Samenvatting
De behandeling van primaire premature ejaculatie is momenteel veelal off-label. De enige geregistreerde behandeloptie met 'on-demand' dapoxetine is geen eerste keus. Off-label continue gebruik van andere selectieve serotonineheropnameremmers heeft de voorkeur. Lokale gel wordt alleen als een optie gezien wanneer men systemische behandeling afwijst. Met de registratie van het lokale Senstend® komt hier mogelijk verandering in. Deze spray met 150 mg lidocaïne en 50 mg prilocaïne per ml moet lokaal worden aangebracht en zorgt zo voor verminderde gevoeligheid van de glans penis. Aangetoond is dat de spray effectief is ten opzichte van placebo op het verlengen van de intravaginale ejaculatielatentietijd en ook de persoonlijke beleving van gebruiker en partner verbetert. De spray is gemakkelijk lokaal toe te passen en geeft weinig bijwerkingen. Met het ontbreken van vergelijkende studies is het nog lastig om een voorkeur uit te spreken. Wel lijkt het vooralsnog een goede toevoeging aan de bestaande behandelopties als mono- dan wel combinatietherapie.

A. ter Horst-Banser en J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Primary premature ejaculation is currently often treated off-label. The only drug licensed for this indication, on demand dapoxetin, is not the first choice of treatment. Continuous use of other off-label selective serontonin re-uptake inhibitors is preferred. Local application of a gel is an option if patients refuse systemic treatment. The availability of Senstend®, a spray solution, may change this. Senstend® contains lidocaine (150 mg) and prilocaine (50 mg) and is sprayed onto the glans penis, reducing its sensitivity. The spray is more effective than placebo in prolonging the intravaginal ejaculation time and improving the sexual satisfaction of user and partner. The spray is easy to use and has few side effects. The lack of comparison studies makes it difficult to make a choice, but for the moment the spray seems a good addition to existing treatment options, whether used as monotherapy or combination therapy.

Pharma Selecta 2020 (mei) Pharm Sel 2020;36:30-33.

Inleiding
Primaire premature ejaculatie, ofwel vroegtijdige ejaculatie, optredend vanaf de eerste seksuele ervaring, komt voor bij 2 tot 3% van de mannelijke bevolking. De intravaginale ejaculatielatentietijd (IELT) is hierbij minder dan één minuut. Genetische predispositie speelt mogelijk een rol. Niet-medicamenteuze behandeling bestaat uit voorlichting en adviezen, zoals condoomgebruik en het onderbreken van de coïtus. Bij duidelijke primaire premature ejaculatie ligt de focus echter op de medicamenteuze behandeling, daar dit volgens de NHG-standaard Seksuele klachten van 2015 veelal de enige effectieve behandeling is. De voorkeursbehandeling in de eerste lijn is een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI). De reden hiervoor is dat een vertraagd orgasme dan wel anorgasmie, een bijwerking is van deze groep geneesmiddelen. Zo kunnen zowel continue paroxetine of sertraline en als 'on-demand' dapoxetine ingenomen worden. Dapoxetine is als enige SSRI daadwerkelijk geregistreerd voor on-demand gebruik. Vooralsnog is het bewijs hiervoor van lage kwaliteit, terwijl dagelijks gebruik goede resultaten geeft ten opzichte van placebo. Andere off-label behandelopties met een minder duidelijk effect zijn tramadol, PDE-5-remmers of lokaal gebruik van lidocaïne-prilocaïnecrème.[1]
Senstend® is sinds eind 2019 geregistreerd voor de behandeling van primaire premature ejaculatie bij volwassen mannen. De lokaal toe te passen spray bevat per milliliter 150 mg lidocaïne en 50 mg prilocaïne. Het is hiermee het enige geregistreerde lokale geneesmiddel voor deze indicatie [1 2] In dit artikel bespreken we de eigenschappen en toegevoegde waarde van deze spray.

Farmacologie 
Dynamiek
Lidocaïne en prilocaïne zorgen voor blokkade van de overbrenging van zenuwimpulsen. Door toepassing op de glans penis neemt de gevoeligheid af, met als gevolg een verlengde IELT, verhoogde controle over de ejaculatie en verminderde gevoelens van stress. De spray werkt snel en is effectief binnen vijf minuten na aanbrenging. Effectiviteit blijft aanwezig bij herhaaldelijk gebruik in de loop van de tijd.[3]

Kinetiek
De absorptie van lidocaïne en prilocaïne is bij lokale toediening minimaal. Bij herhaald gebruik werden bij mannen maximale plasmaconcentraties gevonden minder dan 4% en 0,4% van de toxische niveaus van respectievelijk lidocaïne en prilocaïne. Indien bij vrouwelijke vrijwilligers de spray in hoge doseringen direct op de cervix en vagina werd aangebracht waren de spiegels tevens laag: minder dan 8 en 1% van de toxische niveaus van lidocaïne respectievelijk prilocaïne.[3]

Klinische studies
Er zijn geen nieuwe studies gedaan voor de registratie van Senstend®. In het registratiedossier heeft men gebruik gemaakt van de data van het eerder geregistreerde Fortacin®. Deze spray bevat dezelfde bestanddelen in dezelfde hoeveelheden, maar is in Nederland niet verkrijgbaar.[3 4] Gegevens over de effectiviteit zijn in dit dossier gebaseerd op twee grote, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde multicenterstudies met een open-label fase als vervolg. De studies hadden dezelfde opzet. Bij beide onderzoeken werd in de interventiegroep tijdens de drie maanden durende dubbelblinde fase 20 mg lidocaïne en 10 mg prilocaïne in een cutane spray toegepast ten opzichte van placebo bij mannen met premature ejaculatie. Gedurende de dubbelblinde fase was gebruik van maximaal één dosis iedere 24 uur toegestaan. Tijdens de open-label fase konden de deelnemers tot drie doses per 24 uur toepassen, mits er minimaal 4 uur tussen de doses zat.
De studies werden uitgevoerd met mannen met primaire premature ejaculatie, vastgesteld volgens de DSM-IV- en de International Society of Sexual Medicine (ISSM)-criteria. Ze waren ouder dan achttien jaar en hadden een stabiele heteroseksuele monogame relatie. Tijdens de studies werd gebruikt gemaakt van uitkomstmaten die door de patiënt gerapporteerd werden: de Premature Ejaculatie Index (IPE) en het Premature Ejaculatie Profiel (PEP). IPE bestaat uit tien vragen, te beantwoorden op een 6-puntenschaal. Hiervan gaan er vier over controle over de ejaculatie, vier over seksuele bevrediging en twee over persoonlijk leed. De PEP-vragenlijst bestaat uit vier vragen over tevredenheid, persoonlijk leed, controle en relationele problemen, te beantwoorden op een 5-puntenschaal met een maximum van vijf punten op iedere vraag.
Voor inclusie moest er bij controle over ejaculatie en bij bevredigend geslachtsgemeenschap de score 'slecht' of 'erg slecht' aangeven worden. Een tweede vereiste was de score 'vrij veel' of 'extreem' bij persoonlijk leed en relationele problemen gerelateerd aan ejaculatie. Na de screening volgde een baselineperiode van één maand. Voor definitieve inclusie was het van belang dat er in deze periode bij twee van de drie eerste seksuele ervaringen een IELT ≤1 minuut werd vastgesteld. Tijdens de studies werden de IPE- en PEP-vragenlijsten tijdens elk maandelijks bezoek ingevuld. Tijdens elk seksueel contact werd de IELT met een stopwatch getimed.

De eerste studie had tot doel om de effectiviteit en de veiligheid van de lidocaïne/prilocaïnespray en metabolieten vast te stellen. Aan de dubbelblinde fase namen 256 patiënten deel. Hiervan gingen er 223 door met de open-label fase van vijf maanden. Tijdens de tweede studie werden niet alleen de effectiviteit en veiligheid onderzocht, maar ook de verdraagbaarheid. Van de 300 patiënten, geïncludeerd voor de dubbelblinde fase, namen er 274 deel aan de negen maanden durende open-label fase. Voor de effectiviteit werd tijdens de eerste dubbelblinde fase primair gekeken naar de verandering in IELT, de verandering in controle over ejaculatie, gemeten met de IPE-vragenlijst, en de verandering in de mate van seksuele bevrediging, gemeten met de PEP-vragenlijst. Secundaire eindpunten waren onder andere de mate van stress en het percentage patiënten met een IELT >1 en >2 minuten.
Tijdens de dubbelblinde fase verhoogde de IELT in de eerste studie van 0,55 minuten op baseline naar 2,6 (0-40,3) en 0,8 (0-8) minuten bij het geneesmiddel versus placebo. Het gemiddelde verschil tussen de behandelingen was 5 (3,6-6,3; p<0,001) voor controle over ejaculatie en 4,6 (3,3-5,8; p<0,001) voor seksuele bevrediging. Het gemiddelde verschil in persoonlijk leed was 2,5 (1,9-3,2; p<0,001). IELT was na drie maanden in de behandelgroep voor 80% >1 minuut en voor 58% >2 minuten versus respectievelijk 38% en 15% in de placebogroep (p<0,001).
Tijdens de tweede studie verhoogde de IELT van 0,6 minuten op baseline naar 3,8 (0,3-57,8) en 1,1 (0-15) minuten bij het geneesmiddel versus placebo. Tussen de behandelingen was het gemiddelde verschil 7 (5,9-8,2; p<0,001) voor controle over ejaculatie en 5,9 (4,8-7,0; p<0,001) voor seksuele bevrediging. Voor persoonlijk leed was het verschil 2,8 (2,2-3,3; p<0,001). IELT was na drie maanden in de behandelgroep voor 90% >1 minuut en voor 74% >2 minuten versus respectievelijk 54% en 22% in de placebogroep (p<0,001).
Tijdens de open-label fase bleek dat de spray even effectief was aan het eind van deze fase als aan het eind van de dubbelblinde fase.[5-7]

In het registratiedossier is geen studie opgenomen met een directe vergelijking tussen de lokale behandeling en de geregistreerde 'on-demand' systemische behandeling met dapoxetine. Als reden hiervoor wordt genoemd dat dapoxetine dan wel geregistreerd is, maar dat er alsnog vele andere middelen gebruikt worden om primaire premature ejaculatie te behandelen.3 Inmiddels zijn er wel vergelijkende studies beschikbaar. Het gebruik van dapoxetine wordt vaak snel weer gestaakt vanwege onder andere bijwerkingen en een lage effectiviteit.[8] Senstend® blijkt effectiever: de score gemeten met de vragenlijst Sexual Health Inventory for Men (SHIM) was significant verlaagd bij gebruik met de lidocaïne/prilocaïnespray maar niet bij gebruik van dapoxetine. Tevens werd lidocaine/prilocaïne als effectief omschreven door 43 uit 55 versus 16 uit 55 bij dapoxetine.[9] Directe vergelijking met andere, niet-geregistreerde behandelingen ontbreekt vooralsnog.

Bijwerkingen
De behandeling werd na de eerste drie maanden door 66% van de patiënten als goed of excellent aangemerkt. Er waren daarnaast in deze periode geen systemische bijwerkingen en slechts 2,6% van de mannen en 3,1% van de vrouwen rapporteerde lokale bijwerkingen.[7]
De belangrijkste bijwerkingen (vaak: ≥1/100, <1/10) zijn genitale gevoelloosheid (4,5%) en erectiestoornissen (4,4%) bij mannelijke patiënten, dat bij respectievelijk 0,2 en 0,5% leidde tot het stoppen van de behandeling. Bij de vrouwelijke partner waren de belangrijkste bijwerkingen vulvovaginale branderigheid (3,9%) en genitale gevoelloosheid (1,0%), deze zorgden samen bij 0,3% voor het stopzetten van de behandeling.[3]
Tijdens onderzoek bleek dat bijwerkingen vaker voorkomen bij mannen die niet besneden zijn. Bij niet-besneden mannen was het percentage erectiestoornissen en gevoelloosheid 3,8 en 2,4% versus 2 en 1% bij mannen die wel besneden waren. Onbesneden mannen hadden tevens geen last van uitblijven van ejaculatie en genitale erytheem. Een mogelijk mechanisme achter deze observatie is dat de glans penis in grotere mate gekeratiniseerd raakt na de besnijdenis, wat zorgt voor mindere absorptie van de werkzame stoffen. Er blijft in dit geval meer werkzame stof achter op de glans penis. Wat hierbij past, is het grotere percentage bijwerkingen bij partners van besneden mannen: 9% versus 3,4% bij partners van niet-besneden mannen.[5] 
Erectiestoornissen en genitale gevoelloosheid kunnen vaker voorkomen bij het gebruik van Senstend® samen met mannencondooms.
Bij contact met de ogen kan oogirritatie en verlies van beschermende reflexen voorkomen. Dit verhoogt het risico op abrasie van het hoornvlies. Bij contact met de ogen moet het oog direct gespoeld worden met water of een zoutoplossing. Vervolgens moet het oog beschermd worden tot het gevoel daarin terugkeert. Bij contact met slijmvliezen treedt waarschijnlijk tijdelijke lokale gevoelloosheid/anesthesie op. Eventuele pijnprikkels worden hierbij gemaskeerd met als gevolg een hoger risico op plaatselijk letsel. Het sprayen op een beschadigd trommelvlies kan leiden tot ototoxiciteit van het middenoor.
Vanwege lokale toepassing is het risico op overdosering laag. Genotoxisch potentieel is in vitro waargenomen en carcinogeen potentieel in ratten bij metabolieten van zowel lidocaïne als prilocaïne. De klinische relevantie bij mensen in het geval van kortdurend dan wel intermitterend gebruik is onbekend.[3]

Interacties
Hoewel er geen onderzoek is gedaan naar de interactie is bij het gebruik van klasse III-antiaritmica, is het advies om, ondanks lage systemische absorptie, voorzichtigheid te betrachten. Tevens kan methemoglobinemie heviger worden indien Senstend® wordt gebruikt in combinatie met middelen waarvan bekend is dat zij deze aandoening veroorzaken (onder andere sulfonamiden, metoclopramide, nitraten, nitrofurantoïne, fenobarbital en fenytoïne).
Er kan mogelijk bijkomende systemische toxiciteit optreden bij het gebruik van grote doses Senstend® bij patiënten met andere lokale anesthetica in gebruik of daarmee structureel verwante geneesmiddelen, zoals het klasse I-antiaritmica mexiletine.[3]

Contra-indicaties
Senstend® dient niet gebuikt te worden bij een overgevoeligheid voor de hulpstoffen of gevoeligheid voor lokale anesthetica van het amidetype van zowel de patiënt als zijn partner. Er is geen kruisgevoeligheid gevonden voor lidocaïne en/of prilocaïne bij patiënten met een allergie voor para-aminobenzoëzuurderivaten (onder andere procaïne). De fabrikant van Senstend® adviseert voorzichtig te zijn bij een voorgeschiedenis van gevoeligheden voor geneesmiddelen bij de patiënt en/of zijn partner.
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen. Gezien de zeer lage systemische absorptie bij cutaan gebruik kan Senstend® in deze gevallen echter wel zonder dosisaanpassingen gebruikt worden. De fabrikant adviseert voorzichtig te zijn bij zeer ernstige leverfunctiestoornissen.
Ondanks een lage systemische beschikbaarheid van cutaan aangebrachte prilocaïne adviseert de fabrikant voorzichtigheid in het geval van anemie, G6PD-deficiëntie of – mogelijk door andere geneesmiddelen veroorzaakte – methemoglobinemie bij de patiënt of zijn partner. De reden hiervoor is dat de gevoeligheid voor door geneesmiddelen veroorzaakte methemoglobinemie hoger is.[3]

Vruchtbaarheid, zwangerschap en lactatie
Blootstelling aan Senstend® is mogelijk bij vrouwelijke partners. De fabrikant adviseert om bij het nastreven van conceptie het gebruik van het middel te vermijden of, als het gebruik noodzakelijk is om tot penetratie te komen, de glans penis vijf minuten na aanbrenging, maar vóór de geslachtsgemeenschap, zo goed mogelijk te wassen. Het effect van lidocaïne en prilocaïne op de vruchtbaarheid bij de mens is onbekend – er zijn geen toereikende gegevens. Wel bleek het in ratten te zorgen voor een verlaging van de motiliteit van het sperma.
Bij konijnen die lidocaïne toegediend kregen in doseringen toxisch voor de moeder, werd embryotoxiciteit waargenomen. Bij ratten die een toxische dosering toegediend kregen tijdens dracht en lactatie, bleek de postnatale overlevingsduur korter. De fabrikant adviseert om Senstend® tijdens de zwangerschap te vermijden, dan wel als man een effectief barrièremiddel te gebruiken om potentiële blootstelling van de foetus te voorkomen.
Zowel lidocaïne als prilocaïne worden uitgescheiden in moedermelk. Aangezien systemische blootstelling laag is bij therapeutische doses, worden geen effecten op de zuigeling verwacht als gevolg van overbrenging van de werkzame stof op de vrouwelijke partner.[3]

Gebruiksinstructies en voorlichting aan de patiënt
De spuitbus dient bij ieder gebruik kort geschud te worden. Voor het eerste gebruik moet men drie keer in de lucht sprayen. Bij ieder volgend gebruik is eenmaal in de lucht sprayen voldoende om het spuitmechanisme gebruiksklaar te maken.
Indien van toepassing, moet de voorhuid worden weggetrokken voor gebruik. Voor het bestrijken van de gehele glans penis dient men de spuitknop drie keer te activeren. Het is van belang de spuitbus hierbij rechtop te houden. Bij elke activering dient eenderde van de glans penis bestreken te worden. Vijf minuten na het aanbrengen van de oplossing dient de overtollige spray worden afgeveegd, vóór de geslachtsgemeenschap. De spuitbus mag tot twaalf weken na de eerste keer worden gebruikt.[3]
Bij het gebruik van een mannen- dan wel vrouwencondoom op basis van polyurethaan is afbraak van het condoom vastgesteld. Het advies is daarom om bij het gebruik van Senstend® een andere vorm van anticonceptie toe te passen.

Handelspreparaat, dosering en prijs
De marktautorisatiehouder van Senstend® is Plethora Pharma Solutions Limited. 
De kleurloze tot lichtgele oplossing van 150 mg lidocaïne en 50 mg prilocaïne per ml zit in een aluminium spuitbus van 5 ml (tenminste twaalf doses) of van 6,5 ml (tenminste twintig doses) met doseerspuitknop. Elke activering van 50 microliter bevat omgerekend 7,5 mg lidocaïne en 2,5 mg prilocaïne. Eén dosis staat gelijk aan drie activeringen. Het advies van de fabrikant is om per 24 uur maximaal drie doses te gebruiken op de glans penis met een minimaal interval van vier uur.[3] 
Momenteel is Senstend® nog niet in Nederland verkrijgbaar en zijn prijsgegevens nog niet bekend.

Conclusie en plaatsbepaling
Vóór de registratie van Senstend® was de enige geregistreerde behandeling on-demand gebruik van de SSRI dapoxetine. Op basis van gegevens over effectiviteit is in de NHG-standaard Seksuele klachten echter als eerste keus bij primaire premature ejaculatie dagelijks gebruik van de SSRI’s paroxetine of sertraline aangewezen. Wanneer dit geen optie is, kan eventueel gekozen worden voor dapoxetine, tramadol, PDE-5-remmers of lokale behandeling met prilocaïne-lidocaïnegel.[1] Uit de registratiegegevens blijkt dat Senstend® effectief is ten opzichte van placebo.[5] Nieuw beschikbaar bewijs toont tevens aan dat het middel ten opzichte van dapoxetine effectiever is.[9] Het wordt tevens goed verdragen, terwijl dit bij dapoxetine minder vaak het geval is.[5 8]
Voor de Nederlandse richtlijnen is het van belang hoe de effectiviteit van Senstend® zich verhoudt ten opzichte van de eerstekeusbehandeling met SSRI’s. Zolang deze gegevens ontbreken en ook het kostenplaatje nog onduidelijk is, kan er geen goede uitspraak worden gedaan over de plaatsbepaling. Wél is duidelijk dat Senstend® een nieuwe, effectieve, goed te verdragen en makkelijk toe te passen lokale behandeling is, en daarmee toegevoegde waarde heeft voor de behandeling van primaire premature ejaculatie als mono- dan wel combinatietherapie met een van de reeds bestaande systemische behandelingen.

Literatuur
1. NHG-Standaard Seksuele klachten. Beschikbaar via: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-erectiele-disfunctie#Richtlijnendiagnostiek
2. European Medicines Agency, Senstend®. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/Senstend
3. European Medicines Agency, Senstend®, EPAR-product information. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/senstend-epar-product-information_nl.pdf
4. Farmacotherapeutisch Kompas, lidocaine/prilocaine. Beschikbaar via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/l/lidocaine_prilocaine
5. European Medicines Agency, Fortacin, EPAR - Public assessment report. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/lidocaine/prilocaine-plethora-epar-public-assessment-report_en.pdf
6. Carson C, Wyllie M. Improved ejaculatory latency, control and sexual satisfaction when PSD502 is applied topically in men with premature ejaculation: results of a phase III, double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med 2010 Sep;7(9):3179-3189.
7. Dinsmore WW, Wyllie MG. PSD502 improves ejaculatory latency, control and sexual satisfaction when applied topically 5 min before intercourse in men with premature ejaculation: results of a phase III, multicentre, double-blind, placebo-controlled study. BJU Int 2009 Apr;103(7):940-949.
8. Porst H, Burri A. Novel Treatment for Premature Ejaculation in the Light of Currently Used Therapies: A Review. Sex Med Rev 2019 Jan;7(1):129-140.
9. Alghobary M, Gaballah M, El-Kamel MF, State AF, Ismail SR, Selim MK, Mostafa T. Oral dapoxetine versus topical lidocaine as on-demand treatment for lifelong premature ejaculation: A randomised controlled trial. Andrologia 2020 Jun;52(5):e13558.