have been few studies of its effect in patients who use opioids for pain caused by malignancy, even though this will be an important target group. The side effects of abdominal pain and diarrhoea are relatively common (1-10%). Opioid withdrawal syndrome affects 0.2-1.0% of patients and may be due to a central effect of naldemedine. For the moment, naldemedine can be used to treat patients with OIC and an inadequate response to laxatives, its approved indication. Further studies involving a direct comparison between naldemedine and laxatives or other PAMORAs are needed to determine its therapeutic role.

Pharma Selecta 2019 (september) Pharm Sel 2019;35:75-78.

Inleiding
Opioïden worden op grote schaal toegepast voor de behandeling van pijn als de patiënt geen of onvoldoende baat heeft bij paracetamol of NSAID’s. In Nederland waren er in 2017 ruim één miljoen gebruikers van opioïden.[1] Een veel voorkomende bijwerking is opioïd geïnduceerde obstipatie (opioïd induced obstipation, OIC). Dit komt voor bij 51-87% van de patiënten die opioïden gebruiken bij pijn door kanker en bij 41-57% van de patiënten met chronische, niet aan kanker gerelateerde pijn.[2] OIC houdt vaak aan gedurende de tijd dat opioïden worden gebruikt en heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven. Daarnaast stopt een deel van de patiënten met het gebruik van opioïden door gastro-intestinale bijwerkingen zoals OIC, waardoor de pijnbestrijding minder adequaat is.
Om OIC te voorkomen en te behandelen, adviseert de NHG-standaard Obstipatie als eerste keus een osmotisch werkend laxans (macrogol of lactulose). Bij onvoldoende effect kan een contactlaxans worden toegepast (bisacodyl, sennosiden A+B).[3] Een deel van de patiënten met OIC reageert echter niet of onvoldoende op behandeling met laxantia. Een mogelijkheid is om dan te behandelen met perifere mu-opioïdreceptorantagonisten (peripherally acting mu-opioid receptor antagonist, PAMORA). In Nederland zijn hiervoor reeds methylnaltrexon (subcutaan) en naloxegol (oraal) op de markt. Hierover is in Pharma Selecta eerder geschreven.[4 5]
Naldemedine is de derde mu-opioïdreceptorantagonist. Het is in februari 2019 onder de naam Rizmoic® door de European Medicines Agency (EMA) geregistreerd voor de behandeling van OIC bij volwassen patiënten die eerder zijn behandeld met een laxeermiddel.[6]

Farmacologie
Dynamiek
Verspreid over het hele maagdarmkanaal komen mu-, delta en kappa-opioïdreceptoren voor. Opioïden hebben invloed op diverse effecten in het maagdarmkanaal, waaronder de motiliteit en de secretie van spijsverteringssappen. Contractie van gladde spieren in het maagdarmkanaal wordt gestimuleerd door acetylcholine en tachykinines (waaronder substance P). Stimulatie van opioïdreceptoren in de darmwand leidt tot remming van de afgifte van deze stoffen. Dit resulteert in een abnormale coördinatie van de motiliteit, hetgeen onsamenhangende contracties, afname van de peristaltische reflex en een langere passagetijd in de darmen tot gevolg heeft. Daarnaast remmen opioïden de afgifte van acetylcholine en vasoactieve intestinale peptides in de submucosa van het maagdarmkanaal. Hierdoor vermindert de afgifte van water en chloride in het lumen, wat kan leiden tot dikkere en hardere ontlasting.[2]
Naldemedine is een perifeer werkende antagonist van mu-, delta- en kappa-opioïdreceptoren. Het is een derivaat van naltrexon, waaraan een zijketen is toegevoegd die het molecuulgewicht en de polaire oppervlakte vergroot. Hierdoor zou de penetratie van naldemedine in het centraal zenuwstelsel (CZS) verwaarloosbaar zijn. Naldemedine is een substraat voor P-glycoproteïne (P-gp), dit is mogelijk ook betrokken bij het verminderen van de penetratie van naldemedine in het CZS. Naldemedine gaat hierdoor naar verwachting de effecten van opioïden in het maagdarmkanaal tegen, zonder dat het de analgetische effecten vermindert.[7]

Kinetiek
Naldemedine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De Cmax wordt bij inname op een lege maag na 45 minuten bereikt. Voedsel heeft geen significant effect op de plasmaconcentratie. De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld, maar is naar schatting tussen de 20 en 56%. Het verdelingsvolume is ongeveer 155 ml/kg. Naldemedine wordt in verschillende metabolieten omgezet. De voornaamste metaboliet, nor-naldemedine, wordt via CYP3A4 gevormd. De metabolieten dragen naar verwachting niet substantieel bij aan de farmacologische activiteit. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de urine en feces. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 11 uur.[7 8]

Klinisch onderzoek
De klinische effectiviteit van naldemedine is onderzocht in vier dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 3-studies, zowel bij patiënten met OIC door gebruik van opioïden bij niet-kanker gerelateerde pijn (COMPOSE-1, -2 en -3) als bij patiënten met OIC door gebruik van opioïden bij pijn door kanker (COMPOSE-4). Daarnaast zijn drie open-label onderzoeken uitgevoerd (COMPOSE-5, -6 en -7). In de open-label studies werd onder andere gekeken naar de invloed van naldemedine op de kwaliteit van leven. Deze studies waren echter primair opgezet voor het bepalen van de verdraagbaarheid en veiligheid en zijn uitgevoerd met kleine groepen patiënten zonder placebogroep.[9 10] De resultaten uit COMPOSE-5, -6 en -7 worden daarom in dit artikel niet besproken.

Studies bij patiënten met niet aan kanker gerelateerde pijn
COMPOSE-1 en -2 werden uitgevoerd onder patiënten met OIC die geen andere laxantia gebruikten voor en tijdens de studie. Het primaire eindpunt bij deze onderzoeken was het aantal responders. Een responder werd gedefinieerd als een patiënt die ten minste drie spontane stoelgangen per week had (spontaneous bowel movement, SBM), met een toename van ten minste één SBM ten opzichte van het begin van het onderzoek gedurende ten minste negen van de twaalf weken van de behandeling, waarvan ten minste drie van de vier laatste weken. Secundaire eindpunten waren het aantal SBM’s per week, het aantal volledige SBM’s per week en het aantal SBM’s per week zonder persen. Patiënten kregen gedurende twaalf weken naldemedine 0,2 mg 1 dd of placebo. In COMPOSE-1 was het percentage responders op naldemedine (n=273) 47,6% en op placebo (n=272) 34,6%; een verschil van 13,0% (95%BI 4,8-21,3; p=0,002). In COMPOSE-2 was het percentage responders op naldemedine (n=276) 52,5% en op placebo (n=274) 33,6%; hier was het verschil 18,9% (95%BI 10,8-27,0; p<0,0001). In beide onderzoeken verschilde ook het aantal SBM’s per week, het aantal volledige SBM’s per week en het aantal SBM’s per week zonder persen significant tussen de naldemedine- en placebogroep.[11]

COMPOSE-3 was een 52-weekse studie die werd uitgevoerd onder patiënten met OIC die al dan niet andere laxantia voor en tijdens de studie gebruikten. Van de patiënten gebruikte 52,4% op het moment van het onderzoek laxeermiddelen en kon deze medicatie in hetzelfde schema gedurende de volledige duur van het onderzoek voortzetten. Patiënten werden gerandomiseerd over naldemedine 0,2 mg 1 dd (n=621) en placebo (n=620). Het primaire eindpunt voor de effectiviteit was de verandering in de frequentie van het aantal stoelgangen per week vanaf de uitgangssituatie tot week 12, 24, 36 en 52. In de uitgangssituatie was de gemiddelde stoelgangsfrequentie per week in beide groepen 2,02. In week 52 was deze in de naldemedinegroep 3,92 en bij placebo 2,92 (verschil 1,00; p<0,0001). Ook op alle tijdspunten was er een significant verschil tussen de naldemedine- en de placebogroep. In de naldemedinegroep waren er minder patiënten die gedurende het onderzoek noodlaxantia nodig hadden (gedefinieerd als gebruik van andere laxantia dan het reguliere gebruik bij start van het onderzoek) dan in de placebogroep, onafhankelijk van of ze wel (8,0 versus 14,0%) of geen (7,0 versus 13,1%) andere laxantia gebruikten.[7 12]

Studies bij patiënten met pijn door kanker
COMPOSE-4 werd uitgevoerd onder Japanse patiënten met OIC. Ze werden gerandomiseerd over naldemedine 0,2 mg 1 dd (n=97) of placebo (n=96) gedurende twee weken. Het primaire eindpunt was het aantal responders. Een responder werd gedefinieerd als een patiënt die ten minste drie SBM’s per week had, met een toename van ten minste één SBM ten opzichte van het begin van het onderzoek. Het percentage responders in de naldemedinegroep was 71,1% en in de placebogroep 35,4%. Het verschil was 36,8% (95%BI 23,7-49,9; p<0,0001). De secundaire eindpunten, het aantal SBM’s per week, het aantal volledige SBM’s per week en het aantal SBM’s per week zonder persen, verschilden ook significant tussen de naldemedine- en de placebogroep.[10] Naldemedine gaf daarnaast een significante verbetering in de scores van de Patient Assessment of Constipation Symptoms (PAC-SYM) en de Patient Assessment of Constipation Quality of Life (PAC-QOL) ten opzichte van placebo.[13]

Bijwerkingen
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten met niet aan kanker gerelateerde chronische pijn en OIC waren abdominale pijn (7,8%), diarree (5,9%), misselijkheid (3,6%) en braken (1,1%). De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten met kanker en OIC waren diarree (24,5%) en abdominale pijn (3,9%). De meeste van deze gastro-intestinale bijwerkingen waren van lichte tot matige ernst en verdwenen zonder dat de behandeling met naldemedine werd onderbroken.[7]
In alle registratieonderzoeken kwamen bijwerkingen, geassocieerd met de behandeling (TAE), zoals diarree, abdominale pijn en misselijkheid, vaker voor bij gebruikers van naldemedine dan bij placebo.[10 11 12]
In de registratieonderzoeken waren er geen aanwijzingen dat naldemedine het analgetisch effect van opioïden tegenging. De pijnscores en gemiddelde dagelijkse dosis van het opioïd bleven stabiel.[9 12]
Het opioïde-ontwenningssyndroom, gedefinieerd als ten minste drie bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan de onthouding van opioïden, kwam weinig voor maar trad wel iets vaker op bij patiënten behandeld met naldemedine. Bij patiënten met niet aan kanker gerelateerde pijn kwam dit voor bij 0,8% (9/1163) in de naldemedinegroep, vergeleken met 0,2% (2/1165) in de placebogroep. Bij patiënten met pijn door kanker was dit 0,6% (1/155) versus 0% (0/152).[7] Een centraal effect van naldemedine kan dus niet helemaal worden uitgesloten.

Interacties
Naldemedine wordt voor het grootste gedeelte gemetaboliseerd via CYP3A. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers verhoogt de plasmaconcentratie van naldemedine, waardoor het risico op bijwerkingen toeneemt. Deze combinatie wordt daarom ontraden. Als dit niet kan, raadt de fabrikant aan te controleren op bijwerkingen. Combinatie met matige CYP3A4-remmers is niet gecontraïndiceerd, maar men moet wel controleren op bijwerkingen omdat de plasmaconcentratie van naldemedine kan toenemen. Sterke CYP3A4-inductoren verlagen de blootstelling aan naldemedine significant, deze combinatie wordt daarom afgeraden. Er is geen onderzoek gedaan naar gelijktijdig gebruik met matige inductoren.[7] 
Naldemedine is substraat voor het transporteiwit P-gp. Combinatie met P-gp-remmers kan de concentratie van naldemedine verhogen. De fabrikant beveelt daarom aan om in dat geval te controleren op bijwerkingen.[7]
Naldemedine heeft zelf geen invloed op de belangrijke CYP-enzymen en transporteiwitten.[7]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen zijn contra-indicaties voor het gebruik van naldemedine. Daarnaast is naldemedine gecontraïndiceerd bij patiënten met gastro-intestinale obstructie of perforatie of bij patiënten met een verhoogd risico op recidiverende obstructie, dit vanwege het risico op gastro-intestinale perforatie.[7]
Patiënten met verstoringen van de bloed-hersenbarrière kunnen een groter risico lopen op opioïde onthoudingsverschijnselen of verminderde analgesie. Bij deze patiënten moet men de voordelen en risico’s afwegen, en bij gebruik van naldemedine alert zijn op onthoudingsverschijnselen.[7]
Er is geen aanpassing van de dosis nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie of met een licht of matig verminderde leverfunctie. De farmacokinetiek van naldemedine is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. De fabrikant raadt daarom het gebruik bij deze patiëntengroep af.[7]

Zwangerschap en lactatie
Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik van naldemedine door zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten naar voren. Gebruik zou kunnen leiden tot het opioïde-ontwenningssyndroom bij de foetus, omdat de foetale bloed-hersenbarrière nog niet volgroeid is. Het advies is om naldemedine niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij behandeling noodzakelijk is.[7]
Het is niet bekend of naldemedine bij de mens wordt uitgescheiden in de borstvoeding. In dieronderzoek werd het wel in de moedermelk gevonden. In theorie kan naldemedine het opioïde-ontwenningssyndroom uitlokken bij de zuigeling, omdat de meeste opioïden in geringe mate worden uitgescheiden via de borstvoeding. De fabrikant ontraadt daarom het gebruik tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven.[7]

Voorlichting aan de patiënt
De patiënt moet naldemedine alleen gebruiken als er sprake is van obstipatie door het gebruik van opioïden. Het toedieningstijdstip maakt in principe niet uit, al heeft het wel de voorkeur een vaste tijd aan te houden. Het middel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.[7]

Handelspreparaten, dosering en prijs
Naldemedine wordt onder de naam Rizmoic® geleverd door de firma Shionogi bv. Het is verkrijgbaar in de vorm van filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 200 microgram naldemedine (als tosylaat). Andere bestanddelen van de tablet zijn mannitol, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat (tabletkern) en hypromellose, talk en geel ijzeroxide (film-omhulling). 
De aanbevolen dosis is 200 microgram per dag gedurende de periode dat de patiënt opioïden gebruikt. Naldemedine kan ook in combinatie met andere laxantia worden gebruikt. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten ouder dan 65 jaar.[7]
Op dit moment is nog niet bekend wat de prijs van naldemedine zal zijn, en of het wordt opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Volgens de horizonscan liggen de verwachte kosten per patiënt per jaar onder de 4500 euro.[14] Naloxegol, de andere orale mu-opioïd-receptorantagonist, is opgenomen in het GVS. De prijs per 30 dagen naloxegol 25 mg eenmaal per dag komt uit op 161,86 euro.[15] Vermoedelijk zullen de kosten voor naldemedine vergelijkbaar zijn.

Conclusie en plaatsbepaling
Naldemedine is de derde perifere mu-opioïd-receptorantagonist (peripherally acting mu-opioid receptor antagonist, PAMORA) die door de EMA is geregistreerd voor de behandeling van opioïd geïnduceerde obstipatie (opioid induced constipation, OIC). Het is in klinisch onderzoek effectief gebleken in de afname van OIC en lijkt het analgetisch effect van opioïden niet te beïnvloeden. Er is nog geen direct vergelijkend onderzoek uitgevoerd met laxantia en met de andere PAMORA’s naloxegol en methylnaltrexon. Ook is het nog maar op zeer kleine schaal onderzocht bij patiënten die opioïden gebruiken voor maligne gerelateerde pijn, terwijl dit wel een belangrijke doelgroep zal zijn. De bijwerkingen buikpijn en diarree komen vaak voor (1-10%) en kunnen hinderlijk zijn. Soms (0,1-1%) komt het opioïde-ontwenningssyndroom voor, waardoor een centraal effect niet helemaal uitgesloten kan worden. Een nadeel is dat het, net als naloxegol, een substraat is voor CYP3A en daardoor gevoelig voor interacties met remmers en inductoren van CYP3A4 – dit in tegenstelling tot methylnaltrexon. Een voordeel ten opzichte van methylnaltrexon kan zijn dat naldemedine oraal toegediend kan worden. Een voordeel ten opzichte van naloxegol is dat de effectiviteit en verdraagbaarheid ook is onderzocht bij kankerpatiënten, zij het op beperkte schaal. Vooralsnog lijkt er alleen plaats voor naldemedine bij de behandeling van OIC als er onvoldoende respons is op laxantia, zoals de geregistreerde indicatie ook vermeldt. Voor de definitieve plaatsbepaling is meer onderzoek nodig, waarin naldemedine direct wordt vergeleken met laxantia en andere PAMORA’s.

Literatuur
1. https://www.gipdatabank.nl (geraadpleegd 02-09-2019).
2. Farmer AD, Drewes AM, Chiarioni G, De Giorgio R, O’Brien T, Morlion B, Tack J. Pathophysiology and management of opioid-induced constipation: European expert consensus statement. United Eur Gastroent 2019;7:7-20. 
3. NHG-Standaard Obstipatie 2010. Geraadpleegd via https://www.nhg.org op 21-08-2019.
4. Engel-Dettmers EM, Vooght de MMM. Methylnaltrexonbromide; voorkomen is beter dan verstoppen. Pharm Sel 2009;25:3-5.
5. Janse HAJ. Naloxegol; met pijn en moeite een stooltje erbij. Pharm Sel 2015;31:19-21.
6. https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl (geraadpleegd 18-08-2019).
7. SmPC Rizmoic®. Geraadpleegd via http://www.ema.europa.eu op 18-08-2019.
8. Assessment report Rizmoic®. Geraadpleegd via https://www.ema.europa.eu op 09-09-2019.
9. Saito Y, Yokota T, Arai M, Tada Y, Sumitani M. Naldemedine in Japanese patients with opioid-induced constipation and chronic noncancer pain: open-label Phase III studies. J Pain Res 2018;12:127-138. 
10. Katakami N, Harada T, Murata T, Shinozaki K, Tsutsumi M, Yokota T et al. Randomized Phase III and Extension Studies of Naldemedine in Patients With Opioid-Induced Constipation and Cancer. J Clin Oncol 2017;35:3859-3866.
11. Hale M, Wild J, Reddy J, Yamada T, Arjona Ferreira JC. Naldemedine versus placebo for opioid-induced constipation (COMPOSE-1 and COMPOSE-2): two multicentre, phase 3, double-blind, randomised, parallel-group trials. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2:555-564.
12. Webster LR, Nalamachu S, Morlion B, Reddy J, Baba Y, Yamada T, Arjona Ferreira JC. Long-term use of naldemedine in the treatment of opioid-induced constipation in patients with chronic noncancer pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Pain 2018;159:987-994.
13. Katakami N, Harada T, Murata T, Shinozaki K, Tsutsumi M, Yokota T et al. Randomized phase 3 and extension studies: Efficacy and impacts on quality of life of naldemedine in subjects with opioid-induced constipation and cancer. Ann Oncol 2018. doi: 10.1093/annonc/mdy118. [Epub ahead of print].
14. https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl (geraadpleegd 18-08-2019).
15. https://www.medicijnkosten.nl (geraadpleegd 18-08-2019).