Samenvatting
De combinatie van bictegravir met emtricitabine en tenofovir alafenamide (BET), een integraseremmer en twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers, vormt een nieuw preparaat van antiretrovirale hiv-middelen met de merknaam Biktarvy®. Uit de resultaten van de klinische onderzoeken blijkt dat de werkzaamheid bij niet eerder behandelde patiënten niet inferieur is aan bestaande combinaties van anti-hiv-middelen, met name die met dolutegravir. Ook na overzetten op BET van patiënten die eerder andere antiretrovirale middelen gebruikten, blijft de virussuppressie gehandhaafd. BET is daarmee een van de preparaten van eerste keus.

L.M.L. Stolk, L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Bictegravir/emtricitabine/tenofir (BET) (Biktarvy®), a combination of an integrase inhibitor and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors, is a new antiretroviral drug for the treatment of HIV. Clinical studies of patients not previously treated with antiretroviral drugs have shown that the drug is not inferior to existing combinations of anti-HIV drugs, and those with dolutegravir in particular. Virus suppression is maintained in patients switched to BET after treatment with other antiretroviral drugs. This makes BET one of the treatments of first choice.

Pharma Selecta 2020 (maart) Pharm Sel 2020;36:14-17.

Inleiding
Het humane immunodeficiëntievirus (hiv) zet met behulp van het enzym reverse-transcriptase zijn RNA om in DNA. De sterke deling van het virus leidt tot daling van het aantal CD4-cellen, lymfocyten, die een belangrijke rol spelen bij de cellulaire immunorespons. Het aantal CD4-cellen geeft een indicatie van het stadium van de hiv-infectie. Daling van het aantal CD4-cellen leidt tot een afname van de werking van het immuunsysteem, waardoor infecties kunnen optreden en maligniteiten kunnen ontstaan.
Voor de behandeling van hiv zijn verschillende groepen virusremmers beschikbaar: nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s), proteaseremmers (PI’s), non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s), chemokinereceptorremmers (CCR5-antagonisten) en integraseremmers (INSTI, integraseremmers (INSTI, integrase strand transfer inhibitor).[1] Voor de behandeling van hiv-infecties worden in ons land door de Nederlandse Vereniging van HIV-behandelaren de richtlijnen van het Amerikaanse Department of Health and Human Services (DHHS) aangehouden.[2] Uitgegaan wordt van één integraseremmer. Vanwege hun sterke werking en weinig bijwerkingen worden integraseremmers vaak geadviseerd als eerste virusremmer, waar twee NRTI’s aan worden toegevoegd. Het Farmacotherapeutisch Kompas raadt de volgende combinaties als eerste keus aan:[1]
– bictegravir met tenofoviralafenamide en emtricitabine;
– dolutegravir met tenofovir (-disoproxil of -alafenamide) en emtricitabine;
– raltegravir met tenofovir (-disoproxil of -alafenamide) en emtricitabine;
– dolutegravir met abacavir en lamivudine (alleen bij HLA-B*5701-negatieve patiënten).
Wanneer hiermee niet wordt uitgekomen, wordt aan twee NRTI’s één virusremmer uit een andere groep toegevoegd: een boosted PI of een NNRTI of een andere combinatie van INSTI en twee NRTI’s. 
Sinds de toepassing van combinatietherapieën is de morbiditeit en mortaliteit van hiv-infecties aanzienlijk gedaald. De effectiviteit van de antivirale middelen wordt uitgedrukt in vermindering van de viral load (het aantal virale RNA-kopieën per milliliter). 
In 2018 is er een nieuwe combinatie van anti-hiv-geneesmiddelen geregistreerd door de European Medicines Agency. De combinatie, onder de merknaam Biktarvy®, bestaat uit bictegravir (een INSTI), emtricitabine en tenofovir (beide NRTI’s). Hieronder zal de afkorting BET worden gebruikt. De indicatie is: de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met hiv-1 zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de klasse van integraseremmers of emtricitabine en tenofovir. 
In dit artikel zullen onderzoeken, farmacologische eigenschappen en de plaats van dit nieuwe middel worden besproken.

Farmacologie
Dynamiek[3]
Bictegravir – Bictegravir is een integraseremmer (INSTI) die bindt aan de actieve kant van integrase en de strand transfer-stap blokkeert van retroviraal DNA-integratie, die essentieel is voor de replicatiecyclus van hiv. Bictegravir is werkzaam tegen hiv-1 en hiv-2.
Emtricitabine – Emtricitabine is een NRTI en analoog van 2’-deoxycytidine. Het wordt door enzymen in de cel gefosforyleerd tot trifosfaat, dat hiv-replicatie remt door incorporatie in viraal DNA door middel van de hiv reverse transcriptase, dat resulteert in beëindiging DNA-keten. Emtricitabine is werkzaam tegen hiv-1 en hiv-2.
Tenofovir – Tenofovir alafenamide is a nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI of NRtTI). Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van emtricitabine. Tenofovir is werkzaam tegen hiv-1, hiv-2 en het hepatitis B-virus.

Kinetiek[3] 
Bictegravir – Na orale inname van BET worden na 2-4 uur topspiegels van bictegravir bereikt. Bictegravir wordt voornamelijk omgezet in de lever via CYP3A en UGT1A1. De halfwaardetijd voor eliminatie is 17,3 uur.
Emtricitabine – Emtricitabine wordt na inname van BET snel geabsorbeerd en topspiegels worden bereikt na 1,5-2 uur. Het wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden en de halfwaardetijd bedraagt ongeveer 10 uur; 13% wordt gemetaboliseerd.
Tenofovir – Tenofovir alafenamide wordt na inname van BET snel geabsorbeerd en topspiegels worden 0,5-2 uur na inname bereikt. Tenofovir alafenamide wordt na absorptie snel omgezet in tenofovir (T1/2 0,51 uur) dat een halfwaardetijd van eliminatie heeft van 32,37 uur.
Leverfunctie: bij matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh Class B) wordt de farmacokinetiek van BET niet beïnvloed.
Nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig tot CrCL 30 ml/min. Bij ernstig verminderde nierfunctie (CrCL <30 ml/min) is de blootstelling aan emtricitabine groter dan bij patiënten met een normale nierfunctie: respectievelijk 33,7 mcg h/ml en 11,8 mcg h/ml.
De farmacokinetiek bij ouderen is niet volledig bestudeerd. De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten jonger dan achttien jaar is niet onderzocht.
Therapeutic drug monitoring: voor behandeling met anti-hiv-middelen kan therapeutic drug monitoring van belang zijn. Richtlijnen en protocollen zijn te vinden op internet.[4]

Klinische studies 
In twee fase 3-trials is BET onderzocht bij anti-hiv-therapie-naïeve patiënten.[5 6] Daarnaast is de combinatie onderzocht in drie fase 3-trials bij patiënten die van andere hiv-medicatie wisselden naar BET.[7 8 9]

BET bij therapie-naiëve patiënten
Sax et al.[5] In deze dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multicenterstudie werden niet eerder behandelde hiv-patiënten met >500 kopieën/ml en met creatinineklaring >30 ml/min behandeld 1:1 met de vaste dosiscombinatie BET (bictegravir 50 mg, entricitabine 200 mg en tenofovir alafenamide 25 mg) (n=327), of met dolutegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg en tenofovir alafenamide 25 mg met placebo (n=330), alle eenmaal daags gedurende 144 weken. Het primaire eindpunt was het aantal patiënten met <50 hiv-kopieën/ml na 48 weken. De non-inferioriteitsmarge was 12%, gebaseerd op een USA-FDA-guidance. In week 48 werd hiv-1 RNA <50 kopieën/ml bereikt bij 286 (89%) van de 320 deelnemers in de bictegravirgroep en bij 302 (93%) in de dolutegravirgroep. Het verschil was -3,5% (95% BI -7,9 tot 1,0; p=0,12), hetgeen binnen de non-inferioriteitssmarge van 12% ligt. De analyse was per protocol (gemodificeerd).

Gallant et al.[6] In deze dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multicenterstudie werden niet eerder behandelde hiv-patiënten met >500 kopieën/ml en met creatinineklaring >30 ml/min behandeld 1:1 met de vaste dosiscombinatie BET (bictegravir 50 mg, entricitabine 200 mg en tenofovir alafenamide 25 mg) (n=316), of met dolutegravir 50 mg, abacavir 600 mg en lamivudine 300 mg met placebo (n=315), alle eenmaal daags gedurende 144 weken. Het primaire eindpunt was het aantal patiënten met <50 hiv-kopieën/ml na 48 weken. De non-inferioriteitsmarge was 12%, gebaseerd op een USA-FDA-guidance. In week 48 was het eindpunt <50 kopieën/ml bereikt bij 290 van de 314 patiënten uit de bictegravirgroep (92,4%) en bij 293 van de 315 van de dolutegravirgroep (93%). Het verschil was 0,6% (95% BI -4,8 tot 3,6; p=0,78); dus binnen de inferioriteitsmarge. De analyse was per protocol (gemodificeerd).

Studies over wisseling van bestaande anti-hiv-therapie naar BET
Daar ES et al.[7] In deze multicenter, gerandomiseerde, open label fase 3-studie werden 578 patiënten geïncludeerd. De GFR was groter dan 50 ml/min en de hiv-1-suppressie was tenminste zes maanden <50 kopieën/ml. De patiënten kregen een behandeling met boosted atazanavir of darunavir plus òf emtricitabine en tenofovir disoproxilfumaraat òf abacavir en lamivudine. De patiënten werden at random ingedeeld in een BET-groep (n=290), of gingen door met hun bestaande medicatie gedurende 48 weken (n=287). Het eindpunt was het aantal patiënten na 48 weken met >50 hiv-1-kopieën/ml. De noninferioriteitsmarge was 4%. Na 48 weken hadden vijf patiënten in de bictagravirgroep (2%) en vijf in de groep met ongewijzigde medicatie (2%) >50 kopieën per ml. Een verschil van 0% (95% BI -2,5 tot 2,5); dus een niet-inferieur verschil.

Molina et al.[8] In deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie werden 578 patiënten geïncludeerd. De GFR was groter dan 50 ml/min en de hiv-1-suppressie was tenminste drie maanden <50 kopieën/ml. Ze kregen 50 mg dolutegravir, 600 mg abacavir en 300 mg lamivudine. De patiënten werden at random ingedeeld in een BET-groep (n=282) en in een groep met ongewijzigde medicatie (n=281). Drie patiënten van de BET-groep (1%) en één patiënt van de groep met ongewijzigde medicatie hadden na 48 weken meer dan 50 kopieën/ml. Een verschil van 0,7% (95% BI 1,0-2,8). Ook hier een niet-inferieur verschil.

Kityo et al.[9] In deze multicenter, gerandomiseerde, open label fase 3-studie werden 472 patiënten geïncludeerd. De GFR was groter dan 50 ml/min en de hiv-1-suppressie was tenminste twaalf weken <50 kopieën/ml. De patiënten werden gerandomiseerd voor BET (n=234) of gingen door met hun bestaande medicatie (n=236). Vier patiënten in de BET-groep (1,7%) versus vier in de ongewijzigde-medicatie-groep (1,7%) hadden >50 kopieën/ml na 48 weken. Het verschil was 0% (95% BI -2,9 tot 2,9).

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen (<1/10 en >1/100) zijn: depressie, abnormale dromen, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid en vermoeidheid. De bijwerkingen waren over het algemeen mild en BET werd goed verdragen.[3]

Interacties[3] 
Bictegravir is een substraat van CYP3A en UGT1A1. Gelijktijdige toediening van bictegravir en middelen die krachtig zowel CYP3A als UGT1A1 induceren, zoals rifampicine en sint-janskruid, kunnen de plasmaconcentraties van bictegravir significant verminderen, hetgeen kan leiden tot verlies van effectiviteit en het ontstaan van resistentie. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die zowel CYP3A als UGT1A1 remmen, zoals atazanavir, kunnen de plasmaconcentraties doen stijgen, en wordt niet aanbevolen.
Tenofovir alafenamide wordt getransporteerd door P-glycoproteïne en breast cancer resistance protein (BCRP). Gelijktijdige toediening van BET met geneesmiddelen die P-gp en BCRP beïnvloeden, kan leiden tot verandering in de absorptie van tenofovir, hetgeen leidt tot lagere plasmaconcentraties en minder effect. Dit is bijvoorbeeld het geval met P-gp-inductors zoals rifabutin, carbamazepine en fenobarbital.

Contra-indicaties
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor de actieve substanties of hulpstoffen, alsmede gelijktijdige toediening van rifampicine of sint-janskruid.[3]

Bijzondere voorzorgen[3] 
BET dient alleen voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van hiv-infecties. 
BET mag niet worden toegediend tegelijk met geneesmiddelen met tenofovir alafenamide, tenofovir dioproxil, lamivudine of adefovir dipivoxil voor de behandeling van HBV-infectie. 
Patiënten met chronische hepatitis B of C lopen verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale bijwerkingen van de lever. BET bevat tenofovir alafenamide, dat actief is tegen het hepatitis B-virus. Stopzetten van de therapie met BET kan leiden tot ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten die co-infecties van hiv en HBV hebben en die stoppen met BET, moeten nauwgezet worden gemonitord met zowel klinische als laboratorium follow-up gedurende tenminste een aantal maanden na beëindigen van de therapie.

Zwangerschap en lactatie[3] 
Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het effect bij zwangerschap. Het advies is BET alleen bij zwangerschap te gebruiken indien het voordeel opweegt tegen de bezwaren.
Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen wordt aanbevolen dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding geven. Het is onbekend of bictegravir en tenofovir uitgescheiden worden in de moedermelk. Emtricitabine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er is geen informatie over het effect van de drie stoffen op de zuigeling.

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Biktarvy® wordt door de firma Gilead Sciences Ierland in de handel gebracht als film-omhulde tabletten. 
De dosering is eenmaal daags één tablet. De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Iedere tablet komt overeen met 50 mg bictegravir, 200 mg emtricitabine en 25 mg tenofovir alfenamide. 
De prijs van vijftien tabletten Biktarvy® is 468,70 euro.[10] Het wordt volledig vergoed. Een vergelijking van de kosten van anti-hiv-middelen is te vinden op internet.[2 10] De dagprijs van de eerste-keus combinaties is lastig vergelijkbaar.

Discussie en conclusie
Uit de resultaten van de klinische onderzoeken blijkt dat de werkzaamheid van BET bij niet eerder behandelde patiënten niet inferieur is aan bestaande combinaties van anti-hiv-middelen, in het bijzonder die met dolutegravir. Ook na het overzetten op BET van patiënten die eerder andere antiretrovirale middelen gebruikten, blijft de virussuppressie gehandhaafd. De meerwaarde is beperkt. Het voordeel van BET is dat het aan patiënten met CrCL 30-50 ml kan worden gegeven. Bovendien heeft bictegravir, evenals dolutegravir, een hoge weerstand tegen resistentie. De BET-tablet is een van de kleinste (15 x 8 mm) en kan eenmaal daags worden gegeven.[11] De bijwerkingen zijn mild, hoewel integraseremmers geassocieerd worden met gewichtstoename en obesitas.[12]
Onlangs is dolutegravir/rilpivirine geregistreerd, dat twee in plaats van drie anti-hiv-middelen bevat en is besproken in Pharma Selecta.[13] Het gebruik van deze combinatie is echter beperkt tot eerder behandelde patiënten die tenminste zes maanden virussuppressie hebben, daarbij moet de veiligheid van twee in plaats van drie middelen nog vastgesteld worden.

Literatuur
1. Farmacotherapeutisch Kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/.
2. Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren. https://richtlijnhiv.nvhb.nl/index.php/Inhoud
3. SMPc Biktarvy®. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/biktarvy-epar-product-information_en.pdf
4. http://www.tdm-protocollen.nl/
5. Sax PE, Pozniak A, Montes ML et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2017;390(10107):2073-2082.
6. Gallant J, Lazzarin A, Mills A et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled noninferiority trial. Lancet 2017;390(10107):2063-2072.
7. Daar ES, De Jesus E, Ruane P et al. Efficacy and safety of switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide from boosted protease inhibitor-based regimens in virologically suppressed adults with HIV-1: 48 week results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV 2018;5(7):e347-356.
8. Molina J-M, Ward D, Brar I et al. Switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide from dolutegravir plus abacavir and lamivudine in virologically suppressed adults with HIV-1: 48 week results of a randomised, double-blind, multicentre, active-controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV 2018;5(7):e357-365.
9. Kityo C, Hagins D, Koenig E et al. Switching to Fixed-Dose Bictegravir, Emtricitabine, and Tenofovir Alafenamide (B/F/TAF) in Virologically Suppressed HIV-1 Infected Women: A Randomized, Open-Label, Multicenter, Active-Controlled, Phase 3, Noninferiority Trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2019;82:321-328. 
10. Medicijnkosten. https://www.medicijnkosten.nl/databank?zoekterm=BICTEGRAVIR%2FEMTRICITABINE%2FTENOFOVIRALAFENAMIDE&toedieningsvorm=TABLETTEN%20EN%20CAPSULES
11. Deeks E. Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide: A Review in HIV-1 Infection. Drugs 2018:78:1817-1828.
12. Bakal DR, Coelho LE, Luz PM et al. Obesity following ART initiation is common and influenced by both traditional and HIV-/ART-specific risk factors. J Antimicrob Chemother 2018;73:2177-2185.
13. Stolk L, Blaauw S. Doravirine en dolutegravir+rilpivirine; nieuwe anti-hiv-middelen. Pharm Sel 2019;35:34-36.