Samenvatting
Van ketamine is bekend dat het een snel antidepressief effect heeft. De S-enantiomeer van ketamine, esketamine, is de laatste jaren onderzocht bij patiënten met therapieresistente depressie en meer recent bij een verhoogd suïciderisico. In de Verenigde Staten is esketamine (Spravato®) sinds maart 2019 als neusspray voor tweewekelijks gebruik beschikbaar voor therapieresistente depressie. Onlangs is het in Europa, eveneens onder de naam Spravato®, door de EMA geregistreerd. Dit middel heeft een ander werkingsmechanisme dan de conventionele antidepressiva en de werking treedt al snel op. De bewijslast voor de effectiviteit bij therapieresistente depressie is echter uitermate dun en de effecten op de lange termijn zijn nog onvoldoende duidelijk. Esketamine heeft veel bijwerkingen, wat het gebruik beperkt tot situaties waarbij met bestaande orale medicatie onvoldoende effect bereikt wordt. Voor de acute situatie met verhoogd risico op suïcide, is het nog wachten op voldoende onderbouwing. De studies naar deze indicatie lopen nog. Es-ketamine lijkt een potentiële toevoeging te kunnen zijn aan de mogelijkheden die de psychiater heeft bij de behandeling van ernstig depressieve patiënten die niet reageren op meerdere antidepressiva.

E.C. Weening en A. Heersche, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Ketamine is a rapid-acting antidepressant. The S-enantiomer of ketamine, esketamine, has been investigated in patients with treatment-resistant depression and more recently in patients with a raised risk of suicide. Esketamine (Spravato®) has been available in the USA as a nasal spray for twice weekly use for treatment-resistant depression since March 2019 and it has recently been approved by the EMA. The drug has a different mechanism of action from that of conventional anti-depressants and acts rapidly. However, there is relatively little evidence to support its efficacy in treatment-resistant depression and not enough is known about its longterm effects. Esketamine has a number of side effects, so that its use is limited to those situations in which existing oral medications have insufficient effect. There is insufficient support for its use in acute situations with an increased risk of suicide, but studies investigating this indication are currently in progress. Esketamine would appear to be an additional treatment option for patients with severe depression who do not respond to multiple antidepressants.

Pharma Selecta 2019 (november) Pharm Sel 2019;35:98-101.

Inleiding
In de afgelopen zestig jaar zijn er geen fundamentele doorbraken geweest in de medicamenteuze behandeling van patiënten met een depressie. SSRI’s zijn nu de meest gebruikte middelen. Hun werkingsmechanisme is niet fundamenteel anders dan dat van de TCA’s die in de jaren vijftig en zestig op de markt kwamen. Ze worden beter verdragen en zijn breder toepasbaar, maar ze zijn niet effectiever.[1]
Een aanzienlijk deel van de depressieve patiënten reageert niet of onvoldoende op het gebruik van antidepressiva. Combinatie van verschillende antidepressiva of augmentatie van een antidepressivum met tweede generatie antipsychotica of lithium kan bij een deel van de patiënten alsnog tot remissie leiden, maar geeft ook een hoog risico op bijwerkingen. Tot een derde van alle patiënten die met verschillende antidepressiva – drie tot vier, combinatie of augmentatie – gestart zijn, reageert uiteindelijk niet.[2 3] Als men met medicatie niet uitkomt bij therapieresistente depressie is electroconvulsietherapie (ECT) nog een van de alternatieven.[4]

Ketamine
In de afgelopen zestig jaar zijn er geen fundamentele doorbraken geweest in de medicamenteuze behandeling van patiënten met een depressie. SSRI’s zijn nu de meest gebruikte middelen. Hun werkingsmechanisme is niet fundamenteel anders dan dat van de TCA’s die in de jaren vijftig en zestig op de markt kwamen. Ze worden beter verdragen en zijn breder toepasbaar, maar ze zijn niet effectiever.[1]

Een aanzienlijk deel van de depressieve patiënten reageert niet of onvoldoende op het gebruik van antidepressiva. Combinatie van verschillende antidepressiva of augmentatie van een antidepressivum met tweede generatie antipsychotica of lithium kan bij een deel van de patiënten alsnog tot remissie leiden, maar geeft ook een hoog risico op bijwerkingen. Tot een derde van alle patiënten die met verschillende antidepressiva – drie tot vier, combinatie of augmentatie – gestart zijn, reageert uiteindelijk niet.[2 3] Als men met medicatie niet uitkomt bij therapieresistente depressie is electroconvulsietherapie (ECT) nog een van de alternatieven.[4]

Esketamine
De S-enantiomeer van ketamine, esketamine, is wel op de Nederlandse markt beschikbaar. Het is als Ketanest® en Esketiv® geregistreerd bij verschillende vormen van anesthesie.[6] Voor de toepassing van esketamine bij therapieresistente depressie en bij vermindering van suïciderisico bij de ernstig depressieve en suïcidale patiënt lopen nu verschillende klinische onderzoeken. In dit artikel zullen de huidige resultaten hiervan besproken worden. 

In de Verenigde Staten is esketamine onder de naam Spravato® als neusspray sinds maart 2019 toegelaten tot de markt voor toepassing als combinatie met een oraal antidepressivum bij therapieresistente depressieve patiënten die zonder succes andere antidepressiva hebben gebruikt.[7 8] De distributie is door de FDA gebonden aan restricties en nauwe monitoring in verband met het grote risico op sedatie en dissociatie als bijwerking, alsook het hoge verslavingspotentieel van esketamine. In Europa heeft het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) van de EMA esketamine-neusspray op 17 oktober goedgekeurd voor registratie, eveneens als Spravato®.[7 8 9] Op het moment van schrijven was bij de EMA nog geen EPAR of SMPC beschikbaar.

Farmacologie 
Dynamiek 
Esketamine – S-enantiomeer van ketamine – heeft een drie- tot viermaal hogere affiniteit voor de NMDA-receptor dan de R-enantiomeer. De intranasale route is ontworpen om de slechte biologische beschikbaarheid na orale toediening te omzeilen. Het werkingsmechanisme is nog niet geheel duidelijk. De therapeutische effecten ontstaan mogelijk onder andere door een antagonerend effect op NMDA-receptoren. Dit zorgt mogelijk voor een verhoogde afgifte van brain-derived neuro-trophic factor (BDNF), wat de plasticiteit en synaptogenese van neuronen stimuleert. Esketamine en zijn metabolieten moduleren eveneens indirect de AMPA-receptor en opiaatreceptoren.[2]

Kinetiek
De Cmax en AUC-waarden nemen bijna proportioneel met de dosis toe tussen 56 en 84 mg. De biologische beschikbaarheid bedraagt circa 48% van de toegediende nasale dosering. De Cmax wordt bereikt in 20 tot 40 minuten. Het distributievolume bedraagt circa 709 L. De halfwaardetijd is 7 tot 12 uur. Bij tweeweekse dosering treedt geen accumulatie op. Esketamine wordt primair gemetaboliseerd tot de ac-tieve metaboliet noresketamine via CYP2B6 en CYP3A4 en in mindere mate door CYP2C9 en CYP2C19. Noresketamine wordt via verschillende CYP-routes verder gemetaboliseerd en ondergaat vervolgens glucuronidering, waarna vervolgens uit-scheiding door de nieren plaatsvindt (circa 78% van de biologische beschikbare dosering). Uiteindelijk wordt minder dan 1% van de esketamine onveranderd met de urine uitgescheiden.[8]

Klinische studies
Effect bij therapieresistente depressie
Er zijn vier studies uitgevoerd naar de effectiviteit van esketamine bij patiënten met therapieresistente depressie. In deze studies werd gebruik gemaakt van de Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) voor het vaststellen van de ernst van de depressie. Dit is de meest gebruikte schaal in de ouderenpsychiatrie om de ernst en het beloop van een depressie bij iemand die niet dementeert vast te leggen. Een score hoger dan 20 duidt op lichte en hoger dan 30 op ernstige depressiviteit.[17]

In de studie TRANSFORM-1 is het effect van esketamine-neusspray in combinatie met oraal antidepressivum onderzocht bij matig tot ernstig depressieve patiënten die niet reageerden op minimaal twee antidepressiva in dezelfde depressieperiode. Bij 346 patiënten werd dubbelblind gerandomiseerd gedurende 28 dagen 84 mg of 56 mg intranasaal esketamine tweemaal per week vergeleken met placebo. Voor de drie verschillende onderzoeksarmen gold een flinke verbetering op MA-DRS-score: -19 tot -14,8 op dag 28. De resultaten voor esketamine waren echter niet significant verschillend ten opzichte van placebo: esketamine 84 mg -3,2 (95%BI -6,88 tot 0,45) en ketamine 56 mg -4,1 (95%BI -7,67 tot -0,49).[3]

In een andere dubbelblind gerandomiseerde studie, TRANSFORM-2, is bij 227 ernstig depressieve patiënten die niet reageerden op tenminste twee orale antidepres-siva, het effect van esketamine vergeleken met placebo – in beide groepen naast een oraal antidepressivum. Er werd gestart met 56 mg esketamine intranasaal tweemaal per week, en afhankelijk van het oordeel van de behandelaar, kon op dag 4, 8, 11 of 15 de dosering gehandhaafd blijven of verhoogd worden naar 84 mg. Uiteindelijk bleek 66,7% van de populatie op dag 28 esketamine in een dosering van 84 mg te gebruiken. Ten opzichte van placebo was het verschil in MADRS-score op dag 2 -3,3 (95%BI -5,75 tot -0,85) en op dag 28 -4,0 (95%BI -7,3 tot -0,64). Het per-centage responders (minimaal 50% reductie op de MADRS-score maar geen remissie) op dag 28 bedroeg voor esketamine versus placebo respectievelijk 69,3 versus 52%. Het percentage patiënten in remissie op dag 28 was respectievelijk 52,5 versus 31.[10]

In de derde studie, SUSTAIN-1, is gekeken naar het langetermijneffect van esketa-mine bij therapieresistente depressie. Hierbij zijn 455 patiënten gestart met de optimalisatiefase, waarbij 56-84 mg esketamine nasale spray tweemaal per week met een oraal antidepressivum (duloxetine, escitalopram, sertraline of venlafaxine) werd gecombineerd. Van deze patiënten bereikten na 16 weken 297 een stabiele remissie (n=176) of een stabiele respons (n=121). Deze patiënten werden na de fase gerandomiseerd en dubbelblind verdeeld over twee groepen, waarbij de onderhoudsdosering van esketamine + oraal antidepressivum werd gehandhaafd of werd geswitcht naar placebo + oraal antidepressivum. In de groep met stabiele remissie werd een terugval gezien van 26,7% in de esketaminegroep versus 45,3% voor placebo (p=0,003, NNT 6). In de groep met stabiele respons werd een terugval gezien bij 25,8 respectievelijk 57,6% (p<0,001, NNT 4). Kanttekening bij deze studie is dat een deel van de geïncludeerde patiënten in eerdere korte studies positief reageerden op esketamine.[11]

De vierde studie, TRANSFORM-3, betreft een dubbelblinde, gerandomiseerde stu-die bij 138 therapieresistente depressieve ouderen (65+), waarbij eveneens de resultaten in twee groepen zijn beoordeeld: 65-74 jaar en 75+. Voor de gehele groep bleek de daling in de MARDS-score op dag 28 in de esketamine + oraal-antidepressivum-groep niet significant te verschillen ten opzichte van placebo + oraal antidepressivum (-3,6; 95%BI -7,20 - 0,07). In de subgroep van 65-74 jaar bleek het verschil wel significant: op dag 28 was er een afname van -4,9 (p=0,009) op de MADRS-score, maar niet significant in de subgroep van >75 jaar.[12] Er is overigens nog tweede studie naar de langetermijneffecten van esketamine, SUSTAIN-2, gaande.[18]

Effect bij verhoogd suïciderisico
In een fase 2 studie uit 2014-2016 is intranasaal esketamine onderzocht op effectiviteit op depressie en afname van het suïciderisico. In een dubbelblinde setting werden 68 patiënten met depressie en een acuut risico op suïcide gerandomiseerd toegewezen aan een behandeling met 84 mg esketamine tweemaal per week + oraal antidepressivum versus placebo + oraal antidepressivum gedurende vier weken. In de acute fase bleek esketamine significant werkzamer dan placebo: een vermindering van de MADRS-score op t=4 uur van -13,4 voor esketamine met een effectverschil van -5,3 (p<0,05) ten opzichte van placebo. Op t=24 uur bleek dit effectverschil opgelopen tot -7,2 (p<0,05). Op dag 25 bleek er echter geen significant verschil meer te zijn tussen esketamine en placebo. Op het MADRS-item suïcide gedachten was er een significante verbetering met esketamine op t=4 uur, maar niet op t=24 uur en op dag 25. Het verschil in de clinician global judgment van het suïciderisico (van de Suicide Ideation and Behavior Assessment Tool) tussen de esketamine- en de placebogroep was op geen van de tijdstippen significant.[13] 

In 2017 zijn er twee uitgebreide trials van start gegaan waarbij het effect van es-ketamine wordt onderzocht bij ernstige depressie met een hoog suïciderisico. De resultaten van deze Aspire I- en II-studies zijn nog niet bekend.[14 15]

Bijwerkingen
In diverse studies en in de bijsluiter van Spravato® worden de volgende bijwer-kingen gemeld: tot 67%: duizeligheid; 20-30% van de patiënten: dissociatie, misselijkheid, smaakstoornissen en hoofdpijn; >10% van de patiënten: angstklachten, paresthesieën, wazig zien en slaperigheid; <10% van de patiënten: hypertensie, insomnia, braken, diarree, droge mond, dronkenmansgevoel, orale paresthesieën, hypoësthesie, keelirritatie, positieduizeligheid, (orale) hypoësthesie en nasale klach-ten, verwardheid, diplopie en bovensteluchtweginfecties.[8 10 11] In de Amerikaan-se bijsluiter van de Spravato® worden bij bovenstaande bijwerkingen veel hogere percentages genoemd: zo zou bij 49-61% van de patiënten sedatie optreden en bij 61-75% dissociatieve of perceptuele veranderingen. 

De gemelde bijwerkingen zijn verkregen uit verschillende klinische studies: 30% van het totale aantal met esketamine behandelde patiënten (n=479) kreeg een be-handeling van tenminste zes maanden en 11% (n=178) een behandeling van ten-minste twaalf maanden.[8]

Interacties
Gelijktijdig gebruik met benzodiazepines, opioïden en/of alcohol kan de sedatieve werking van esketamine versterken. Gelijktijdig gebruik met psychostimulantia en MAO-remmers kan de bloeddrukverhogende werking versterken.[8]

Contraindicaties
Esketamine is gecontraïndiceerd bij patiënten bij wie stijging van bloeddruk of intracraniële druk een ernstig risico vormt, bijvoorbeeld de aanwezigheid van een aneurysma bij patiënten met manifeste ischemische hartziekten.[8]

Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van esketamine tijdens de zwangerschap wordt afgeraden. Uit proefdieronderzoek komt naar voren dat esketamine nadelig is voor de foetus.[2] Es-ketamine kan de tonus en weeënfrequentie van de uterus verhogen. Daarnaast kan het ademhalingsdepressie bij de pasgeborene veroorzaken. Het gaat in kleine hoeveelheid over in de moedermelk, maar kan wel worden gebruikt tijdens borstvoeding.[16]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Esketamine wordt onder de merknaam Spravato® wordt op de markt gebracht door Janssen-Cilag International NV. De neusspray is geregistreerd in een dosering van 28 mg per spray. De exacte indicatie luidt: Esketamine is, in combinatie met een SSRI of SNRI, geïndiceerd bij volwassenen met een matig tot ernstige therapie-resistente depressie die niet gereageerd hebben op twee verschillende antidepressieve middelen. De behandeling moet gestart worden door een psychiater, om er zeker van te zijn dat de diagnose therapieresistente depressie correct is gesteld.[9]

Spravato® is in Nederland nog niet op de markt. In de Verenigde Staten is het gebruik aan voorwaarden gebonden. Zo moet de toediening onder medische controle plaatsvinden en daarna moet de patiënt nog minimaal twee uur onder medische observatie blijven. Voor en na toediening dient de bloeddruk te worden gemeten.[8]

Discussie
Esketamine kan een snel antidepressief effect hebben – binnen enkele uren tot dagen – bij therapieresistentie patiënten en mogelijk bij patiënten met hoog suïciderisico. Dit in tegenstelling tot de conventionele antidepressiva, waarbij het optimale effect meestal pas na vier tot zes weken wordt bereikt. De bewijslast voor de effectiviteit is evenwel dun en de studies zijn niet allemaal overtuigend. Van de drie korte termijn klinische onderzoeken liet er maar één een significant verschil zien tussen esketamine en placebo. Slechts een van deze drie trials had ouderen geïncludeerd; hier werd geen significant verschil aangetoond. Ook op langere termijn zijn de resultaten beperkt: in maar één studie is het effect van esketamine langer dan 28 dagen onderzocht. In combinatie met een oraal antidepressivum was esketamine na 16 weken effectief bij tweederde van de therapieresistente depressieve patiënten en bij ruim de helft hiervan werd een stabiele remissie bereikt. De FDA en EMA hebben, ondanks de dunne bewijslast, wel voldoende reden gezien esketamine te registreren voor therapieresistentie depressie. Het middel heeft veel bijwerkingen. In de Verenigde Staten mag het alleen onder medisch toezicht worden toegediend. Vermoedelijk zal deze voorwaarde ook in Europa gaan gelden. Daarnaast is nog weinig bekend over de veiligheid op de lange termijn. De grootste winst lijkt te zitten in de snelle inwerkingtreding. De mate van bijwerkingen maakt echter dat dit middel pas een optie is als andere therapieën gefaald hebben. Voor de mogelijke toepassing bij een acuut suïciderisico is het nog wachten op resultaten uit de Aspire I- en II-studie.

Literatuur
1. Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. www.thelancet.com Vol 391 April 7, 2018.
2. Thase M. New medications of treatment-resistant depression. A brief review of recent developments. CNS Spectrums 2017;22:42-47.

3. Fedgchin M et al. Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). Int J Neuropsychopharmacol. 2019 Oct 1;22(10):616-630. doi: 10.1093/ijnp/pyz039.
4. Broek WW van den, Birkenhäger TK et al. Richtlijn elektroconvulsietherapie. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Tweede, herziene versie. 2010. W.W. van den Broek, T.K. Birkenhäger, et al., Werk-groep elektroconvulsietherapie)
5. Tripmiddel ketamine steeds populairder in uitgaanscircuit. NRC-Handelsblad 14 februari 2019.
6. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/e/esketamine (geraadpleegd 21 oktober 2019).
7. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression available-only-certified (geraadpleegd 18 oktober 2019).
8. Full prescribing information Spravato, FDA approved, issued 05/2019, http://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/SPRAVATO-pi.pdf (geraadpleegd 29 oktober 2019).
9. Summary of opinion, 17 oct 2019, EMA/557804/2019, https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-positive-opinion-spravato_en.pdf
10. Popova V et al. Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. Am J Psychiatry 2019:176: (6 June)
428-438.
11. Daly EJ et al. Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Pre-vention in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychia-try. Published online June 05, 201976(9):893-903. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1189.
12. Ochs-Ross R et al. S114. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Plus an Oral Antidepressant in Elderly Patients With Treatment-Resistant Depression. Biol Psychiat 2018;83:(Issue 9)S391.
13. Canuso CM et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide: Results of a Double-Blind, Random-ized, Placebo-Controlled Study. ajp.psychiatryonline.org, AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2018.17060720).
14. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03039192 A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intrana-sal Esketamine in Addition to Comprehensive Standard of Care for the Rapid Reduction of the Symptoms of Major Depressive Disorder, Including Suicidal Ideation, in Adult Participants Assessed to be at Immi-nent Risk for Suicide (Aspire I).
15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03097133 A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intrana-sal Esketamine in Addition to Comprehensive Standard of Care for the Rapid Reduction of the Symptoms of Major Depressive Disorder, Including Suicidal Ideation, in Adult Participants Assessed to be at Immi-nent Risk for Suicide (Aspire II).
16. KNMP-kennisbank. Informatorium Medicamentorum, Esketamine. Geraadpleegd 29-10-2019.
17. Nederlands Kenniscentrum Ouderenpsychiatrie, https://www.nkop.nl/praktijk/meetinstrumenten/details/?instrument=27 (geraadpleegd 12 november 2019).
18. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02497287, A Long-term, Safety and Efficacy Study of Intranasal Esketamine in Treatment-resistant Depression (SUSTAIN-2).