Samenvatting
Inhalatiecorticosteroïden (ICS) vormen de hoekstenen van de behandeling van astma. In combinatie met een luchtwegverwijder kan dit de therapietrouw en de astmacontrole verbeteren. Mometasonfuroaat gecombineerd met indacaterolacetaat per inhalatie (Atectura®) is effectief gebleken in klinisch onderzoek, en verbeterde de astmacontrole ten opzichte van ICS alleen. Deze nieuwe combinatie, verkrijgbaar in de Breezhaler® voor een eenmaal daagse inhalatie, is niet uniek, maar biedt meer keuzemogelijkheid in de behandeling met astma.

A.J. Leendertse en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Inhaled corticosteroids (ICS) are the cornerstone of asthma treatment. Treatment adherence and asthma control are improved when ICS are used together with agents that cause airway dilation. Inhaled mometasone fumarate plus indacaterol acetate (Atectura®) has proven effective in clinical studies and improves asthma control compared with ICS alone. Although this new combination, available in a Breezhaler® for once-daily use, is not unique, it provides more choice for the treatment of asthma.

Inleiding
Als astma niet onder controle is, kan dit levensbedreigend zijn. Astma wordt gekenmerkt door variabele symptomen van hoesten, beklemming op de borst en kortademigheid. Virale infecties of blootstelling aan aero-allergenen en luchtverontreiniging verergeren deze symptomen en veroorzaken acute exacerbaties met mogelijk fatale gevolgen.[1] Inhalatiecorticosteroïden (ICS) vormen de hoekstenen van de farmacotherapeutische behandeling bij persisterend astma bij adolescenten en volwassenen.[2 3] Bij patiënten met matige tot ernstige astma kan de toevoeging van een langwerkende bèta-2-agonist (LABA) echter nodig zijn om de astma goed onder controle te krijgen. Dit gelijktijdige gebruik kan worden voorgeschreven in de vorm van een combinatie van ICS/LABA in één inhalator. Het voorschrijven van twee losse inhalatoren kan resulteren in LABA-monotherapie, aangezien de therapietrouw van ICS beperkt is.[4] Dit is relevant omdat LABA-monotherapie geassocieerd is met een verhoogd sterfterisico bij patiënten met instabiel astma en verminderde controle van astmasymptomen.[3 5] Een inhalator met een ICS/LABA heeft ook als voordeel dat de therapietrouw van de hoeveelheid geïnhaleerd ICS verbetert.[6 7] Dit kan het risico op overlijden verminderen vanwege de dosisafhankelijke relatie tussen ICS-gebruik en astma-mortaliteit.[8] De al lang verkrijgbare tweemaal daagse vaste dosiscombinaties van ICS/LABA hebben de effectiviteit en veiligheid aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Atectura® is een nieuwe ICS/LABA-combinatie van indacaterolacetaat met mometasonfuroaat, geregistreerd voor onderhoudsbehandeling van astma bij volwassenen en adolescenten van twaalf jaar en ouder, die niet voldoende onder controle is met inhalatiecorticosteroïden en geïnhaleerde kortwerkende bèta-2-agonisten. In Nederland is nog geen inhalatiepreparaat verkrijgbaar met het ICS mometasonfuroaat.

Farmacologie
Werkingsmechanisme
Dit geneesmiddel is een combinatie van indacaterolacetaat, een langwerkende bèta-2-adrenerge agonist (LABA) en mometasonfuroaat, een synthetisch inhalatiecorticosteroïde (ICS).

Indacaterol
De farmacologische effecten van bèta2-adrenoceptoragonisten, waaronder indacaterol, zijn ten minste voor een deel toe te schrijven aan verhoogde spiegels van cyclisch 3’-, 5’-adenosinemonofosfaat (cyclisch AMP), die relaxatie van bronchiale gladde spieren veroorzaken. Bij inhalatie werkt indacaterol lokaal in de longen als een bronchodilatator. Het is een partiële agonist op de humane bèta-2-adrenerge receptor. In een geïsoleerde humane bronchus heeft indacaterol een snel intredende en langdurige werking. Hoewel bèta2-adrenerge receptoren de voornaamste adrenerge receptoren zijn in bronchiaal glad spierweefsel en bèta-1-receptoren de voornaamste receptoren in het menselijke hart, zijn er ook bèta-2-adrenerge receptoren in het menselijke hart die 10-50% van de totale adrenerge receptoren uitmaken.[9]
Het farmacodynamische responsprofiel van indacaterol kenmerkt zich door een snel – binnen vijf minuten na toediening – intredende werking en een aanhoudend effect gedurende het doseerinterval van tenminste 24 uur. Daardoor zal de astmapatiënt snel verlichting voelen van de klachten, en het hoeft slechts eenmaal daags te worden gebruikt. Indacaterol werkt sneller dan vilanterol, dat na 15 tot 17 minuten werkt.[9 10 11] (Vilanterol is beschikbaar in combinatie met het ICS fluticasonfuroaat en werkt ook gedurende 24 uur en kan dus ook eenmaal daags gedoseerd worden.)

Mometason
Mometasonfuroaat is een synthetisch corticosteroïd met hoge affiniteit voor glucocorticoïd-receptoren en met lokale anti-inflammatoire eigenschappen. In vitro remt mometasonfuroaat de afgifte van leukotriënen door leukocyten van allergische patiënten. In celkweken vertoonde mometasonfuroaat een hoge potentie in het remmen van de synthese en afgifte van IL-1, -5, en -6 en TNF-alfa. Het is tevens een krachtige remmer van de productie van leukotriënen en van de productie van de Th2-cytokinen IL-4 en IL-5 door humane CD4+-T-cellen.[9]

Kinetiek
Na inhalatie van Atectura® Breezhaler® was de mediane tijd tot het bereiken van piekplasmaconcentraties van indacaterol en mometasonfuroaat respectievelijk ongeveer 15 en 60 minuten. Het gedeelte van een geïnhaleerde mometasonfuroaatdosis dat wordt ingeslikt en geabsorbeerd in het maag-darmkanaal ondergaat een uitgebreid metabolisme tot verschillende metabolieten. In plasma zijn geen belangrijke metabolieten detecteerbaar. Indacaterolacetaat en mometasonfuroaat worden gemetaboliseerd door CYP3A4.[9 10 11] 
De concentraties van indacaterol en van mometason namen toe met herhaalde eenmaal daagse toediening met de Breezhaler®-inhalator. Steady state (Css) werd voor indacaterol bereikt binnen 12 tot 14 dagen en voor mometason na 12 dagen.[9 10]
De eliminatie van indacaterolacetaat en mometasonfuroaat gaat voornamelijk via de feces. De halfwaardetijd (t1/2) van indacaterolacetaat is 40-52 uur en van mometasonfuroaat 4,5 uur.[9 11] 
De farmacologie van mometasonfuroaat is niet erg afwijkend van de andere inhalatiecorticosteroïden die al enige tijd in Nederland verkrijgbaar zijn voor de behandeling van astma. Mometasonfuroaat heeft binnen de groep van ICS een hoge receptoraffiniteit en een lage systemische biologische beschikbaarheid.[12]

Klinisch onderzoek
De effectiviteit en veiligheid van de combinatie van mometason met indacaterol voor inhalatie is onderzocht in twee fase 3, multicenter, geblindeerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s): de QUARTZ-studie en de PALLADIUM-studie.[13 14]

In de QUARTZ-studie kregen 768 patiënten in de leeftijd van 12 tot 75 jaar met astmaklachten en een bevestigde diagnose gedurende drie weken tweemaal per dag fluticasonpropionaat 100 mcg per inhalatie. Na randomisatie kreeg de ene helft de combinatie van 150 mcg indacaterolacetaat (IND) met een lage dosering van 80 mcg mometasonfuroaat (MF), de andere helft kreeg een hogere dosis van 200 mcg MF alleen. De patiënten kregen de studiemedicatie via de Breezhaler® ’s avonds gedurende twaalf weken. Na de studieperiode liet de IND/MF-groep een statistisch significant betere longfunctie (forced expiratory volume in one second [FEV1]: 234 ml) zien dan de MF-groep (FEV1: 51 ml) dan bij de start van de studie. Ook de astmacontrole, gemeten met de 7 items Asthma Control Questionaire (ACQ-7), verbeterde statisch significant meer in de IND/MF-groep dan in de MF-groep (verschil least square mean [LSM] -0,218 [95%BI -0,293 tot -0,143; p<0,001]). Belangrijker is de klinische relevantie van de astma- en de symptoomcontrole, waarbij een gemeten verbetering van 0,5 punt op de ACQ-7-schaal klinisch relevant is. Het verschil van deze klinische relevante verbetering tussen de groepen lijkt niet groot, maar de verbetering bij de beide groepen na twaalf weken MF/IND of MF lijkt wel groot ten opzichte van de gemeten ACQ-7 na drie weken fluticason. In de IND/MF-groep behaalde 395 van de 398 (99,0%) patiënten een verbetering van 0,5 punt of hoger op de ACQ-7-schaal na twaalf weken; in de MF-groep waren dat er 399 van de 404 (98,8%). Andere secundaire uitkomstmaten, zoals symptomen gedocumenteerd in een dagboek, kwaliteit van leven, nachtelijke benauwdheid en exacerbaties, laten ook een positief verschil zien ten gunste van de IND/MF-groep. De incidentie van bijwerkingen was lager in de IND/MF-groep dan in de MF-groep (32,3 versus 38,3%). De bijwerkingen waren vergelijkbaar, en bij 90% mild tot matig. Opvallend was wel een aan astma gerelateerde ziekenhuisopname in de MF-groep. De onderzoekers concluderen dat eenmaal daagse inhalatie van IND/MF 150/80 effectief is en goed wordt verdragen.[13]

In de PALLADIUM-studie kregen 1973 astmapatiënten gedurende 52 weken inhalatiemedicatie, na twee weken behandeling met een bekend ICS. De geïncludeerde patiënten waren tussen de 12 en 75 jaar, hadden een bevestigde astmadiagnose van minimaal één jaar geleden en gebruikten minimaal drie maanden een ICS of ICS/LABA-combinatie. Patiënten met COPD, rokers en met een exacerbatie tot zes weken voor de inclusie zijn niet geïncludeerd in de studie. De geïncludeerde patiënten werden random verdeeld over vijf gelijke groepen. Ze kregen als studiemedicatie: eenmaal daags hoge dosering MF/IND 320/150 mcg via de Breezhaler®; of eenmaal daags een gemiddelde dosering MF/IND 160/150 mcg via de Breezhaler®, of een hoge dosering MF tweemaal daags 400 mcg via Twisthaler® (vergelijkbaar met Turbuhaler®), of een gemiddelde dosering MF eenmaal daags 400 mcg Twisthaler®, of tweemaal daags fluticasonpropionaat/salmeterolxinofoaat (FLU/SAL) 500/50 mcg via Diskus®. Zo kan de effectiviteit van de hoge versus de gemiddelde dosering en de effectiviteit van het ICS en ICS+LABA worden vergeleken. De studiemedicatie was geblindeerd voor patiënten en voor behandelaren. Alle patiënten kregen eventueel salbutamol als noodmedicatie.
De combinatie MF/IND bleek een positiever effect te hebben op de longfunctie (FEV1) dan MF alleen na 26 en na 52 weken. De onderzoekers rapporteren het verschil in afname FEV1 tussen de hoge-dosering-MF/IND-groep versus de hoge-dosering-MF-groep: na 26 weken 132 ml (95%BI 88-176) en na 52 weken 136 ml (95%BI 90-183). Ook rapporteerden zij het verschil in afname FEV1 in de gemiddelde-dosering-MF/IND-groep versus de gemiddelde-dosering-MF-groep: na 26 weken 211 ml (95%BI 167-255) en na 52 weken 209 ml (95%BI 163-255). Het verschil in afname FEV1 tussen de hoge-dosering-MF/IND-groep en de FLU/SAL-groep bleek veel kleiner: na 26 weken 36 ml (95%BI -7 tot 80) en na 52 weken 48 ml (95%BI 2-94). Ook bleek de combinatie MF/IND meer verbetering te geven op de astmacontrole, gemeten met de ACQ-7. In de tabel staan de resultaten weergeven van het percentage per groep dat een verbetering liet zien van 0,5 punt op de ACQ-7-schaal, wat een klinisch relevant verschil is. Bij de patiënten die een combinatie kregen van MF/IND zien we de meeste responders. Van de alle MF/IND-gebruikers kreeg 79,9% een betere controle van de astma in vergelijking tot 71,5% van de alleen MF-gebruikers. De berekende OR is hiervoor 1,73 (95%BI 1,36-2,20); het NNT is daarbij 12. Ook bij de groep die FLU/SAL kreeg zien we een hoog percentage responders van 77,3%. 
Het aantal astma-exacerbaties daalde met 54% in de gemiddeld gedoseerde MF/IND-groep (RR 0,46; 95%BI 0,36-0,59) en met 33% in de hoog gedoseerde MF/IND-groep (RR 0,67; 95%BI 0,52-0,87) vergeleken met de overeenkomstige MF-doses gedurende 52 weken. Patiënten die hoog gedoseerde MF-IND eenmaal daags kregen, vertoonden vergelijkbare verlagingen (5% meer verlaging) in het aantal exacerbaties vergeleken met hoge dosering FLU/SAL tweemaal daags (RR 0,95; 95%BI 0,72-1,23). Ook op andere uitkomstmaten, zoals gebruik van aanvalsmedicatie, astmasymptomen, kwaliteit van leven (AQLQ-S+12), piekflow en andere spirometriewaarden, bleek de combinatie MF/IND of FLU-SAL effectiever dan MF alleen. (Zie tabel.)
De totale incidentie van milde tot matige bijwerkingen (adverse events), inclusief astma-exacerbaties, waren vergelijkbaar in alle vijf de behandelgroepen. Uit de gemiddelde-dosering-MF-groep is een patiënt overleden met een status astmaticus.[14]

De IRIDIUM-studie, een RCT naar de effectiviteit en veiligheid van de combinatie mometason/indacaterol met glycopyrronium (MF/IND/GLY) in één inhalatie (Enerzair®), includeerde ruim 3000 patiënten met niet goed gecontroleerde astma. Deze patiënten met minimaal één astma-exacerbatie in hun voorgeschiedenis kregen na randomisatie gedurende 52 weken MF/IND/GLY per Breezhaler®, of MF/IND per Breezhaler®, of FLU/SAL per Diskus®. De conclusie van deze studie was dat de tripletherapie met MF/IND/GLY de longfunctie meer verbeterde ten opzichte van de ICS/LABA-combinaties. 
In deze studie namen uiteindelijk gedurende de gehele periode van 52 weken 543 patiënten eenmaal daags de MF/IND-inhalatie in een dosering van respectievelijk 150/160 mcg, en 552 patiënten in een hoge dosering van 150/320 mcg. Deze studie levert daarom ook voor de MF/IND-combinatie informatie op over de effectiviteit en de veiligheid. De astmacontrole, gemeten na 52 weken met de ACQ-7, verbeterde met de minimaal 0,5 punt bij 392 van de 536 patiënten (73,1%) in de gemiddelde-dosering-MF/IND-groep, bij 426 van de 547 patiënten (77,9%) in de hoge-dosering-MF/IND-groep, en bij 398 van 547 (72,8%) in de FLU/SAL-groep. Ook bij deze patiënten met verminderde astmacontrole lijkt de MF/IND-combinatie effectief, al lijkt deze minder groot dan die bij de patiënten uit de PALLADIUM-studie, en lijkt vooral de hoge dosering meer effectief te zijn. Een verklaring hiervoor is het verschil tussen de inclusiecriteria. Bij de IRIDIUM-studie was mogelijk een slechtere astmacontrole door een exacerbatie dan bij de PALLADIUM-studie als inclusiecriterium. De gemiddelde ACQ-7-scores bij inclusie laten een klein verschil zien: ACQ-7-baselinegemiddelde: 2,3 (SD 0,48) versus 2,5 (SD 0,57).[14 15]

De effectiviteit van de combinatie van MF/IND in de Twisthaler® (vergelijkbaar met de Turbuhaler®) is ook onderzocht in een RCT. Ongeveer 1500 astmapatiënten kregen óf de combinatie MF/IND óf MF eenmaal daags gedurende 6 tot 21 maanden in deze fase 2-studie. Er werd geen verschil gezien tussen de beide groepen in het aantal exacerbaties, maar het totaal aantal exacerbaties in de studieperiode was slechts acht. De hoeveelheid bijwerkingen was vergelijkbaar in beide groepen.[16]

Bijwerkingen
In de onderzoeken werd de MF/IND-combinatie per inhalatie goed verdragen, en was wat dit betreft vergelijkbaar met de combinatie FLU/SAL. De meest voorkomende bijwerkingen gedurende 52 weken waren astma (exacerbatie) (26,9%), nasofaryngitis (12,9%), bovensteluchtweginfectie (5,9%) en hoofdpijn (5,8%). De gerapporteerde bijwerkingen in de verschillende studies komen overeen met de bekende bijwerkingen van ICS en LABA.[9 14]

Interacties
Remming van CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp) heeft geen impact op de veiligheid van therapeutische doses Atectura® Breezhaler®. MF/IND wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 en P-gp, maar door de zeer lage plasmaconcentratie na inhalatie is een klinisch relevante interactie onwaarschijnlijk.[9 10 11] 
Bètablokkers, in het bijzonder niet-selectieve, antagoneren de werking van indacaterol; gebruik van niet-selectieve bètablokkers (zoals propranolol) zo mogelijk vermijden. 
Invloed van MF/IND op het QTc-interval is onbekend, maar indacaterol heeft, net als andere LABA, een cardiovasculair effect en kan het kalium verlagen (vooral bij hypoxie) en moeten daarom voorzichtig worden ingezet bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening en ernstig astma. 
Een additief effect kan optreden bij combinatie met andere sympathicomimetica.
Bij gebruik van hoge doses MF/IND, gecombineerd met (systemische) corticosteroïden, is de kans op hyperglykemie verhoogd.

Contra-indicaties
Dit middel niet gebruiken bij overgevoeligheid voor een van de stoffen of hulpstoffen.

Zwangerschap en lactatie
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van MF/IND of mometason of indacaterol tijdens de zwangerschap om te kunnen bepalen of er een risico bestaat voor het kind. 
Er is geen informatie voorhanden over de aanwezigheid van indacaterol of mometasonfuroaat in moedermelk bij de mens, over de effecten op een zuigeling die borstvoeding krijgt, of over de effecten op de melkproductie.[9]

Voorlichting aan de patiënt
De combinatie mometason met indacaterol is gemaakt voor inhalatie met de Breezhaler®. Het wordt geleverd als droog poeder in harde capsules in een blisterverpakking. Voor gebruik is instructie en evaluatie van de inhalatietechniek noodzakelijk. De fabrikant raadt aan om de capsules in de originele blisterverpakking te bewaren om deze te beschermen tegen licht en vocht, en deze niet door het folie te drukken.
Adviseer de patiënt om de inhalatie ’s avonds te nemen, omdat dit een beter effect lijkt te hebben op astmasymptoomcontrole. Ook in de hierboven beschreven klinisch onderzoeken naar de effectiviteit, gebruikten de astmapatiënten hun inhalator ’s avonds, echter indien de patiënt slaapproblemen krijgt als bijwerking van de MF/IND, kan beter ’s ochtends geïnhaleerd worden.[17]

Handelspreparaten en dosering
Novartis heeft handelsvergunning verkregen voor de combinatie van mometason/indacaterol-inhalatiepoeder in capsules onder de naam Atectura®. Gebruik is per inhalatie met Breezhaler®. Volwassenen en kinderen vanaf twaalf jaar één inhalatie eenmaal per dag, één capsule van 150/80, 150/160 of 150/320 mcg. Dit komt overeen met een afgeleverde dosis van respectievelijk 125/62,5, 125/127,5 of 125/260 mcg (dit is de dosis die de inhalator verlaat). Deze combinatie is uitsluitend geregistreerd voor de droge-poederinhalator Breezhaler®. Deze inhalator met een lage weerstand wordt voor iedere dosis gevuld met één capsule.
Atectura Breezhaler® staat met een AIP van 26,40 euro voor 30 stuks en een AIP van 79,20 euro voor 90 stuks in de verschillende sterktes in de Z-index. Het Zorginstituut adviseerde de minister in september om het combinatiepreparaat op te nemen op bijlage 1B van het GVS.[18]

Discussie en conclusie
De combinatie van het inhalatiecorticosteroïde (ICS) mometason en langwerkend bèta-2 sympathicomimeticum (LABA) indacaterol is een effectieve onderhoudsbehandeling gebleken bij astma. De combinatie is effectief bij een eenmaal daagse inhalatie op de astmacontrole en de longfunctie. Het effect van deze combinatie MF/IND is vergelijkbaar met andere ICS/LABA-combinaties, en is daarmee een toevoeging op de huidige combinatie opties. De mogelijke meerwaarde van MF/IND is dat deze maar een keer per dag geïnhaleerd hoeft te worden voor een effectieve behandeling, maar dit is niet uniek. Eenmaal daags inhaleren is een voordeel bij astmapatiënten die moeite hebben met het verschillende malen per dag inhaleren van hun medicatie. Deze nieuwe combinatie biedt meer keuzemogelijkheden, ook wat betreft de inhalator. Een switch naar een andere combinatie kan helpen om de bijwerkingen te verminderen, of door het moment van inhalatie te verplaatsen van bijvoorbeeld de ochtend naar de avond.
De nieuwe NHG-standaard Astma bij volwassenen raadt bij de eerste stappen in de behandeling een combinatie aan van een ICS met formoterol.[2] Deze combinatie wordt aangeraden omdat formoterol een LABA is dat heel snel werkt: binnen één tot drie minuten voelt de patiënt verlichting. De MF/IND-combinatie is niet geschikt voor deze toepassing, omdat de werking niet snel genoeg intreedt en bij een extra dosis de dagdosering ICS wordt verdubbeld.

Literatuur
1. Ebmeier S, Thayabaran D, Braithwaite I, Bénamara C, Weatherall M, Beasley R. Trends in international asthma mortality: analysis of data from the WHO Mortality Database from 46 countries (1993–2012). Lancet 2017;390:935-945.
2. NHG-Standaard M27, Astma bij volwassenen. Versie 5.0 juli 2020. https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/astma-bij-volwassenen#samenvatting-medicamenteuze-behandeling (geraadpleegd 19-11-2020).
3. GINA guideline, Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2020. Chapter 3. Treating asthma to control symptoms and minimize risk. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/06/GINA-2020-report_20_06_04-1-wms.pdf (geraadpleegd 19-11-2020).
4. Barnes CB, Ulrik CS. Asthma and adherence to inhaled corticosteroids: current status and future perspectives. Respir Care 2015;60:455-468.
5. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Safety of long-acting beta agonists for the treatment of asthma: clearing the air. Thorax 2012;67:342-349.
6. Stempel DA, Stoloff SW, Carranza R Jr et al. Adherence to asthma controller medication regimens. Respir Med 2005;99:1263-1267.
7. Stoloff SW, Stempel DA, Meyer J et al. Improved refill persistence with fluticasone propionate and salmeterol in a single inhaler compared with other controller therapies. J Allergy Clin Immunol 2004;113:245-251.
8. Suissa S, Ernst P, Benayoun S et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336.
9. SmPC Atectura®. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/atectura-breezhaler-epar-product-information_nl.pdf (geraadpleegd 27-10-2020).
10. Vaidya SS, Khindri S, Maahs S et al. Lung Delivery of Indacaterol and Mometasone Furoate Following Inhalation of QMF149 in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev 2016 Jul;5(4):285-295. 
11. Vaidya SS, Khindri S, Calder N et al. Pharmacokinetics of indacaterol and mometasone furoate delivered alone or in a free or fixed dose combination in healthy subjects. Pulm Pharmacol Ther 2016 Apr;37:30-36.
12. Matera MG, Rinaldi B, Calzetta L, Rogliani P, Cazzola M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids for asthma treatment. Pulm Pharmacol Ther 2019 Oct;58:101828. 
13. Kornmann O, Mucsi J, Kolosa N et al. Efficacy and safety of inhaled once-daily low-dose indacaterol acetate/mometasone furoate in patients with inadequately controlled asthma: Phase III randomised QUARTZ study findings. Respir Med 2020 Jan;161:105809. 
14. Zyl-Smit RN van, Krüll M, Gessner C et al. PALLADIUM trial investigators. Once-daily mometasone plus indacaterol versus mometasone or twice-daily fluticasone plus salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (PALLADIUM): a randomised, double-blind, triple-dummy, controlled phase 3 study. Lancet Respir Med 2020 Oct;8(10):987-999. 
15. Kerstjens H, Maspero J, Chapman K et al. IRIDIUM trial investigators. Once-daily, single-inhaler mometasone-indacaterol-glycopyrronium versus mometasone-indacaterol or twice-daily fluticasone-salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled phase 3 study. Lancet Respir Med 2020 Oct;8(10):1000-1012.
16. Beasley RW, Donohue JF, Mehta R et al. Effect of once-daily indacaterol maleate/mometasone furoate on exacerbation risk in adolescent and adult asthma: a double-blind randomised controlled trial. Br Med J Open 2015 Feb 3;5(2):e006131.
17. Noonan M, Karpel JP, Bensch GW et al. Comparison of once-daily to twice-daily treatment with mometasone furoate dry powder inhaler. Ann Allergy Asthma Immunol 2001 Jan;86(1):36-43. doi: 10.1016/S1081-1206(10)62353-8. PMID: 11206236.
18. Brief aan de Minister voor Medische Zorg en Sport op 24 september 2020 van Sjaak Wijma, voorzitter raad van bestuur Zorginstituut Nederland, inzake Atectura® Breezhaler® (indacaterolacetaat/mometasonfuroaat) referentie 2020029761. https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2020/09/24/gvs-advies-atectura-bij-astma