Samenvatting
Migraine is een veel voorkomende aandoening met een grote invloed op de kwaliteit van leven. Calcitonin-gene related peptide (CGRP) uit het zogenoemde trigeminovasculaire systeem speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van hoofdpijn bij een aanval van migraine. Fremanezumab (Ajovy®) is een CGRP-remmer, welke wordt toegepast als profylactische medicatie bij zowel episodische als chronische migraine. In klinische studies is het getest ten opzichte van placebo en liet daarin een statistisch significante afname zien in het aantal migrainedagen. De meest voorkomende bijwerking, irritatie op de injectieplaats, was mild en van voorbijgaande aard. Belangrijke interacties of contra-indicaties zijn niet bekend. Fremanezumab kan als maandelijkse of driemaandelijkse subcutane injectie toegediend worden. Er zijn nog geen studies, waarin het rechtstreeks is vergeleken met andere preventieve medicatie en met de standaardbehandeling, zoals topiramaat. De prijs ligt beduidend hoger dan die van huidige mogelijkheden. Fremanezumab zal dan ook pas van meerwaarde kunnen zijn als niet uitgekomen wordt met de huidige middelen.
M.J. Nagtegaal en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Migraine is a common disorder that substantially affects the quality of life. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) from the so-called trigeminovascular system has an important role in the development of headache during migraine attacks. Fremanezumab (Ajovy®) is a CGRP inhibitor used for the prophylaxis of episodic and chronic migraine. Clinical studies have shown that, compared with placebo, it significantly reduces the number of migraine days. The most common side effect, injection site irritation, is mild and transient. There are no major interactions or contraindications. Fremanezumab can be given as a monthly or 3-monthly subcutaneous injection. To date, there have been no head-to-head comparisons with other prophylactic medications or with standard treatment, such as topiramate. The cost of fremanezumab is considerably higher than that of other drugs used for migraine prophylaxis. The drug will probably be of value only in those patients who do not respond to current prophylactic agents.
Pharma Selecta 2019 (november) Pharm Sel 2019;35:94-97.
Inleiding
Migraine is een vaak familiair voorkomende, neurovasculaire aandoening met heftige, aanvalsgewijze, eenzijdige hoofdpijn. De gemiddelde aanvalsduur is één dag met een spreiding van 4 tot 72 uur. De gemiddelde frequentie is 1,5 aanval per maand. Door de hoge prevalentie en impact op de kwaliteit van leven staat migraine bij mensen onder de vijftig jaar op de derde plaats in de WHO-ranglijst en op de Global Burden of Disease Study 2015 (GBD2015) van aandoeningen die de kwaliteit van leven beperken.[1] Zowel de frequentie als de hevigheid van migraineaanvallen lopen sterk uiteen. Voor de een is het een aandoening die zich af en toe voordoet en goed kan worden behandeld; bij de ander, die niet voldoende reageert op de beschikbare middelen, kan het op meer dan de helft van de dagen aanwezig zijn en veel belemmering van de dagelijkse bezigheden geven.[2]
Migrainehoofdpijn is vaak pulserend, verergert bij inspanning en gaat vaak gepaard met misselijkheid en/of licht- of geluidsovergevoeligheid. Bij circa eenderde van de patiënten kan de aanval gepaard gaan – of voorafgegaan worden – door een aura. Migraineaanvallen kunnen wisselen in ernst en duur. Er zijn verschillende andere vormen van hoofdpijn, zoals spanningshoofdpijn, hoofdpijn door medicatieovergebruik en clusterhoofdpijn, naast hoofdpijn veroorzaakt door andere aandoeningen.[1 2]
Bij migraine wordt onderscheid gemaakt tussen episodische en chronische. Bij episodische migraine is er sprake van minder dan vijftien dagen hoofdpijn per maand, gemeten over een periode drie maanden. Chronische migraine is gedefinieerd als minimaal vijftien dagen per maand hoofdpijn, waarvan minstens acht dagen migraine. Episodische migraine kan overgaan in chronische migraine. De meeste patiënten met chronische migraine gebruiken te veel hoofdpijnmedicatie, hierdoor gaat chronische migraine meestal samen met hoofdpijn door medicatieovergebruik. Vaak komt depressie voor bij chronische migraine, wat kan leiden tot een vicieuze cirkel, waarin de migraine en het medicatieovergebruik in stand blijft. Comorbide depressie en allodynie (een niet-pijnlijke prikkel die als pijnlijk wordt ervaren) tijdens een migraineaanval zijn factoren die het risico op chronificatie van migraine verhogen.[1 3]
Bij ongeveer 60% van de vrouwen met migraine houden de aanvallen verband met de menstruele cyclus. Meestal treden deze voor of tijdens de menstruatie op. Onderzoeken wijzen in de richting van oestrogeenonttrekking als uitlokkende factor. Eerstegraadsfamilieleden van een patiënt die migraine met aura heeft, hebben een bijna viermaal verhoogd risico op het krijgen op deze aandoening. Migraine met aura geeft, waarschijnlijk alleen bij vrouwen, een tweemaal verhoogd risico op een ischemische beroerte. Bij migraine zonder aura is dit niet het geval.[4] Recent zijn echter gegevens gepubliceerd die wijzen op een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen bij alle patiënten met migraine.[5]
De incidentie en prevalentie van migraine is onduidelijk en is gebaseerd op schattingen. Het RIVM geeft aan dat het aantal patiënten met migraine dat geregistreerd is bij huisartsen, lager is dan uit epidemiologisch bevolkingsonderzoek blijkt.[6] De één-jaarsprevalentie van migraine in Europa is ongeveer 15% bij volwassenen en bij kinderen ongeveer 5%. In Nederland hebben ongeveer twee miljoen mensen regelmatig last van migraine. De life-time prevalentie is 33% bij vrouwen en 13,3% bij mannen; de één-jaarsprevalentie is respectievelijk 25 en 7,5%. Bij de meeste patiënten is er sprake van episodische migraine.[1]
De farmacotherapeutische behandeling van migraine is beschreven in de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie en de NHG-standaard Hoofdpijn. Er wordt onderscheid gemaakt tussen de aanvalsbehandeling en de onderhoudsbehandeling (profylaxe).[2 6] In dit artikel wordt alleen ingegaan op de profylaxe. Zowel volgens de NVN-richtlijn als de NHG-standaard kan preventieve behandeling worden overwogen bij een frequentie van twee of meer aanvallen per maand gedurende drie maanden.[2 3] In de NHG-standaard is de bètablokker metoprolol het eerstekeusmiddel als migraineprofylacticum. Bij een contra-indicatie voor, of onvoldoende werkzaamheid van een bètablokker komen topiramaat of valproïnezuur (alleen bij mannen en niet-vruchtbare vrouwen) als tweede keus in aanmerking. Amitriptyline komt op de derde plaats. Topiramaat, valproïnezuur en amitriptyline mogen volgens het NHG echter alleen door de neuroloog worden voorgeschreven.2 Candesartan wordt in de NHG-standaard niet genoemd.[2 3] De NVN-richtlijn geeft geen voorkeur aan binnen de middelen voor de preventieve behandeling van episodische migraine op grond van de effectiviteit. Bij de keuze van het middel kunnen het bijwerkingenprofiel en de comorbiditeit (epilepsie, depressie, hoge bloeddruk) een rol spelen.[3]
In dit artikel wordt de plaats van fremanezumab besproken. In maart 2019 is het onder de naam Ajovy® geregistreerd als profylaxe bij migraine.
Farmacologie
Dynamiek
De exacte oorzaak van migraine is nog niet opgehelderd.[1] Er zijn al een tijd duidelijke aanwijzingen dat calcitoni-gene related peptide (CGRP) uit het zogenoemde trigeminovasculaire systeem hierbij een belangrijke rol speelt. CGRP heeft een sterke vaatverwijdende werking. Migrainehoofdpijn wordt veroorzaakt door activering van sensorische banen van de nervus trigeminus die pijngevoelige intracraniële structuren innerveert, zoals onder andere het oog, de dura mater, de grote bloedvaten in de hersenen en de pia mater en de veneuze sinussen in de dura. Bij de afferente signaaltransductie van de perifere takken van de nervus trigeminus zijn verschillende prikkeloverdrachtsstoffen betrokken, waaronder CGRP. Ook leidt de afgifte van CGRP tot verwijding van bloedvaten en degranulatie van mestcellen, waardoor nociceptoren in bloedvaten en hersenvliezen worden geprikkeld. Dit draagt bij tot de kenmerkende hoofdpijn van migraine. Serumconcentraties van CGRP zijn tijdens een aanval verhoogd, en bij mensen met chronische migraine mogelijk ook tussen de aanvallen.[7] Op grond van de kennis over de rol van CGRP bij de hoofdpijn door migraine zijn monoklonale antilichamen ontwikkeld, gericht tegen CGRP of tegen de receptor hiervan. Tot de eerste groep behoren middelen als fremanezumab en galcanezumab en tot de tweede groep erenumab.
Kinetiek
De Tmax, de mediane tijd tot maximumconcentratie, is bij gezonde proefpersonen 5 tot 7 dagen na een enkelvoudige subcutane toediening van 225 mg of 675 mg fremanezumab. De biologische beschikbaarheid van 225 mg en 900 mg fremanezumab bij gezonde proefpersonen was 55-66%. Steady-state werd bij doseringsschema’s van 225 mg maandelijks en 675 mg driemaandelijks na ongeveer zes maanden bereikt. Het verdelingsvolume is 3,6 L. Net als bij andere monoklonale antilichamen wordt aangenomen dat fremanezumab door enzymatische proteolyse wordt afgebroken tot korte peptiden en aminozuren. Deze kunnen in het lichaam worden gebruikt voor de novosynthese van eiwitten, of ze worden via de nieren uitgescheiden. De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 dagen.[8]
Klinische studies
De werkzaamheid van fremanezumab is vastgesteld in twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studies met een looptijd van twaalf weken bij volwassen patiënten met episodische (onderzoek 1) en chronische (onderzoek 2) migraine. Inclusiecriteria waren voor beide studies een voorgeschiedenis van migraine, met of zonder aura, van tenminste twaalf maanden, volgens de diagnostische criteria van de internationale classificatie van hoofdpijnstoornissen International Classification of Headache Disorders (ICHD) III.[8 9 10]
In onderzoek 1 werden 875 patiënten, waarvan 742 vrouwen en 133 mannen, met episodische migraine gerandomiseerd naar drie groepen: 675 mg fremanezumab eenmaal per drie maanden (n=291), 225 mg fremanezumab eenmaal per maand (n=290) of maandelijks placebo (n=294), toegediend via subcutane injectie. De gemiddelde frequentie bij baseline was ongeveer negen migrainedagen per maand. Het was toegestaan tijdens het onderzoek medicatie tegen acute hoofdpijn gebruiken. Een subgroep (21%) mocht ook gelijktijdig één vaak-toegepast preventief geneesmiddel gebruiken (bètablokkers, calciumkanaalblokker/benzocyclohepteen, antidepressiva, anticonvulsiva). In totaal voltooiden 791 patiënten de dubbelblinde behandelperiode van twaalf weken. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de gemiddelde verandering in het maandelijkse aantal migrainedagen ten opzichte van baseline. Belangrijke secundaire eindpunten waren: het bereiken van een vermindering in het maandelijkse aantal migrainedagen van ten minste 50% (50%- responderpercentage), de gemiddelde verandering in de door de patiënt gerapporteerde MIDAS-score (invaliditeit door migraine) en de verandering in het maandelijkse gemiddelde aantal dagen, waarop geneesmiddelen tegen acute hoofdpijn werden gebruikt ten opzichte van baseline. Zowel de maandelijkse als de driemaandelijkse doseringsschema’s van fremanezumab toonden voor de belangrijke eindpunten statistisch significante en klinisch betekeningsvolle verbeteringen aan vergeleken met placebo. De gemiddelde verandering voor het aantal hoofdpijndagen was -3,4 en -3,7 voor respectievelijk fremanezumab 675 en 225 mg (p<0,0001), versus -2,2 dagen voor placebo. Het 50%-responderpercentage voor 225 mg maandelijks was 44,4% (p<0,0001) en voor 675 mg driemaandelijks 47,7% (p<0,0001) ten opzichte van 27,9% voor placebo. De MIDAS-score was significant verbeterd.[8 9]
In onderzoek 2 werden 1130 patiënten, waarvan 991 vrouwen en 139 mannen, met een voorgeschiedenis van chronische migraine gerandomiseerd naar drie groepen: een startdosis van 675 mg fremanezumab gevolgd door 225 mg fremanezumab eenmaal per maand (n=379), 675 mg fremanezumab eenmaal per drie maanden (n=376) of maandelijks placebo (n=375), toegediend via subcutane injectie. Het protocol stond toe dat tot 30% van de patiënten die een stabiele dosering van één preventief migrainemiddel gebruikten gedurende ten minste twee maanden voor aanvang van de studieperiode, het middel mochten blijven gebruiken. In totaal voltooiden 1034 patiënten de twaalf weken durende, dubbelblinde behandelperiode. De eindpunten van onderzoek 2 waren dezelfde als bij onderzoek 1. Zowel de maandelijkse als de driemaandelijkse doseringsschema’s toonden voor de belangrijke eindpunten statistisch significante en klinisch betekeningsvolle verbeteringen aan ten opzichte van baseline vergeleken met placebo. De gemiddelde verandering van baseline voor het aantal hoofdpijndagen was -4,3 en -4,6 voor respectievelijk de driemaandelijkse en maandelijkse toediening, versus -2,5 dagen voor placebo (p<0,001 voor beide vergelijkingen). Ongeveer 52% van de patiënten in onderzoek 2 gebruikte een overmatige hoeveelheid medicijnen tegen acute hoofdpijn. Het waargenomen verschil tussen behandelingen voor de vermindering van maandelijkse hoofdpijndagen (MHD) van tenminste matige ernst voor fremanezumab 675 mg driemaandelijks en placebo bedroeg -2,2. Voor fremanezumab 225 mg maandelijks met een startdosis van 675 mg was het verschil met placebo -2,7. Het 50%-responderpercentage voor 225 mg maandelijks was 37,6% en voor 675 mg driemaandelijks 40,8% ten opzichte van 28,1% voor placebo.[8 10]
In een derde studie zijn de langetermijneffecten van fremanezumab onderzocht. Bij alle patiënten met episodische of chronische migraine hield de werkzaamheid nog eens maximaal twaalf maanden aan, waarin de patiënten 225 mg fremanezumab maandelijks of 675 mg driemaandelijks kregen. Van de patiënten voltooide 79% de twaalf maanden durende behandelperiode. Door samenvoeging van de gegevens van de twee doseringsschema’s, werd na vijftien maanden een vermindering met 6,6 maandelijkse migrainedagen waargenomen ten opzichte van baseline van beide onderzoeken. Van de patiënten die onderzoek 3 voltooiden, bereikte 61% in de laatste maand een 50%-respons. Er werden gedurende de gecombineerde behandelperiode van vijftien maanden geen veiligheidsissues waargenomen.[8 11]
Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen betreffen lokale reacties op de injectieplaats, zoals pijn (24%), induratie (17%), erytheem (16%) en jeuk (2%). Alle bijwerkingen waren tijdelijk en licht tot matig-ernstig van aard en herstelden na enkele uren tot dagen.[8]
In placebo-gecontroleerde onderzoeken ontwikkelde 0,4% (6 van de 1701) van de patiënten die fremanezumab gebruikten, antistoffen tegen het geneesmiddel (ADA, anti-drug antibodies). De ADA hadden geen invloed op de veiligheid en de werkzaamheid van fremanezumab.[8]
Interacties
Er is geen klinisch onderzoek gedaan naar geneesmiddelinteracties met fremanezumab. Op basis van de kenmerken van fremanezumab worden deze niet verwacht. Het gelijktijdig gebruik van aanvalsmedicatie had tijdens de klinische studies geen invloed op de farmacokinetiek.[8]
Contraindicaties
Er zijn geen contra-indicaties bekend, behalve bij een allergie voor gebruikte hulpstoffen.[8]
Zwangerschap en borstvoeding
Er is zeer weinig onderzoek gedaan naar het gebruik van fremanezumab door zwangere vrouwen en bij vrouwen die borstvoeding geven. Alhoewel dieronderzoeken niet duiden op directe of indirecte schadelijke effecten, wordt het gebruik van fremanezumab uit voorzorg afgeraden tijdens de zwangerschap. Fremanezumab dient niet te worden gebruikt in de eerste dagen na de geboorte. Daarna kan het worden overwogen indien dit klinisch noodzakelijk is. Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid.[8]
Voorlichting aan de patiënt
Fremanezumab dient bewaard te worden in de koelkast (niet vriezen) en tot maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (tot 25°C). Indien het product langer dan 24 uur bewaard is geweest buiten de koelkast, dient de spuit weggegooid te worden. Fremanezumab is lichtgevoelig, waardoor de spuiten in de buitenverpakking moeten worden bewaard tot het moment van toediening. De fabrikant adviseert om de injectiespuit minimaal 30 minuten voor het toedienen uit de koelkast te halen, zodat de injectievloeistof op kamertemperatuur is als deze wordt toegediend. De voorgevulde spuit mag niet geschud worden voor gebruik. De patiënt kan de injecties zelf toedienen in buik of bovenbeen. Indien een andere persoon de injectie toedient, kan dit ook in de bovenarm. Het is belangrijk de injectieplaats af te wisselen. Elke spuit of pen is voor eenmalig gebruik en moet helemaal worden leeggespoten. Indien een dosering van 675 mg benodigd is, dienen er drie doseringen te worden toegediend op verschillende plaatsen.
Handelsproduct, dosering en prijs
Fremanezumab is in de handel gebracht door Teva Pharmaceuticals onder de merknaam Ajovy®. Per 28 maart 2019 is er voor het middel een handelsvergunning in Nederland.
Fremanezumab wordt subcutaan toegediend, 225 mg maandelijks of 675 mg driemaandelijks. De fabrikant geeft hierin geen voorkeur aan. Bij de behandeling mag eventueel gelijktijdig andere preventieve behandeling tegen migraine gebruikt worden.[8]
Het Zorginstituut Nederland heeft berekend dat de behandeling met een CGRP-remmer naar verwachting vijf- tot tienduizend euro per jaar kost. Er is nog geen duidelijkheid over de vergoeding van fremanezumab.[12]
Conclusie en discussie
In klinische studies is de CGRP-remmer fremanezumab zowel bij chronische als episodische migraine getest ten opzichte van placebo. Het werd in de studies goed verdragen en liet een statistisch significante afname in migrainedagen zien ten opzichte van placebo voor zowel episodische als chronische migraine, al is de effectiviteit slechts beperkt. Cardiovasculaire of immunologische veiligheidsissues worden niet waargenomen. Er zijn nog geen studies waarin fremanazumab rechtstreeks is vergeleken met andere preventieve migrainemedicatie en met de standaardbehandeling, zoals topiramaat. De prijs ligt beduidend hoger dan die van de huidige mogelijkheden die als profylaxe worden toegepast bij migrainepreventie. Fremanezumab zal dan ook pas in aanmerking komen als de huidige profylactische middelen niet toereikend blijken.
Literatuur
1. Zorginstituut Nederland. GVS-beoordeling erenumab (Aimovig®), gepubliceerd 27 juni 2019. Geraad-pleegd op 21-10-2019.
2. NHG. NHG-standaard Hoofdpijn (derde herziening). Huisarts Wet 2014;57:2-20.
3. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Medicamenteuze behandeling van migraine, medicatieoverge-bruikshoofdpijn en spanningshoofdpijn. Geautoriseerd december 2017. Geraadpleegd via https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/medicamenteuze_behandeling_migraine_en_moh/profylactische_behandeling_migraine.html
4. CGRP-remmers: Nieuwe middelen voor de behandeling van migraine. Farma Magazine. Gepubliceerd op 18-01-2019. Geraadpleegd via https://farma-magazine.nl/cgrp-remmers-nieuwe-middelen-voor-de-behandeling-van-migraine/
5. Adelborg K et al. Migraine and risk of cardiovascular diseases: Danish population based matched cohort study. Br Med J 2018 Jan 31;360:k96.
6. RIVM. Volksgezondheid en Zorg. Migraine. Geraadpleegd september 2018 via https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/migraine/cijfers-context/huidigesituatie#node-prevalentie-migraine-de-huisartsenpraktijk.
7. Edvinsson L. The Trigeminovascular Pathway: Role of CGRP and CGRP Receptors in Migraine. Heada-che 2017 May;57 Suppl 2:47-55. Geraadpleegd op 21-10-2019.
8. SmPC-tekst Ajovy. Beschikbaar via https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2019/20190328143990/anx_143990 _nl.pdf. Gepubliceerd 28-03-2019. Geraadpleegd 21-10-2019.
9. Dodick DW et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018 May 15;319(19):1999-2008.
10. Silberstein SD et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med 2017 Nov 30;377(22):2113-2122.
11. Teva Pharmaceuticals. Press Release: Teva to Present New Long-Term Data on Efficacy and Safety of Fremanezumab at 2019 American Academy of Neurology Annual Meeting. May 3, 2019. Geraadpleegd via www.tevapharm.com/news/teva_to_present_new_long_term_data_on_efficacy_and_safety_of_fremanezumab_at_2019_american_academy_of_neurology_annual_meeting_05_19.aspx. Geraadpleegd op 21-10-2019.
12. Instituut Verantwoord Medicijngebruik. Nieuwe geneesmiddelen medicijnbalans. CGRP-remmers. https://www.medicijngebruik.nl/nieuwe-geneesmiddelen/medicijngroep/3958. Geraadpleegd 21-10-2019.