Samenvatting
Bij introductie van een nieuw geneesmiddel op de markt probeert Pharma Selecta het te voorzien van een plaatsbepaling. Dit is moeilijk omdat langetermijngegevens over effectiviteit en veiligheid ontbreken, of het middel nog niet is vergeleken met andere farmacotherapeutische mogelijkheden. Vijf jaar na de introductie beoordelen wij de introducties opnieuw. In dit artikel wordt een update van de plaatsbepaling gegeven van geneesmiddelen die in 2016 zijn geïntroduceerd. Maar liefst één op de drie introducties van dit jaar belandt in de prullenbak. Het oogstjaar brengt geen blockbusters voort, maar wel een aantal lichtpuntjes.

J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Although Pharma Selecta tries to determine the therapeutic relevance of newly introduced medicines, this is often difficult because there are no long-term data on efficacy and safety, or there have been no direct head-to-head comparisons with other treatment options. For this reason, medicines are reviewed 5 years after their introduction. This article provides an update of medicines introduced in 2016. As many as 1 in 3 medicines introduced in that year have not proven worthwhile. Although there were no blockbusters in 2016, there were some bright spots.

Pharma Selecta 2021 (januari) Pharm Sel 2021;37:2-7.

Inleiding
Omdat we juist in uitzonderlijke jaren behoefte hebben aan wat vastigheid, kijken we natuurlijk ook dit jaar weer hoe het is vergaan met de geneesmiddelen die wij vijf jaar geleden beoordeelden. Wat is er gebeurd na de registratie van een nieuw medicijn, dat als veelbelovend door haar ontwikkelaars werd aangekondigd? Zit het in lockdown, leidt het een sluimerend bestaan of piekt het aantal gebruikers exponentieel? Dit keer zijn de introducties uit 2016 aan de beurt voor hun evaluatierapport. Zoals gebruikelijk hebben wij de geneesmiddelen op basis van ons oordeel ingedeeld in vijf categorieën. Middelen die het stempel ‘overbodig’ krijgen, of niet (meer) op de markt zijn, belanden in de prullenbak. De reservebank is gevuld met introducties die bij een kleine patiëntengroep van grote waarde zijn, of waarvan het belang mogelijk in de toekomst groeit. De grauwe middenmoot zijn de laffe meelopers, middelen die zich niet positief onderscheiden van hun broertjes en zusjes uit dezelfde klasse. De voorhoede wordt gevormd door middelen met een duidelijke meerwaarde en die inmiddels ook een stevige positie in de behandelrichtlijn verworven hebben. De blockbusters tenslotte vormen de elite onder de nieuwe introducties, de influencers die een therapeutische vooruitgang combineren met het spekken van de bankrekening van de fabrikant.

De prullenbak
Guanfacine (Intuniv®)
De selectieve alfa-2A-adrenerge receptoragonist guanfacine is geregistreerd voor de behandeling van ADHD bij kinderen van zes tot en met zeventien jaar voor wie stimulerende middelen niet geschikt zijn, niet goed worden verdragen, of waarvan is aangetoond dat zij niet effectief zijn.[1] Het werkingsmechanisme van guanfacine is onduidelijk. Het bijwerkingenprofiel is ongunstiger dan dat van het andere reservemiddel atomoxetine en er is minder ervaring mee opgedaan op de lange termijn. Uit recent open-label onderzoek, waarbij guanfacine langdurig werd gebruikt, bleek het middel overigens goed verdragen te worden.[2] Hoewel guanfacine in de GGZ-Standaard ADHD[3] zijn plaats deelt met atomoxetine als derde medicamenteuze stap na achtereenvolgens methylfenidaat en dexamfetamine, wordt in de praktijk vaak de voorkeur gegeven aan atomoxetine. Onze conclusie is daarom dat niemand op dit middel zit te wachten en dat het niet voorgeschreven zou moeten worden.

Lesinurad (Zurampic®), lesinurad/allopurinol (Duzallo®)
De behandeling van jicht richt zich op het verlagen van het urinezuurgehalte. Lesinurad, in combinatie met allopurinol of febuxostat, vergroot de uitscheiding van urinezuur en verlaagt daarmee het urinezuurgehalte in het bloed. In studies nam het aantal jichtaanvallen echter niet af, maar desondanks is het middel toch geregistreerd, weliswaar niet als monopreparaat, maar als combinatiepreparaat met allopurinol onder de merknaam Duzallo®.[4] Fabrikant Grünenthal heeft het middel in Europa nimmer op de markt gebracht, en heeft onlangs verzocht de registratie om commerciële redenen in te trekken.[5] Een duidelijk voorbeeld dat medicatie, die slechts effectief is op surrogaateindpunten, eigenlijk niet geregistreerd hoort te worden.

Berkenschorsextract (Episalvan®)
Dat ook een fytotherapeutisch product als ‘echt’ geneesmiddel kan worden geregistreerd bewijst Episalvan®, een gel die gedroogde berkenbast bevat en kan worden gebruikt ter bevordering van wondgenezing.[6] Ondanks een bewezen klinisch effect en registratie bleef het daarna oorverdovend stil rondom dit boomschorssmeersel. In Nederland en de rest van Europa is het niet verkrijgbaar. Op de website van de fabrikant is te lezen dat het middel momenteel onder de merknaam Oleogel-S10 wordt onderzocht voor toepassing bij de zeldzame huidziekte epidermolysis bullosa, een erfelijke huidaandoening die ook wel blaarziekte wordt genoemd, en waar momenteel nog geen afdoende behandeling voor is.[7] Voor de betrokken patiënten zou het uiteraard goed nieuws zijn wanneer het middel bij deze aandoening werkzaam blijkt te zijn. Tegen die tijd kunnen we het mogelijk weer uit de prullenbak vissen.

Talimogeen laherparepvec (Imlygic®)
Wanneer je als fabrikant een geneesmiddel op de markt brengt met een naam die uitsluitend vloeiend uit te spreken is nadat je eerst vier jaar Hongaars hebt gestudeerd, kun je op voorhand weten dat het geen groot succes zal worden. Onder behandelaren wordt het daarom T-VEC genoemd. Behalve de naam is ook het werkingsmechanisme van dit middel spannend. Het is een genetisch gemodificeerd virus dat in melanoom laesies wordt gespoten en ter plekke het eigen immuunsysteem activeert om de tumorcellen aan te vallen.[8] Het is geregistreerd voor de behandeling van melanoom dat niet operatief verwijderd kan worden en dat lokaal of op afstand gemetastaseerd is. Er is, vanwege snelle ontwikkelingen op het gebied van systemische therapie, momenteel geen richtlijn voor de behandeling van inoperabel gemetastaseerd melanoom.[9] Van de beschikbare middelen heeft T-VEC niet de beste papieren. In een plaatsbepaling van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie is het oordeel dat het op grond van de huidige onderzoeken niet mogelijk is om de klinische meerwaarde aan te tonen.[10] In de afgelopen jaren zijn er geen nieuwe studies gepubliceerd die het voordeel bewijzen van T-VEC ten opzichte van andere therapieën, waaronder de inmiddels veel gebruikte checkpointremmers nivolumab (Opdivo®) en pembrolizumab (Keytruda®), monoklonale antilichamen gericht tegen de PD-1-receptor (programmed death 1) op T-, B- en natural killer-cellen. Voor dit gemanipuleerde virus lijkt daardoor het reproductiegetal tot nul te zijn gereduceerd.

Daclizumab (Zinbryta®)
Voorzichtig positioneerden wij het monoklonale antilichaam daclizumab als reservemiddel voor de behandeling van multiple sclerose.[11] In het bijzonder naar de veiligheid op lange termijn was meer onderzoek gewenst voordat tot een definitieve plaatsbepaling kon worden overgegaan. In 2017 waarschuwde de EMA dat Zinbryta® ernstige en levensbedreigende leverproblemen kon veroorzaken. Behandelaars werd geadviseerd te heroverwegen of patiënten die het middel gebruikten hiermee door konden gaan en bij patiënten die het middel bleven gebruiken maandelijks de leverfunctie te controleren.[12] Enkele maanden later bleek dat er ook aanwijzingen waren dat daclizumab ernstige ontstekingsreacties in de hersenen kon veroorzaken. Fabrikant Biogen haalde het middel om deze reden vervolgens in maart 2018 vrijwillig van de markt.[13] 
Het is onmogelijk om bij introductie van een nieuw geneesmiddel een goed beeld te hebben van de veiligheid bij gebruik op langere termijn en van de zeldzaam voorkomende bijwerkingen. Dankzij goede monitoring van nieuwe middelen door de registratieautoriteiten lijkt in deze casus potentieel grote schade voorkomen te zijn.

Opicapone (Ongentys®)
De catechol-O-methyltransferase (COMT)-remmer opicapone werd in 2016 geregistreerd als aanvullende therapie bij levodopa/decarboxylaseremmer bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en ‘end-of-dose’ motorische fluctuaties. Pas begin 2020 heeft het Zorginstituut Nederland het GVS-rapport gepubliceerd waarin het advies wordt gegeven dat het middel onderling vervangbaar is met entacapon en dus voor vergoeding in aanmerking komt.[14] Tot op heden is opicapone nog niet in Nederland op de markt gebracht. Bij registratie konden wij slechts concluderen dat het middel effectiever is dan placebo en niet-inferieur aan entacapon.[15] Zeer recent is na een decennium eindelijk de update van de richtlijn Ziekte van Parkinson van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie verschenen.[16] In deze richtlijn hebben de COMT-remmers slechts een bescheiden plaats, ná frequentieverhoging van levodopa, toevoegen van dopamine-agonisten en de toevoeging van MAO-B-remmers bij patiënten met voorspelbare responsfluctuaties. Binnen de groep COMT-remmers wordt in de richtlijn de voorkeur gegeven aan entacapon, omdat opicapone nog niet op de Nederlandse markt is. Met de introductie van merkloze varianten van entacapon en de combinatie levodopa/carbidopa/entacapon lijkt hier weinig ruimte voor Ongentys® te zijn. Het zal ons daarom niet verbazen, wanneer de marktvergunning voor het middel uiteindelijk bij de fabrikant ook in de prullenbak belandt.

De reservebank
Idarucizumab (Praxbind®)
Het ontbreken van een antidotum was jarenlang het belangrijkste argument om vitamine K-antagonisten te blijven voorschrijven, in plaats van de in principe gebruiksvriendelijkere directe orale anticoagulantia (DOAC’s). Als de antistolling uit de bocht vloog, kon een flinke dosis vitamine K de werking van de VKA’s immers snel blokkeren. In 2016 kwam het eerste antidotum tegen de trombineremmer dabigatran op de markt, waarmee de keuze tussen een VKA of een DOAC lijkt te zijn beslecht in het voordeel van de laatste. Idarucizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal antilichaamfragment (Fab), dat zich met een zeer hoge affiniteit bindt aan dabigatran en zijn metabolieten. Hierdoor wordt het anticoagulerend effect geneutraliseerd.[17]
De Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Antistollingszorg (2020)[18] adviseert bij een niet-ernstige bloeding het gebruik van een DOAC te continueren of maximaal 24 uur te stoppen, in combinatie met mechanische compressie om lokale hemostase te bereiken. Daarnaast kan worden overwogen om bij bijvoorbeeld slijmvliesbloedingen tranexaminezuur toe te passen. Bij ernstige bloedingen tijdens gebruik van dabigatran is het advies van de LTA om de inname van dabigatran tot nader order te stoppen en tweemaal daags 2,5 gram idarucizumab per keer in twee achtereenvolgende infusies intraveneus toe te dienen.
Volgens de registratietekst van dabigatran komen in studies majeure bloedingen bij ongeveer 3% van de patiënten voor.[19] Er zijn geen gegevens beschikbaar over hoe vaak idarucizumab in Nederland wordt gebruikt, aangezien het middel uitsluitend intramuraal wordt toegepast. In ons land gebruiken ruim 60.000 patiënten dabigatran, hetgeen ongeveer 1800 ernstige bloedingen zou betekenen. Hopelijk kan dit aantal omlaag worden gebracht door beter te kunnen voorspellen welke factoren er zorgen voor een hoger risico. Vanwege de aard van het middel is het de bedoeling dat het zo weinig mogelijk wordt gebruikt, vandaar de plaats als ‘pinchhitter’ op de reservebank.

Ixekizumab (Taltz®) en secukinumab (Cosentyx®)
De voorkeursbehandeling van psoriasis in de eerste lijn bestaat uit indifferente therapie in combinatie met lokale corticosteroïden. Bij onvoldoende resultaat kan hieraan een vitamine-D-analoog worden toegevoegd.[20] Sorteert ook dit te weinig effect, dan kan worden doorverwezen naar de tweede lijn, waar de dermatoloog kan kiezen voor intensivering van de lokale behandeling, lichttherapie of systemische therapie. De behandelrichtlijn van de dermatologen geeft, in het geval van systemische behandelingen, de voorkeur aan methotrexaat of fumaraten. Acitretine en ciclosporine worden vooral toegepast in specifieke omstandigheden. Aangeraden wordt om patiënten met matig tot ernstige psoriasis in aanmerking te laten komen voor behandeling met een biological bij falen van, intolerantie of contra-indicatie voor UV en een of meer conventionele systemische therapieën.[21] Bij indicatie voor een biological, kan volgens de richtlijn worden gekozen tussen de TNF-alfa-blokkers (adalimumab, etanercept en infliximab), de IL-12/23-antagonist ustekinumab en de IL-17/17A-antagonist secukinumab – deze laatste beschreven wij in 2016.[22] Het in hetzelfde artikel behandelde ixekizumab is inmiddels ook in Nederland op de markt gekomen en wordt in een volgende update van de richtlijn beoordeeld. Hoewel in de dermatologenrichtlijn geprobeerd is de beschikbare biologicals met elkaar te vergelijken volgens de bekende Informatrixmethode, wordt geen oordeel uitgesproken over een voorkeursmiddel. In de praktijk zal in de meeste gevallen gekozen worden voor het voorschrijven van een biological waarmee de meeste ervaring is opgedaan en/of dat inmiddels als (goedkoper) biosimilar beschikbaar is. Secukinumab, en zeker ixekizumab, staan dus voorlopig helemaal achteraan in de rij.

Dalbavancine (Xydalba®) en oritavancine (Orbactiv®)
De Wereldgezondheidsorganisatie WHO beschouwt antibioticaresistentie als een van de grootste wereldwijde gezondheidsbedreigingen. Naast het aanpakken van misbruik en overgebruik – zowel humaan als veterinair – en het voorkómen van infecties door een betere hygiëne, zou er meer geïnvesteerd moeten worden door de industrie in de ontwikkeling van nieuwe middelen in deze klasse.[23] Hoewel een nieuw ontwikkeld antibioticum per definitie als reserve wordt ingezet en daarmee nauwelijks een interessant verdienmodel voor een farmaceut is, komen er gelukkig toch regelmatig nieuwe op de markt. Dalbavancine en oritavancine zijn verwant aan het waardevolle lipoglycopeptide antibioticum vancomycine. Vanwege toenemende resistentie tegen vancomycine, zouden deze tweede generatie lipoglycopeptiden een welkome aanvulling op het arsenaal kunnen betekenen.[24] Van oritavancine is sinds de introductie weinig nieuwe informatie beschikbaar gekomen – het middel is in Nederland niet op de markt gebracht. Dalbavancine is hier wel beschikbaar en is geregistreerd voor de behandeling van bacteriële huidinfecties. Off-label wordt het echter ook ingezet tegen andere infecties die worden veroorzaakt door Gram-positieve bacteriën, zoals endocarditis, osteomyelitis en prothese-infecties. In verschillende klinische studies is een hoge effectiviteit van dalbavancine voor andere indicaties dan de geregistreerde aangetoond.[25] Hoewel dalbavancine ruim vijftig keer zo duur is als andere middelen uit de glycopeptidegroep, zoals vancomycine en teicoplanine, is het een goede zaak dat het ziekenhuis kan beschikken over een breder gevulde antibiotica-reservebank.

De grauwe middenmoot
Edoxaban (Lixiana®)
In 2008 kwam dabigatran, de eerste telg uit de groep directe orale anticoagulantia, op de markt. In de jaren erna werd deze groep geneesmiddelen uitgebreid met rivaroxaban (2009), apixaban (2011) en tenslotte met edoxaban (Lixiana®) in 2016.[26] Aanvankelijk werden de DOAC’s overwegend voorgeschreven ter voorkoming van trombose bij geplande knie- en heupoperaties. Later zijn de toepassingsmogelijkheden sterk verruimd en worden de middelen vooral voorgeschreven ter voorkoming van stolselvorming bij atriumfibrilleren en als behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE) en ter preventie van recidief DVT en PE. Directe orale anticoagulantia zijn even effectief als Vitamine K-antagonisten (VKA’s) zoals acenocoumarol en fenprocoumon, maar hebben als groot voordeel dat ze niet hoeven te worden gedoseerd op geleide van de INR-waarde; controle door de trombosedienst is daardoor niet meer nodig. In de NHG-Standaarden Atriumfibrilleren[27] en Diepveneuze trombose[28] worden de DOAC’s genoemd als gelijkwaardig alternatief voor VKA’s. In aantallen gebruikers zijn de DOAC’s de VKA’s al ruimschoots gepasseerd. Binnen de DOAC’s is tot op heden niet uitgekristalliseerd welk middel de voorkeur verdient. Onderling vergelijkend onderzoek ontbreekt nog. Rivaroxaban is geregistreerd voor de meeste indicaties. Voor alle DOAC’s, met uitzondering van edoxaban, zijn inmiddels antidota beschikbaar. Edoxaban blinkt op geen enkele eigenschap uit ten opzichte van de andere DOAC’s. Bij introductie concludeerden we al dat edoxaban geen voordelen heeft boven de al beschikbare middelen. In de afgelopen jaren heeft het zich niet van het middenmoter-imago kunnen ontdoen.

Brivaracetam (Briviact®)
Bij de keuze voor de medicamenteuze behandeling van epilepsie wordt onderscheid gemaakt tussen focale en gegeneraliseerde aanvallen. Focale aanvallen die ontstaan in een deel van de hersenen, werden in het verleden partiële aanvallen genoemd. Gegeneraliseerde aanvallen beginnen tegelijkertijd in beide hersenhelften. Bij focale epilepsie hebben lamotrigine of levetiracetam de voorkeur, maar ook carbamazepine, lacosamide, oxcarbazepine en valproïnezuur kunnen op grond van het bijwerkingenprofiel, de comorbiditeit, comedicatie, leeftijd, geslacht, leefpatroon en het gebruiksgemak als eerste keus worden voorgeschreven.[29] Brivaracetam staat, samen met middelen als gabapentine, pregabaline en topiramaat, als tweedekeusmiddel in de behandelrichtlijn. Brivaracetam werkt, evenals levetiracetam, door binding aan het synaptisch vesikeleiwit 2A (SV2A).[30] Volgens het Farmacotherapeutisch Rapport dat door het Zorginstituut Nederland voor het middel is opgesteld, heeft het geen voordelen ten opzichte van andere anti-epileptica, onder andere vanwege een geringere ervaring en het ontbreken van een registratie bij kinderen onder de zestien jaar.[31] Inmiddels is het middel wél onderzocht en geregistreerd voor kinderen vanaf vier jaar, maar is de ervaring nog steeds beperkt. Aangezien het werkingsmechanisme van brivaracetam hetzelfde is als van levetiracetam, is gelijktijdig gebruik van beide middelen niet logisch. Brivaracetam kan eventueel worden voorgeschreven wanneer levetiracetam werkzaam is, maar onaanvaardbare bijwerkingen geeft. Aangezien er nog geen vergelijkend onderzoek met andere anti-epileptica heeft plaatsgevonden, blijft brivaracetam het kleurloze me-too’tje dat we het vijf jaar geleden ook al vonden.

De voorhoede
Alirocumab (Praluent®)
Het LDL-cholesterol is een van de grootste vijanden van een groot deel van de bevolking met een ongezonde leefstijl. Deze tegenstander moet met harde hand de kop worden ingedrukt, dat is een belangrijke boodschap in de vele richtlijnen over cardiovasculair risicomanagement die in de afgelopen decennia zijn verschenen. Statines werden steeds potenter, steeds hoger gedoseerd en aan steeds meer mensen voorgeschreven – ze worden inmiddels door ongeveer twee miljoen Nederlanders gebruikt.[32] Met de introductie van de proproteïne convertase subtilisine kexine 9 (PCSK9)-remmers is een nieuwe categorie cholesterolverlagers beschikbaar gekomen die nog krachtiger de gevolgen van ons welvaartsdieet kan onderdrukken. PCSK9 is een eiwit dat de hoeveelheid LDL-receptoren op de levercellen reguleert. Binding van een PCSK9-remmer aan circulerend PCSK9 voorkomt dat dit eiwit zich bindt aan LDL-receptoren en verhindert PCSK9-gemedieerde LDL-receptordegeneratie. Hogere expressie van LDL-receptoren op de levercellen leidt tot verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie in het bloed. In korte tijd verschenen achtereenvolgens evolocumab (Repatha®) en alirocumab (Praluent®) als exponent van deze nieuwe groep. Alirocumab verlaagt zeer potent het LDL-cholesterolgehalte, maar bij introductie was nog niet bekend wat het effect is op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.[33] Inmiddels zijn de resultaten gepubliceerd van de ODYSSEY Outcomes-studie. In dit onderzoek is alirocumab vergeleken met placebo bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom die daarnaast werden behandeld met een hoge dosering statine. In vergelijking met placebo verlaagt alirocumab significant de kans op het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, instabiele angina pectoris en beroerte. Het number needed to treat is 49 gedurende vier jaar.[34] De aangetoonde effectiviteit is reden om de PCSK9-antilichamen een plekje te geven in de behandelrichtlijn voor cardiovasculair risicomanagement.[35] Gezien het grote aantal patiënten dat met dit dure middel moet worden behandeld om één nieuw geval van hart- en vaatziekte te voorkomen, is het waarschijnlijk efficiënter om de ruim 70 miljoen euro die jaarlijks aan de PCSK9-remmers wordt uitgegeven te investeren in het verbeteren van de leefstijl van deze grote risicogroep.[36] Desalniettemin kunnen de PCSK9-remmers een uitkomst zijn voor een strikte groep patiënten met familiaire hypercholesterolemie met een hoog risico op hart- en vaatziekten, bij wie onvoldoende effect wordt bereikt met de combinatie van een statine en ezetimibe.

Malariavaccin RTS,S (Mosquirix®)
Ongeveer veertig procent van de wereldbevolking leeft in gebieden waar malaria voorkomt, en twintig procent van de kindersterfte in Afrika wordt veroorzaakt door deze ziekte. Volgens berekeningen van de Wereldgezondheidsorganisatie overlijden er jaarlijks ruim 400.000 mensen aan malaria.[37] Het is schrijnend dat de ontwikkeling van het eerste malariavaccin tientallen jaren heeft geduurd, terwijl er in de afgelopen maanden meerdere vaccins tegen het coronavirus met stoom en kokend water zijn ontwikkeld, waarbij dit grotendeels is gefinancierd door rijke westerse landen. De ontwikkeling van het malariavaccin RTS,S is bekostigd door een NGO, GSK en de Bill & Melinda Gates Foundation.[38] Het malariavaccin is niet bedoeld voor reizigers, maar voor inwoners van landen waar malaria endemisch is. Uit klinische onderzoeken blijkt dat de effectiviteit ongeveer veertig procent is. Al is het beperkt effectief, dit vaccin zou toch miljoenen ziektegevallen en tienduizenden sterfgevallen kunnen voorkomen wanneer er op grote schaal gevaccineerd werd. Zover is het helaas nog lang niet, want hoewel het vaccin in 2015 werd geregistreerd, zijn pas in 2019 pilotprojecten voor vaccinatie van start gegaan in Malawi, Ghana en Kenia.[39] Het schaamrood zou ons op de kaken moeten staan, want vrijwel alle succesvolle geneesmiddelen die de laatste jaren zijn ontwikkeld voor de behandeling van welvaartsziekten, zijn voor mensen die het kunnen betalen. Wij zetten dit vaccin in de voorhoede, omdat we vinden dat de preventie van malaria deze aandacht verdient, zeker nu we allemaal het belang van een levensreddend vaccin onderkennen.

Mepolizumab (Nucala®)
Volgens de internationale astmarichtlijn GINA heeft ongeveer vier procent van deze patiënten ernstig astma.[40] Dit kenmerkt zich door onvoldoende symptoomcontrole en twee of meer longaanvallen per jaar, ondanks een optimale behandeling en therapietrouw. Ernstig eosinofiel astma is een subtype van ernstig astma, waarbij er sprake is van een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed. Bij deze patiënten komt behandeling met een biological in aanmerking.[41] Er zijn biologicals beschikbaar met een anti-IgE- (omalizumab), een anti-IL4R- (dupilumab) en een anti-IL-5-werking (mepolizumab, reslizumab en benralizumab). In 2016 beschreven wij de introductie van mepolizumab, een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan het humane interleukine-5 (IL-5). IL-5 speelt een belangrijke rol bij de groei, differentiatie, rekrutering, activering en overleving van eosinofielen.[42] Niet alle patiënten met ernstig eosinofiel astma reageren even goed op de verschillende biologicals. In de richtlijn is daarom getracht met een stroomschema aan te geven welke patiëntkenmerken de beste voorspellers zijn voor een goede respons. Aangeraden wordt om biologicals in overleg met een kennis- of behandelcentrum voor patiënten met ernstig astma voor te schrijven. De verschillende biologicals die inmiddels beschikbaar zijn voor de behandeling van ernstig astma betekenen een geweldige stap voorwaarts in de behandeling van een kleine groep patiënten: de FEV1 neemt significant toe met ongeveer 100 ml en het aantal exacerbaties wordt gehalveerd.

Sacubitril/valsartan (Entresto®)
De combinatie van de vertrouwde angiotensine receptorblokker (ARB) en de nieuwe neprilysine (NEP)-remmer sacubitril werd in 2016 vol verwachting ontvangen.[43] Een deel van de patiënten met chronisch hartfalen blijft, ondanks een optimale instelling op een diureticum, ACE-remmer (of ARB) en een bètablokker, toch dyspneuklachten houden. Sacubitril is een prodrug en wordt na opname gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet LBQ657, een NEP-remmer. Door neprilysineremming worden verschillende natriuretische peptiden versterkt die normaal door NEP worden afgebroken. Dit zorgt uiteindelijk voor vaatverwijding, diurese en natriurese, stijging van de renale doorbloeding en glomerulaire filtratiesnelheid, remming van de renine- en aldosteronafgifte, verlaging van de sympathische activiteit en voor antihypertrofe en antifibrotische effecten.
De effectiviteit van sacubitril/valsartan is onderzocht in vergelijking met enalapril in de PARADIGM-HF-studie[44] en in vergelijking met valsartan-monotherapie in de PARAGON-HF-studie[45]. In de PARADIGM-studie was zowel het risico op sterfte als het aantal ziekenhuisopnames significant lager – ongeveer twintig procent – in de sacubitril/valsartangroep. In de PARAGON-studie werd geen significant effect gevonden. Aangezien in de PARADIGM-studie patiënten met een linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) kleiner dan 35% zijn behandeld en in de PARAGON-studie patiënten met een behouden LVEF, is het middel specifiek geregistreerd voor behandeling van patiënten met een verminderde LVEF (≤35%). In de richtlijn Hartfalen van de European Society of Cardiology heeft sacubitril/valsartan inmiddels een prominente plek verworven bij de behandeling van patiënten met hartfalen en een verminderde ejectiefractie.[46]
De langetermijnveiligheid van sacubitril/valsartan wordt aanvullend gemonitord door de registratieautoriteiten, waarbij in het bijzonder gekeken wordt naar de cognitieve veiligheid. Het enzym neprilysine is ook betrokken bij de afbraak van bèta-amyloïd. Remming van neprilysine door sacubitril zou kunnen leiden tot amyloïdplaques in de hersenen, die worden geassocieerd met dementie.[47]
Er wordt nog nader onderzoek gedaan naar de meerwaarde van de combinatie bij patiënten met hartfalen en een behouden LVEF en bij patiënten na een myocardinfarct. Ondanks het ontbreken van deze registraties, zien we het gebruik van het middel jaarlijks verdubbelen: het werd in 2019 al door ruim tienduizend patiënten gebruikt.[48]

Conclusie
Maar liefst één op de drie geneesmiddelen die in 2016 door Pharma Selecta zijn beschreven, is niet meer op de markt of zou dat wat ons betreft niet moeten zijn. Voor de behandeling van familiaire hypercholesterolemie en ernstig astma kwamen biologicals beschikbaar die we tot de voorhoede rekenen, evenals het eerste malariavaccin en een geneesmiddel uit een nieuwe klasse voor de behandeling van hartfalen. Tot blockbuster heeft geen enkele introductie het tot nu toe weten te schoppen.

Literatuur
1. Holsappel IGA, Bijlstra-Cramer MA. Guanfacine; van antihypertensivum naar middel bij ADHD. Pharm Sel 2016;32:34-36.
2. Huss M, Dirks B et al. Long-term safety and efficacy of guanfacine extended release in children and adolescents with ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry 2018;27:1283-1294.
3. GGZ-Standaard ADHD https://www.ggzstandaarden.nl/zorgstandaarden/adhd/individueel-zorgplan-en-behandeling/behandeling-en-begeleiding/medicatie-per-leeftijdsgroep (geraadpleegd 31 december 2020).
4. Janse AHJ, Bruggeman RWG. Lesinurad; een nieuw gezicht bij jicht. Pharm Sel 2016;32:50-52.
5. EMA nieuwsbericht. Doorhalen registratie Duzallo. https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-duzallo-withdrawal-marketing-authorisation-european-union_en.pdf
6. Harkes-Idzinga SF. Gel met berkenschorsextract; wondbehandeling anders. Pharm Sel 2016;32:65-67.
7. https://www.amrytpharma.com/product-portfolio/ap101/ 
8. Bijlstra-Cramer MA, Ven LI van de. Talimogene laherparepvec; viraal in de aanval bij melanomen. Pharm Sel 2016;32:74-77.
9. Oncoline melanoom https://www.oncoline.nl/melanoom (geraadpleegd 2 januari 2021).
10. NVMO https://www.nvmo.org/adviezen-commissie-bom/?id=33061 (geraadpleegd 2 januari 2021).
11. Stolk LML, Harkes-Idzinga SF. Daclizumab bij multiple sclerose; een nieuwe indicatie voor een al bestaand middel. Pharm Sel 2016;32:82-84.
12. CBG: ernstige leverproblemen door Zinbryta. Pharm Weekbl 29-11-2017. https://www.pw.nl/nieuws/2017/cbg-ernstige-leverproblemen-door-zinbryta 
13. MS medicijn Zinbryta zal van de markt worden gehaald. Nieuwsbericht CBG, 2-3-2018. https://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2018/03/02/ms-medicijn-zinbryta-zal-van-de-markt-worden-gehaald 
14. Zorginstituut Nederland GVS-advies opicapone (Ongentys®), 3 februari 2020. 
15. Bruggeman RWG, Holsappel IGA. Opicapon; beweging bij Parkinson. Pharm Sel 2016;32:85-87.
16. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Richtlijn Ziekte van Parkinson,. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/ziekte_van_parkinson/startpagina_ziekte_van_parkinson.html (geraadpleegd 6 januari 2021).
17. Janse AHJ. Praxbind®; een welkom bindmiddel voor Pradaxa®. Pharm Sel 2016;32:18-20.
18. Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Antistollingszorg (2020).
19. Samenvatting productkenmerken dabigatran etexilaat. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_nl.pdf (geraadpleegd 30 december 2020).
20. Peet PG van, Spuls P et al. NHG-Standaard Psoriasis, 2014. https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/psoriasis#volledige-tekst 
21. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV), Richtlijn Psoriasis 2017. https://nvdv.nl/professionals/richtlijnen-en-onderzoek/richtlijnen/richtlijn-psoriasis (geraadpleegd 16 januari 2021).
22. Holsappel IGA, Stolk LML. Ixekizumab en secukinumab; uitbreiding van de HUIDige therapie bij plaque psoriasis. Pharm Sel 2016;32:53-55.
23. WHO factsheet Antibiotic resistance, 31 July 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance 
24. Stolk LML, Blaauw SR. Dalbavancine en oritavancine; het venijn zit in de (lipofiele) staart. Pharm Sel 2016;32:42-45.
25. Tobudic S, Forstner C et al. Real-world experience with dalbavancin therapy in gram-positive skin and soft tissue infection, bone and joint infection. Infection 2019 Dec;47(6):1013-1020.
26. Stolk LML, Bruggeman RWG. Edoxaban; een nieuwe DOAC, NOAC, of TSOAC. Do or No? Pharm Sel 2016;32:14-17.
27. NHG-Standaard Atriumfibrilleren, september 2017. https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/atriumfibrilleren
28. NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie, september 2017. https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/diepveneuze-trombose-en-longembolie
29. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richtlijn epilepsie. https://epilepsie.neurologie.nl/ (geraadpleegd 5 januari 2021).
30. Coremans JJM, Ven LI van de. Brivaracetam; een nieuw anti-epilepticum of een me-too? Pharm Sel 2016;32:92-94.
31. Farmacotherapeutisch Rapport Brivaracetam. Zorginstituut Nederland, 24 mei 2016. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/binaries/content/assets/fk-gegenereerd/2016_brivaracetam_briviact__partiele_epilepsie.pdf
32. SFK. Nieuwe cholesterolverlagers drijven medicijnkosten op. 23 maart 2017. Pharm Weekbl jrg 152 nr 12. https://www.sfk.nl/publicaties/PW/2017/nieuwe-cholesterolverlagers-drijven-medicijnkosten-op 
33. Bijlstra-Cramer MA, Holsappel IGA. Alirocumab; verlaagt in elk geval het cholesterol. Pharm Sel 2016;32:22-25.
34. Schwartz GG, Steg, PG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-2107.
35. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. Juni 2019. https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/cardiovasculair-risicomanagement#volledige-tekst-medicamenteuze-behandeling (geraadpleegd 24 januari 2021).
36. GIP-databank. Vergoeding 2015-2019 voor ATC-subgroep C10AX : Overige antilipaemica. (geraadpleegd 3 januari 2021)
37. Factsheet malaria WHO, 30 november 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malaria 
38. Ven LI van de. Malariavaccin RTS,S; nieuws onder de zon. Pharm Sel 2016;32:30-32.
39. Nieuwsbericht WHO 13 september 2019. https://www.afro.who.int/news/malaria-vaccine-launched-kenya-kenya-joins-ghana-and-malawi-roll-out-landmark-vaccine-pilot
40. Global Initiative for Asthma (GINA). Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma. https://ginasthma.org/severeasthma/ (geraadpleegd 10 januari 2021).
41. Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT). Diagnostiek en behandeling van ernstig astma. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diagnostiek_en_behandeling_van_ernstig_astma/aanvullende_behandelingen_bij_ernstig_astma/biologicals_als_aanvullende_behandeling_bij_ernstig_astma.html (geraadpleegd 10 januari 2021).
42. Bruggeman RWG, Ven LI van de. Mepolizumab; heeft het de wind in de zeilen? Pharm Sel 2016;32:37-39.
43. Geleedst-de Vooght MMM, Blaauw SR. Sacubitril/valsartan; een welkome toevoeging bij hartfalen. Pharm Sel 2016;32:61-64.
44. McMurray JJV, Packer M et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
45. Solomon SD, McMurray JJV et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381:1609-1620.
46. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC), 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. https://www.nvvc.nl/Richtlijnen/2016_Heartfailure.eurheartj.ehw128.full.pdf 
47. EMA Risicobeheersplan Entresto®. https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/entresto-epar-risk-management-plan-summary_en.pdf (geraadpleegd 10 januari 2021).
48. GIP-databank. Aantal gebruikers 2015-2019 voor ATC-subgroep C09DX : Angiotensine-ii-antagonisten overige combinatiepreparaten. www.gipdatabank.nl (geraadpleegd 10 januari 2021).