Samenvatting
Bij introductie van een nieuw geneesmiddel ontbreken vaak gegevens over de effectiviteit en veiligheid op lange termijn en vergelijkingen met de bestaande therapeutische mogelijkheden. Hierdoor kan bij introductie op de markt nog niet exact een plaatsbepaling worden gegeven. Ervaringen en aanvullend onderzoek in de eerste vijf jaar geven vaak meer duidelijkheid over de waarde van een middel in de praktijk. In dit artikel wordt de huidige plaats van geneesmiddelen besproken die in 2015 door Pharma Selecta zijn beschreven.

J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
When new drugs are introduced, there are often no data available on long-term efficacy and safety, or on head-to-head comparisons with existing drugs. This makes it difficult to determine their true clinical value. Experience and additional studies carried out in the subsequent 5 years usually provide clarity about the value of recently introduced drugs in practice. This article reviews drugs described in Pharma Selecta in 2015.

Pharma Selecta 2020 (januari) Pharm Sel 2020;36:3-7.

Inleiding
Elk jaar kijkt Pharma Selecta terug op de prille jeugd van de geneesmiddelen, waarover wij vijf jaar geleden schreven. Wat is er na de geboorte van een nieuw medicijn, dat hoopvol door haar ontdekkers aan de boze buitenwereld werd prijsgegeven, gebeurd? Is het aan kinderziektes ten onder gegaan, nog steeds in de kleutertijd, of is de innovatie inmiddels rap volwassen geworden?
Evenals in voorgaande jaren zijn de beschreven introducties voor het overzicht voor onze trouwe en dierbare lezers ingedeeld in vijf categorieën. In de prullenbak belanden de wat ons betreft overbodige nieuwkomers en de middelen die in Nederland niet (meer) op de markt zijn. De reservebank wordt warm gehouden door de niche-middelen die bij een kleine patiëntencategorie van waarde zijn, of waarvan het bewijs voor hun potentie nog onvoldoende geleverd is. De grauwe middenmoot is de categorie saaie en kleurloze middelen zonder duidelijk onderscheidende eigenschappen ten opzichte van hun vaak succesvollere klassegenoten. De voorhoede bestaat uit introducties, waarvan de meerwaarde inmiddels ook is vertaald in een duidelijke plaats in de behandelrichtlijn of in de pen van de voorschrijver. De categorie blockbusters is voorbehouden aan de Champions League onder de introducties, de nieuwe juweeltjes van de farmaceutische industrie, die naast een prominente plaats in richtlijnen, ook de bankrekening van de fabrikant flink weten te spekken.

De prullenbak
Avanafil (Spedra®)
Deze vierde fosfodiësterase-5-remmer zou volgens de fabrikant sneller werken dan elk ander erectiemiddel. Wij hadden onze twijfels over deze claim, omdat er geen direct vergelijkend onderzoek met andere PDE-5 remmers was uitgevoerd.[1] Afgelopen najaar is een systematische review gepubliceerd van alle klinische onderzoeken met avanafil. Nog steeds bleken dit alleen maar placebo-gecontroleerde studies te zijn, die weliswaar aantoonden dat de kans op een succesvolle geslachtsgemeenschap 2,53 keer zo groot was als met placebo, maar geen antwoord gaven op de vraag of avanafil de voorkeur heeft boven andere middelen.[2] De NHG-Standaard Seksuele klachten noemt avanafil niet als keuze, want het middel was ten tijde van de herziening van de standaard pril op de markt.[3] Omdat erectiemiddelen in Nederland niet voor vergoeding uit het basispakket in aanmerking komen, spelen keuzecriteria, zoals naamsbekendheid en prijs, voor de gebruiker waarschijnlijk een belangrijke rol. Sinds het uit patent gaan van zowel Viagra® als Cialis® worden van deze pillen voornamelijk nog de generieke variant verstrekt. Samen zijn ze goed voor meer dan 90% van de erectiepillenmarkt.[4] Wat ons betreft staat als een paal boven water dat Spedra® de behoefte van de Nederlandse man niet kan bevredigen.

Vorapaxar (Zontivity®)
In een wereld, waarin het deel van de bevolking met aandoeningen ten gevolge van een ongezonde leefstijl alsmaar toeneemt, zal ook het aantal gebruikers van medicatie die zorgt dat het bloed door de dichtgeslibde bloedvaten blijft stromen, stijgen. Een mooi vooruitzicht voor de ontwikkelaars van een trombocytenaggregatieremmer met een nieuw werkingsmechanisme: antagonisme van de door protease geactiveerde receptor-1 (PAR-1) op de trombocyt. Hoewel vorapaxar werkzaam is in het voorkómen van nieuwe gebeurtenissen bij patiënten met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis, staat hier een fikse verhoging tegenover van het risico op bloedingen. Dit beperkt de bruikbaarheid van deze PAR-1-remmer in de praktijk.[5] Vanwege deze bloedingen is vorapaxar gecontraïndiceerd bij patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding. Op verzoek van de fabrikant trok de Europese registratieautoriteit EMA in juni 2017 de handelsvergunning voor vorapaxar in.[6] Dit betekent voor dit middel een bloedeloos einde in onze prullenbak. In de Verenigde Staten is het nog wel in de handel.

Naltrexon/bupropion (Mysimba®)
De uitvinding van een goed werkende afslankpil zonder vervelende bijwerkingen zou garant staan voor een miljardenomzet – het is de droom van menig geneesmiddelfabrikant. In ons land heeft één op de twee mensen overgewicht en is bij 15% er sprake van obesitas.[7] Dit gaat gepaard met een verhoogd risico op verschillende aandoeningen, waaronder diabetes mellitus type 2, hart- en vaatziekten, kanker, artrose en psychische aandoeningen. Tot op heden zijn er weinig geneesmiddelen voor de behandeling van obesitas op de markt en bestaat de therapie voornamelijk uit leefstijlinterventies, zoals een laagcalorisch dieet en meer beweging en bariatrische chirurgie.[8] De combinatie van twee bekende middelen, de noradrenaline- en dopamineheropnameremmer bupropion en de mu-receptorantagonist naltrexon, is in 2015 geregistreerd voor gewichtsbeheersing bij personen met obesitas en overgewicht met aanvullende risicofactoren.[9] De NHG-Standaard Obesitas dateert van vóór de introductie van naltrexon/bupropion (Mysimba®) en ontraadt medicamenteuze behandeling vanwege het geringe gewichtsverlies en het grote aantal mensen dat de behandeling staakt vanwege bijwerkingen.[10] De effectiviteit van naltrexon/bupropion lijkt niet beter dan de middelen die worden afgeraden in de NHG-Standaard en het aantal uitvallers uit studies is evenmin bemoedigend. Het middel is in Nederland niet op de markt, maar zal via internethandel ongetwijfeld gekocht worden door mensen die zichzelf te dik vinden en er onvoldoende in slagen via voeding en beweging gewicht te verliezen.

Tedizolid (Sivextro®)
Antibiotica zijn de ware helden van het geneesmiddelarsenaal. Geen andere medicijnklasse heeft zoveel mensenlevens gered en zovele ernstig zieken binnen enkele dagen doen opknappen. De populariteit van deze levensredders heeft een keerzijde, namelijk resistentievorming, vooral door te frequent voorschrijven. Zo nu en dan worden er gelukkig nieuwe antibiotica ontwikkeld. Voor de farmaceutische industrie is deze geneesmiddelgroep allang geen melkkoe meer, omdat nieuwe middelen per definitie als reserve worden gebruikt en de behandeling meestal eenmalig en kort is. Het antibioticum tedizolid is, na linezolid (Zyvoxid®), de tweede vertegenwoordiger van de oxazolidinonen, een nieuwe klasse van antibiotica die werkzaam is bij remming van de bacteriële eiwitsynthese via binding aan de 50S-subeenheid van het bacteriële ribosoom. Omdat in Nederland de resistentie tegen andere antibiotica met hetzelfde werkingsspectrum als tedizolib meevalt, voorspelden wij een plek als laatste redmiddel.[11] In een systematische review, waarin het middel is vergeleken met andere antibiotica voor de behandeling van aan MRSA gerelateerde acute bacteriële huid- en huidstructuur-infecties, werd geen verschil in effectiviteit gevonden.[12] Tussen linezolid, dat inmiddels ook als generieke tablet beschikbaar is, en tedizolib staat een fors prijsverschil van 12,56 versus 193 euro per dag. Wellicht is dit ook de reden dat er in Nederland in de afgelopen vijf jaar extramuraal slechts één patiënt met het middel behandeld is. Wat ons betreft behoort tedizolib hiermee niet eens tot de reserve-superhelden, maar is het voorlopig een overbodige randfiguur.

De reservebank
Geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifeen (Duavive®)
Een flink deel van de vrouwen ervaart lichamelijke klachten tijdens de overgang, zoals opvliegers en vaginale atrofie. Vanwege publicaties over de risico’s van hormoontherapie, consulteren minder vrouwen dan voorheen de huisarts in verband met overgangsklachten. Ook worden tegenwoordig hormoonpreparaten minder vaak voorgeschreven.[13] Wanneer vanwege de ernst van de climacteriële klachten toch wordt gekozen voor een hormoonpreparaat, wordt bij vrouwen mét een intacte uterus, naast oestrogeensuppletie, al dan niet cyclisch progesteron voorgeschreven om het risico op endometriumhyperplasie en -carcinoom te verminderen. De progestagene component wordt echter weer in verband gebracht met onder andere een verhoogd risico op coronaire hartziekten en mammacarcinoom. Door het progestageen te vervangen door de selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) bazedoxifeen, is geprobeerd de nadelen van progestagenen te ondervangen.[14] In onze plaatsbepaling bij introductie van het middel was ons oordeel dat de combinatie een geschikte keuze is wanneer progestageen bevattende therapie niet geschikt is. Sinds de introductie zijn er geen grote studies gepubliceerd waarin de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifeen is vergeleken met een combinatie van oestrogeen en progestageen. Er kunnen dus geen harde uitspraken worden gedaan over een eventuele voorkeur. Vooralsnog blijft de plaats dus beperkt tot de behandeling van climacteriële klachten bij vrouwen met een intacte uterus én een contra-indicatie voor progestagenen én voor wie lokale behandeling met oestrogenen geen uitkomst biedt. Uit recente voorschrijfdata blijkt dat het middel in Nederland door nog geen honderd vrouwen wordt gebruikt.[15]

Lurasidon (Latuda®)
Voor de behandeling van psychoses bij schizofrenie is een groot aantal middelen beschikbaar. Uit onderzoek blijkt dat er weinig verschil in effectiviteit is aangetoond tussen de verschillende antipsychotica. Uitzonderingen zijn clozapine, olanzapine en risperidon, die effectiever lijken in enkele onderzoeken op het eindpunt reductie van overall-symptomen.[16] Vanwege de variëteit aan aangrijpingspunten en bijwerkingen, is het echter goed mogelijk dat de individuele respons van een patiënt op het ene antipsychoticum veel beter is dan op het andere. Het is daarom belangrijk patiënt-kenmerken mee te laten wegen bij de keuze van het middel. Bij de introductie van lurasidon was bekend dat het relatief weinig gewichtstoename veroorzaakt en ten opzichte van haloperidol minder extrapiramidale bijwerkingen geeft.[17] Onvoldoende voordelen echter om het een prominente plaats in het ruime arsenaal antipsychotica te geven. Uit een recent systematische review van ruim vierhonderd onderzoeken met meer dan vijftigduizend deelnemers kwam lurasidon als beste uit de bus op het onderdeel QT-intervalverlenging.[16] Hoewel lurasidon geen middel is waar ons hart van overslaat, kan wellicht bij de categorie patiënten waar verlenging van het QT-interval een risico is, de reservebankpositie worden ingeruild voor een basisplaats.

Dulaglutide (Trulicity®)
In juni 2018 is de vierde herziening van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 gepubliceerd. Het stappenplan voor de medicamenteuze behandeling is hierin op enkele punten aangepast. De belangrijkste wijziging is dat gebruik van DPP-4-remmers en GLP-1-receptoragonisten overwogen kan worden in stap 3 en 4, als alternatief voor (intensiveren van) insuline bij een HbA1c <15 mmol/mol boven de streefwaarde, indien spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn of als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is.[18] In 2015 plakten wij bij introductie van dulaglutide nog het etiket ‘waarschijnlijk me-too’ op het middel. In klinische studies gaf dulaglutide eenmaal per week een vergelijkbaar of statistisch significant beter HbA1c verlagend effect dan de andere GLP-1-agonisten exenatide en liraglutide. Onderzoeken naar de langetermijneffecten van GLP-1-agonisten waren op dat moment echter nog niet voorhanden.[19] Fabrikanten van nieuwe bloedglucose-verlagende middelen worden door de registratieautoriteit verplicht studies uitvoeren naar de cardiovasculaire veiligheid. Voor dulaglutide is dit gebeurd in het REWIND-onderzoek. Aan deze studie deden 9.901 patiënten mee met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, verminderde nierfunctie of meerdere risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. De mediane follow-up was 5,4 jaar. Het primaire doel was het aantonen dat dulaglutide superieur is aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Het primaire eindpunt, een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte, trad op bij 12,0% van de patiënten met dulaglutide en bij 13,4% met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR 0,88; 95%BI 0,79 tot 0,99.[20] De superioriteit ten opzichte van placebo voor het verminderen van het cardiovasculaire risico is overigens ook aangetoond voor twee andere GLP-1-agonisten, te weten liraglutide en semaglutide subcutaan.[21 22] De plek voor GLP-1-agonisten bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 is volgens de huidige richtlijn nog bescheiden, maar mocht de voorschrijver besluiten een middel uit deze groep in te zetten, dan is dulaglutide een goede keuze.

Empagliflozine (Jardiance®)
De SGLT-2-remmers hebben in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 uit 2018 slechts een beperkte positie veroverd. Ondanks dat van empagliflozine en canagliflozine bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico voordelen op cardiovasculaire uitkomsten zijn aangetoond, is er volgens de huisartsenrichtlijn nog onvoldoende duidelijkheid over de veiligheid van SGLT-2-remmers op de lange termijn, zoals ketoacidose, noodzaak tot amputaties aan de onderste ledematen (vooral tenen) en fracturen.[18] Uit de EMPA-REG OUTCOME-studie is gebleken dat empagliflozine, bij patiënten met hoog cardiovasculair risico, een gunstig effect heeft op macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo.[23] Dit onderzoek was ten tijde van het verschijnen van de marktintroductie in Nederland nog niet gepubliceerd. Om die reden oordeelden wij dat empagliflozine, vanwege de beperkte ervaring en het ontbreken van langetermijngegevens, slechts een plek heeft als reservemiddel.[24] Ondanks de zorgen over een aantal zeldzame maar gevaarlijke mogelijke bijwerkingen en de beperkte plek in de NHG-Standaard is de groep van de SGLT-2 remmers, gezien het aantal gebruikers, inmiddels de kleuterfase ontgroeid. Dit aantal is vergelijkbaar met dat van de gebruikers van GLP-1-agonisten, die een prominentere plek in de richtlijn hebben.[15] Empagliflozine lijkt binnen deze groep vooralsnog de beste papieren te hebben met betrekking tot effectiviteit en veiligheid.

De grauwe middenmoot
Naloxegol (Moventig®)
Naar schatting krijgt zo’n veertig tot zestig procent van de patiënten die een opioïd gebruiken last van opioïd-geïnduceerde obstipatie. Dit wordt veroorzaakt door blokkade van de perifere mu-receptoren in de darmen, waardoor de darmmotiliteit afneemt. In Nederland is het gebruikelijk om aan alle patiënten die een opioïd gebruiken preventief een laxans aan te bieden. Macrogol/elektrolyten en lactulose zijn hierbij de eerste keuze. In 2015 werd naloxegol, een gePEGyleerd derivaat van de mu-receptorantagonist naloxon, geïntroduceerd. Door PEGylering wordt de permeabiliteit van naloxon over de bloed-hersenbarrière gereduceerd, waardoor het middel slechts minimaal in het centraal zenuwstelsel kan doordringen. Hierdoor blijven de analgetische eigenschappen van de voorgeschreven opiaten gehandhaafd.[25] Naloxegol is niet geregistreerd voor de preventie, maar voor de behandeling van opioïd-geïnduceerde obstipatie bij volwassenen, als de respons op een gebruikelijke behandeling met laxantia onvoldoende is. Het is ook niet onderzocht binnen een populatie met ernstig gevorderde (maligne/palliatieve) ziekte. Dit beperkt de inzetbaarheid van het middel. In een meta-analyse naar het effect van nieuwe laxantia scoren de middelen, waaronder naloxegol, wellicht beter dan placebo, maar blijft de meerderheid van de patiënten toch last houden van obstipatie. Daarnaast is het aantal patiënten dat last krijgt van buikpijn, diarree of winderigheid hoger dan bij placebo.[26] Ondanks het in theorie elegante werkingsmechanisme, lijkt naloxegol niets toe te voegen aan het bestaande arsenaal laxantia dat bij opioïdgebruik kan worden voorgeschreven, maar is het wel een stuk duurder. Naloxegol is daarom wat ons betreft een vergulde drol.

De voorhoede
Ibrutinib (Imbruvica®), obinutuzumab (Gazyvaro®) en idelalisib (Zydelig®)
In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer zeshonderd patiënten de diagnose chronische lymfatische leukemie (CLL) vastgesteld. Het is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld is. CLL wordt behandeld wanneer de patiënt (milde) klachten heeft. Dit is bij ongeveer de helft van de patiënten het geval. Wanneer er een behandelindicatie is, wordt deze uitgevoerd volgens de richtlijn van Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON). Hierin wordt onderscheid gemaakt tussen fitte en niet-fitte patiënten, Ig heavy chain V-III region VH26 (IGHV)-mutatie, chromosoomnummer 17 (17p)-deletie en mutatie van cellulair tumorantigeen p53.[27] Wanneer rekening gehouden wordt met deze factoren, hebben de in 2015 geïntroduceerde en door Pharma Selecta beschreven middelen verschillende plekken in het therapieschema.[28] De proteïnekinaseremmer ibrutinib bezet de meest prominente plek en is in sommige gevallen zelf de voorkeurstherapie, zowel als eerstelijns- als recidiefbehandeling. Het anti-CD20-antilichaam obinutuzemab wordt in combinatie met chloorambucil als voorkeurstherapie genoemd bij bepaalde categorieën niet-fitte patiënten. Idelalisib is duidelijk een reservemiddel. Het heeft een plek in de behandelrichtlijn in combinatie met rituximab, maar nergens als eerste keus. In de eerste lijn kent idelalisib een hoog risico op immuun-gemedieerde toxiciteit, met name colitis en hepatitis, waardoor het niet de voorkeur krijgt. Bij de recidiefbehandeling kan de combinatie ook overwogen worden, maar heeft deze mindere responspercentages dan de voorkeurstherapie. Het beschreven trio krijgt van ons een plek in de voorhoede, omdat alle drie een plek in de actuele behandelrichtlijn verworven hebben.

Safinamide (Xadago®)
Bij de behandeling van de ziekte van Parkinson gaat over het algemeen de voorkeur uit naar levodopa in combinatie met een decarboxylaseremmer. In de latere gecompliceerde fasen met responsfluctuaties, zoals ‘on-off’ en ‘wearing-off’ tijdens de levodopabehandeling, moet hieraan vaak medicatie worden toegevoegd. Als add-on-medicatie komen dopamineagonisten, MAO-B-remmers en COMT-remmers in aanmerking. Welk middel uiteindelijk als eerste gekozen wordt, hangt vooral af van het type patiënt, de leeftijd en de aanwezige comorbiditeit. Hierbij speelt dan vooral het bijwerkingenprofiel van de middelen een cruciale rol.[29] Safinamide is, na selegiline en rasagiline, de derde MAO-B-remmer die kan worden toegepast bij de ziekte van Parkinson. MAO-B-remmers zorgen voor een stijging van de extracellulaire gehalten van dopamine in het striatum. Uit diverse studies, waarbij safinamide is toegevoegd aan levodopabehandeling, blijkt dat safinamide de ON-tijd significant verlengt ten opzichte van placebo. Op basis van deze onderzoeken vond Pharma Selecta het middel een goede keuze.[30] Helaas was en is safinamide niet rechtstreeks vergeleken met de beide andere MAO-B-remmers. In 2018 verscheen een meta-analyse van alle onderzoeken met MAO-B-remmers bij de ziekte van Parkinson. Hieruit bleek dat alle drie de MAO-B-remmers, toegevoegd aan levodopa, effectief zijn in vergelijking met placebo, maar selegiline het meest, gevolgd door rasagiline en vervolgens safinamide.[31] De volgorde in effectiviteit komt gelukkig overeen met het aantal gebruikers van de verschillende middelen, waarbij het aantal safinamidegebruikers overigens als enige van de drie stijgt.[32] Voor een ziektebeeld, waarvan de prevalentie de komende jaren door vergrijzing zal toenemen, is het belangrijk dat er voldoende keuzemogelijkheden zijn, zodat meer maatwerk geboden kan worden.

De blockbusters
Dolutegravir, abacavir en lamivudine (Triumeq®)
Ieder jaar verschijnt er tenminste één nieuwe hiv-remmer op de markt. Meestal betreft het combinatiepreparaten, aangezien de zogenaamde triple-therapie de eerstekeusbehandeling van een hiv-infectie is. De combinatie dolutegravir, abacavir en lamivudine (DTG/ABC/3TC) is het vierde combinatiemiddel dat geschikt is voor eenmaal daags gebruik. Dolutegravir remt het enzym integrase. Remming van integrase voorkomt de integratie van het virale DNA. Hierdoor wordt de vermenigvuldiging van het virus geremd. Abacavir en lamivudine zijn beide NRTI’s. Zij remmen het hiv-reversetranscriptase-enzym en blokkeren daardoor de virale DNA-ketenverlenging. In klinisch onderzoek is aangetoond dat eenmaal daags DTG/ABC/3TC qua effectiviteit niet onderdoet voor andere combinatietherapieën.[33] De richtlijn van de Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren conformeert zich aan de Amerikaanse aanbevelingen met betrekking tot de keuze van de voorkeurstherapie.[34 35] Deze richtlijn beveelt de combinatie DTG/ABC/3TC aan als een van de voorkeurstherapieën, mits de patiënt geen drager is van het HLA-B*5701-allel en geen chronische hepatitis B-co-infectie heeft. Naast de eerdere registratiestudies is deze combinatie onderzocht in de ARIA-studie in vergelijking met de combinatie atazanavir geboosterd door ritonavir, tenofovir en emtricitabine. Na 48 weken bereikte 82% van de deelnemers in de DTG-groep en 71% in de ATV-groep een hiv-RNA viral load <50 kopieën/ml (absoluut verschil 10,5%, 95%BI 3,1-17,8, p=0,005).[36] Uit onderzoeken is tevens gebleken dat deze combinatie weinig risico op resistentievorming kent. Daarnaast zijn er geen interacties met voedsel en minimale interacties met CYP3A4. Momenteel is Triumeq® het op één na vaakst voorgeschreven combinatiepreparaat voor de behandeling van een hiv-infectie en het middel met de grootste omzet. In 2018 bedroegen de opbrengsten alleen al in Nederland ruim 35 miljoen euro. Hiermee staat het in de top-15 van middelen met de meeste omzet, tussen andere blockbusters als Pradaxa® en Symbicort®.

Conclusie
De prille jeugd van een nieuw geneesmiddel is meestal sterk bepalend voor de verdere levensloop. In 2015 zagen enkele middelen het levenslicht waarvan niet direct vermoed werd dat ze zich zouden ontwikkelen tot influencers, omdat ze niet zijn ontwikkeld voor een van de ziektebeelden waar normaal gesproken de blockbusters uit voortkomen. Op de reservebank vinden we nog enkele talentvolle beloftes, waarvan de definitieve doorbraak lijkt af te hangen van een minder conservatieve behandelrichtlijn.

Literatuur
1. Ven LI van de. Avanafil; me too, me again. Pharm Sel 2015;31:54-57.
2. Li J, Peng L et al. Avanafil for the Treatment of men With Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Mens Health 2019 Sep-Oct; 13(5).
3. NHG-Standaard Seksuele klachten (eerste herziening), https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-seksuele-klachten (geraadpleegd 26 december 2019).
4. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Erectiepillen meest verstrekt rond de pensioenleeftijd. Pharm Weekbl 2019,154(22/23). www.sfk.nl (geraadpleegd 26 december 2019).
5. Stolk. LML, Cramer MA. Vorapaxar; het kleine verschil en het grotere risico. Pharm Sel 2015;31:72-74.
6. Zontivity Withdrawal of the marketing authorisation in the European Union. European Medicines Agency 28 June 2017. https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-zontivity-cessation-validity-marketing-authorisation-european-union_en.pdf 
7. Cijfers en feiten overgewicht. RIVM. https://www.loketgezondleven.nl/gezonde-gemeente/leefstijlthemas/overgewicht/cijfers-en-feiten-overgewicht (geraadpleegd 26 december 2019).
8. Blaauw SR, Holsappel I. De medicamenteuze behandeling van obesitas; onverzadigbare markt. Pharm Sel 2015;31:61-63.
9. Harkes-Idsinga SF, Janse AHJ. Naltrexon/bupropion; afvallen met bijwerkingen. Pharm Sel 2015;31:64-68.
10. Binsbergen JJ van, Langens FNM et al. NHG-Standaard Obesitas. Huisarts Wet 2010:53(11):609-625.
11. Bruggeman RWG, Blaauw SR. Tedizolid; een redder in nood? Pharm Sel 2015;31:83-85.
12. McCool R, Gould IM et al. Systematic review and network meta-analysis of tedizolid for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections caused by MRSA. BMC Infect Dis 2017;17(1):39.
13. Bouma J, Jonge M de et al. NHG-Standaard De overgang (eerste herziening). Huisarts Wet 2012;55(4):168-172.
14. Holsappel I, Harkes-Idsinga SF. Geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen; (t)opvlieger? Pharm Sel 2015;31:39-42.
15. GIP Databank. www.gipdatabank.nl (geraadpleegd 27 december 2019).
16. Huhn M, Nikolakopoulou A et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2019;394:939-951.
17. Bijlstra-Cramer MA, Bruggeman RWG. Lurasidon; een nieuwe stem bij de behandeling van schizofrenie? Pharm Sel 2015;31:2-5.
18. Barents ESE, Bilo HJG et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Vierde (partiële) herziening.
19. Harkes-Idsinga SF, Bijlstra-Cramer MA. Dulaglutide; meer te kiezen, meer van hetzelfde. Pharm Sel 2015;31:24-28.
20. Gerstein HC, Colhoun HM et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121-130.
21. Marso SP, Daniels GH et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-322.
22. Marso SP, Bain SC et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-1844.
23. Zinman B, Wanner C et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.
24. Ven LI van de. Empagliflozine; de derde SGLT2-remmer bij diabetes mellitus type 2 op de markt geraakt. Pharm Sel 2015;31:29-31.
25. Janse HAJ. Naloxegol; met pijn en moeite een stooltje erbij. Pharm Sel 2015;31:19-21.
26. Sonu I, Triadafilopoulos G et al. Persistent constipation and abdominal adverse events with newer treatments for constipation. BMJ Open Gastroenterol 2016;3(1): Published online 2016 Jun 20.
27. HOVON-CLL-werkgroep. Nederlandse Vereniging voor Hematologie. Richtlijn Chronische Lymfatische Leukemie/kleincellig lymfocytair lymfoom. 16-5-2017 www.hematologienederland.nl concept 03-11-2019 www.hovon.nl 
28. Bruggeman RWG, Janse HAJ. Nieuwe middelen bij chronische lymfatische leukemie; ibrutinib, obinutuzumab en idelalisib. Pharm Sel 2015;31:34-38.
29. Bloem BR, Van Laar T et al. Multidisciplinaire richtlijn Ziekte van Parkinson, 2010 www.richtlijnendatabase.nl (geraadpleegd 27 december 2019).
30. Holsappel I, Harkes-Idsinga SF. Safinamide; add-ON behandeling bij de ziekte van Parkinson. Pharm Sel 2015;31:80-82.
31. Binde CD, Tvete IF et al. A multiple treatment comparison meta‚Äźanalysis of monoamine oxidase type B inhibitors for Parkinson’s disease. Br J Clin Pharmacol 2018;84(9):1917-1927.
32. GIP Databank. www.gipdatabank.nl (geraadpleegd 28 december 2019).
33. Geleedst-de Vooght MMM. Dolutegravir, abacavir en lamivudine; eenmaal daagse therapie bij hiv blijft maatwerk. Pharm Sel 2015;31:75-78.
34. De Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren (NVHB). Nederlandse hiv-behandelrichtlijn. https://richtlijnhiv.nvhb.nl (geraadpleegd 1 januari 2020).
35. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/ (geraadpleegd 1 januari 2020).
36. Orrell C, Hagins DP et al. Fixed-dose combination dolutegravir, abacavir, and lamivudine versus ritonavir-boosted atazanavir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in previously untreated women with HIV-1 infection (ARIA): week 48 results from a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3b study. Lancet HIV 2017 Dec;4(12):e536-e546.