Samenvatting
Crisaborole (Staquis®) is een remmer van het enzym benzoxaborole fosfodiësterase-4 (PDE4) dat betrokken is bij de aanmaak van verschillende pro-inflammatoire cytokines bij constitutioneel eczeem. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf twee jaar met mild tot matig-ernstig constitutioneel eczeem, met een maximale behandelduur van vier weken. Klinisch onderzoek toont aan dat crisaborole qua effectiviteit klinisch relevant en significant beter is dan placebo. Daarnaast lijkt het ook een gunstig veiligheidsprofiel te hebben en wordt het goed verdragen. Vergelijkend onderzoek met de gangbare behandelopties zal moeten uitwijzen of crisaborole iets toevoegt aan het arsenaal van beschikbare middelen bij constitutioneel eczeem. Dat onderzoek is er nu nog niet.

T. Vogelzang en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Crisaborole (Staquis®) inhibits the enzyme benzoxaborole phosphodiesterase-4 (PDE4) involved in the synthesis of a number of pro-inflammatory cytokines in patients with atopic dermatitis. The drug is registered for the treatment of children (2 years), adolescents, and adults with mild-to-moderate atopic dermatitis, with a maximal treatment duration of four weeks. Clinical studies have shown crisaborole to have a clinically relevant and significantly better effect than placebo. Moreover, it has a favourable safety profile and is well tolerated. Comparison studies are needed to establish whether crisaborole has added value compared with currently available treatment options for atopic dermatitis.

Pharma Selecta 2021 (mei) Pharm Sel 2021;37:28-31.

Inleiding
Constitutioneel eczeem (CE) is een chronische ontstekingsziekte van de huid, ook wel atopische dermatitis of atopisch eczeem genoemd. Het is een veelvoorkomende aandoening in Nederland. In 2019 waren er naar schatting 394.600 mensen onder behandeling voor CE bij de huisarts of in de tweede lijn. Kinderen van vier jaar en jonger met deze aandoening komen het vaakst op consult bij de huisarts.[1] De meest kenmerkende symptomen van CE zijn (hevige) jeuk en een rode, droge en schilferige huid. Daarnaast kan het huidreliëf ook vergroven en verdikken door chronisch krabben. De huid kan overal zijn aangedaan, maar kent als voorkeurslocaties onder andere het gezicht (vaak bij zuigelingen), de hals, elleboogplooien, knieholten en polsen. De aanwezigheid en de ernst van de symptomen kunnen sterk variëren.[1 2]
Voor de behandeling van constitutioneel eczeem vormt lokale therapie de belangrijkste stap. De basis hiervan is een indifferent dermaticum, al dan niet in combinatie met een lokaal corticosteroïd. Als corticosteroïden onvoldoende behandelresultaat teweegbrengen of wanneer er een steroïd-sparende behandeling geïndiceerd is, kunnen calcineurineremmers (onder andere pimecrolimus en tacrolimus) overwogen worden. Calcineurineremmers blokkeren de synthese van inflammatoire cytokinen in T-cellen. Indien alle lokale behandelopties onvoldoende helpen, kan er worden overgestapt naar een systemische behandeling. Alleen het conventionele immunosuppressivum ciclosporine is geregistreerd voor ernstige CE, maar ook methotrexaat, azathioprine en orale glucocorticosteroïden kunnen hierbij off-label worden toegepast. Als ook de behandeling met een oraal conventioneel immunosuppressivum faalt, kan de patiënt in aanmerking komen voor subcutaan dupilumab (Dupixent®). Dit is een volledig humaan monoklonaal antilichaam, dat bindt aan interleukine (IL)-4-receptor-alfa, met als gevolg dat IL-4 en IL-13 worden geremd.[3 4] 
Crisaborolezalf is een nieuwe lokale behandelmogelijkheid voor volwassenen en kinderen vanaf twee jaar met milde tot matig-ernstige constitutioneel eczeem, waarbij 40% of minder van het lichaamsoppervlak is aangedaan. Crisaborole heeft als handelsnaam Staquis® en is op 27 maart 2020 goedgekeurd door de European Medicines Agency (EMA).

Farmacologie 
Dynamiek
Patiënten met constitutioneel eczeem produceren veel cytokinen die verantwoordelijk zijn voor een ontstekingsreactie in de huid. Crisaborole remt het enzym benzoxaborole fosfodiësterase-4 (PDE4). Door PDE4 te remmen wordt de aanmaak van verschillende pro-inflammatoire cytokinen, waaronder IL-2, IL-4, IL-5, tumornecrosefactor (TNF)-alfa en interferon (IFN)-gamma, geblokkeerd.[5 6]

Kinetiek
Ongeveer 25% van de dosis crisaborole die op de huid wordt aangebracht wordt geabsorbeerd.[6] De farmacokinetiek van crisaborole is onderzocht bij patiënten tussen de 2 en 17 jaar met constitutioneel eczeem. In dit onderzoek werd gedurende acht dagen 3 mg/cm2 crisaborole (variërend van 6 tot 30 gram per applicatie) tweemaal per dag aangebracht. Het bleek dat crisaborole relatief snel wordt geabsorbeerd met een mediane Tmax van drie uur. De gemiddelde maximale plasmaconcentratie na acht dagen was 127 ng/mL (standaarddeviatie (SD) ± 196 ng/mL). Op dag acht was de area under the curve van 0 tot 12 uur (AUC 0-12) na de applicatie 949 ng x uur/ml (SD: ± 1240 ng x uur/ml). De systemische concentratie van crisaborole bereikte steady state na acht dagen. Zowel de Cmax als AUC 0-12 namen toe bij toenemende hoeveelheid aangebracht crisaborole.[7]
Uit de resultaten van in vitro-onderzoek blijkt crisaborole voor 97% gebonden te zijn aan menselijke plasma-eiwitten.[6] Met name de cytochroom-P (CYP)-450-enzymen CYP3A4 en -1A2 zijn betrokken bij het metabolisme van crisaborole tot inactieve metabolieten via hydrolyse en oxidatie. De meerderheid van deze metabolieten worden renaal geklaard.[6]

Klinische studies
Er zijn in de Verenigde Staten twee identieke multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-klinische onderzoeken uitgevoerd om de effectiviteit en veiligheid van crisaborole vast te stellen, namelijk AD-301: NCT02118766 en AD-302: NCT02118792.[8] Voor deze onderzoeken werden ruim 1500 patiënten van twee jaar of ouder met constitutioneel eczeem in de verhouding 2:1 verdeeld over een groep die behandeld werd met een crisaborolezalf en een placebogroep die behandeld werd met alleen de zalfbasis (placebo). Het primaire effectiviteitseindpunt in dit onderzoek was het succes in Investigator’s Static Global Assessment (ISGA)-score na 28 dagen. De ISGA is een 5-puntenschaal die loopt van een redelijk gezonde huid (0) tot symptomen van ernstige constitutioneel eczeem (4). Hierbij werd een succesvol behandelresultaat gedefinieerd als een ISGA-score van 0 of 1 met een minimale verbetering van twee punten ten opzichte van de uitgangssituatie op dag 29. De secundaire effectiviteitseindpunten waren het aandeel patiënten dat op na dag 28 een ISGA-score van 0 of 1 had en de tijd tot verbetering in deze score. De belangrijkste inclusiecriteria waren een leeftijd van twee jaar of ouder, een diagnose constitutioneel eczeem op basis van de Hanifin and Rajka-criteria, meer dan 5% van het lichaam is aangedaan en een baseline ISGA-score van 2 of 3. De belangrijkste exclusiecriteria waren: voorafgaand gebruik van een biological, het gebruik van een systemisch corticosteroïd (vanaf 28 dagen voorafgaand aan het onderzoek) of het gebruik van een topicaal corticosteroïde of calciumurineremmer (vanaf 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek). Tijdens het onderzoek werden patiënten geïnstrueerd om gedurende 28 dagen tweemaal per dag het toegewezen geneesmiddel op de aangedane huid aan te brengen. De effectiviteitsanalyse werd uitgevoerd op de intention-to-treat populatie. Deze bestond uit 503 versus 256 (AD-301) en 513 versus 250 patiënten (AD-302) verdeeld over respectievelijk de crisaborole- en de placebogroep (totaal: 1522 deelnemers). Er waren geen significante verschillen in patiëntkenmerken en ernst van de ziekte tussen de interventie- en placebogroep. 
Uit de resultaten van het onderzoek bleek dat meer patiënten, behandeld met de crisaborolezalf dan met de placebozalf, op dag 29 een succesvol resultaat hadden (AD-301: 32,8 tegen 25,4%, p=0,038 en AD-302: 31,4 tegen 18,0%, p<0,001). Een succesvol behandelresultaat was een ISGA-score van 0 of 1 met een minimale verbetering van twee punten ten opzichte van de baseline. Ook lieten de resultaten zien dat er vaker een IGSA-score van 0 of 1 werd waargenomen op dag 29 bij de patiënten die met crisaborole behandeld werden (AD-301: 51,7 tegen 40,6%, p=0,005 en AD-302: 48,5 tegen 29,7%, p<0,001). Met crisaborole behandelde patiënten hadden sneller minder jeuk (1,37 tegen 1,70 dagen, p=0,001). Gemiddeld over alle onderzoeksmomenten tussen dag 0 en dag 29 was er meer verbetering van de jeuk in de crisaborolegroep ten opzichte van de placebogroep (gepoolde data: dag 8, 15, 22: p<0,001 en dag 29: p=0,002. Daarnaast bleek dat crisaborole een gunstig veiligheidsprofiel heeft bij kortdurend gebruik. De meerderheid van de treatment-emergent adverse events (TEAE’s) werden gerapporteerd als mild tot matig in ernst (gepoolde data: crisaborole 94,3% en placebozalf 96,9%). De meeste TEAE’s werden als niet-gerelateerd of waarschijnlijk niet-gerelateerd aan de behandeling (gepoolde data: crisaborole 78,6% en placebozalf 84,2%). Pijn op het huidgebied was de enige treatment-related adverse event (TRAE): crisaborole 4,4% en placebozalf 1,2%; p=0,001. Er was geen verschil tussen de twee onderzoeksgroepen in het aantal patiënten dat stopte met het onderzoek door bijwerkingen (crisaborole 1,2% en placebozalf 1,2%).[8]

Om de veiligheid op de langere termijn te onderzoeken is een multicenter open-label veiligheidsonderzoek AD-303 uitgevoerd (N=517) met patiënten uit de onderzoeken AD-301 en AD-302 die na 28 dagen doorgingen met crisaborole gedurende (maximaal) 48 weken. Hierbij werd er telkens na 4 weken een evaluatie van de huid gedaan. Bij een ISGA-score van 0 of 1 werd de behandeling met crisaborole gestaakt en werd de huid na 4 weken opnieuw beoordeeld. Bij een score ≥2 werd er opnieuw 4 weken behandeld. Gedurende de onderzoeken AD-301, -302 en -303 rapporteerde in totaal 65% van de patiënten één of meer TEAE’s. Hiervan werden 51,2% als mild beschouwd, 44,6% als matig en 93,1% als niet gerelateerd aan de behandeling. De meest voorkomende TRAE’s waren atopische dermatitis (3,1%), pijn op de aanbrengplek (2,3%) en een infectie op de aanbrengplek (1,2%). De meeste aan de behandeling te relateren bijwerkingen waren mild tot matig (85,9%).[9]

Ook is de impact onderzocht van crisaborole op de Quality of Life (QoL) van de patiënten uit de onderzoeken AD-301 en -302. Om de QoL te evalueren is gebruik gemaakt van de Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) gevalideerd tussen de 2 en 15 jaar, de Dermatology Life Quality Index (DLQI) gevalideerd tussen vanaf 16 jaar en ouder en de Dermatitis Family Impact questionnaire (DFI). Op dag 29 was er meer verbetering in QoL bij de met crisaborole behandelde patiënten dan in de placebogroep (verandering ten opzichte van baseline: CDLQI -4,6 tegen -3,0; p<0,001 en DLQI -5,2 tegen -3,5; p=0,0015). Ook de QoL van de ouders, het gezin of de mantelzorgers was meer verbeterd op dag 29 bij de patiënten die behandeld werden met crisaborole dan met placebo (verandering ten opzichte van baseline: DFI -3,7 tegen -2,7; p=0,003). Deze resultaten demonstreren een klinisch relevante verbetering in de QoL van patiënten en gezinsleden.[10]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van crisaborole zijn huidreacties op de plek waar het geneesmiddel wordt aangebracht (naar verwachting bij 1 op de 10 gebruikers). Deze kunnen bestaan uit pijn (stekend of brandend), uitslag, roodheid, jeuk, irritatie, of urticaria. Een zeldzame bijwerking is een allergische reactie (naar verwachting bij 1 op 100 gebruikers). Deze kan zich uiten in ernstige urticaria, zwelling, roodhuid of jeuk. Bij een allergische reactie dient de gebruiker direct te staken met het middel en contact op te nemen met arts of apotheker.[6]

Interacties
Op basis van in vitro- en in vivo-gegevens wordt niet verwacht dat crisaborole of haar metabolieten CYP-enzymen induceren of inhiberen. Uit in vitro-data blijkt wel dat de systemische concentratie van crisaborole kan toenemen bij gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, erythromycine of retinovir) en CYP1A2-remmers (zoals ciprofloxacine of fluvoxamine). Er is nog geen onderzoek verricht naar de combinatie van crisaborole met andere topicale geneesmiddelen die worden toegepast in de behandeling van constitutioneel eczeem.[6]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof crisaborole of een van de hulpstoffen die aanwezig zijn in het product Staquis®.[6]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn weinig gegevens bekend over het gebruik van crisaborole tijdens de zwangerschap. Dieronderzoek toonde voor zowel het mannelijke als vrouwelijke geslacht geen directe en indirect schadelijk effecten aan op de reproductiviteit. Desondanks wordt, vanwege de afwezigheid van voldoende onderzoeksgegevens, het gebruik tijdens de zwangerschap afgeraden.[6]
Er is geen (dier)onderzoek gedaan naar het effect van het gebruik van crisaborole op de kwaliteit van moedermelk. Het is verder ook onbekend in hoeverre het overgaat in de menselijke moedermelk en welke invloeden dit heeft op de zuigeling. Crisaborole dient daarom niet te worden gebruikt bij het geven van borstvoeding.[6]

Voorlichting aan de patiënt
Crisaborolezalf dient tweemaal per dag in een laag(je) te worden aangebracht op de gebieden die zijn aangedaan gedurende vier aaneengesloten weken. Er mag tot maximaal 40% van het lichaamsoppervlak worden behandeld. De zalf kan op alle huidgebieden worden aangebracht met uitzondering van de scalp. 
Naar het effect van occlusie is geen onderzoek gedaan. Klinische ervaringen van occlusie in de vorm van bijvoorbeeld kleding of luiers geven echter geen indicatie voor noodzaak tot een doseeraanpassing. Na het aanbrengen is het belangrijk om de handen te wassen, tenzij het te behandelen gebied de handen betreft.[6]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Crisaborolezalf is door Pfizer Europe MA EEIG onder de handelsnaam Staquis® op de Europese markt gebracht.[5]
De zalf dient tweemaal per dag op aangedane gebieden aangebracht te worden tot een maximum van 40% van het lichaamsoppervlak.[6] 
De minister van Medische Zorg moet nog besluiten of Staquis® zal worden vergoed uit het basispakket.[11] In de Verenigde Staten kost een tube van 60 gram 740 dollar. De kosten in Europa zullen mogelijk lager liggen. De prijs zal mogelijk worden vastgesteld op basis van de therapeutische waarde ten opzichte van andere beschikbare therapieën, waaronder topicale corticosteroïden en de nieuwere calcineurineremmers (onder andere tacrolimus en pimecrolimus).[12]

Conclusie en plaatsbepaling 
Op dit moment zijn er nog geen resultaten bekend van direct vergelijkende onderzoeken tussen crisabrole en andere topicale behandelmogelijkheden. Een fase 3B/4-onderzoek, waarin crisaborolezalf (Staquis®) wordt vergeleken met hydrocortisonbutyraatcrème 0,1% (Locoïd®) en pimecrolimuscrème 1% (Elidel®), wordt op dit moment uitgevoerd.[13] De resultaten van dit onderzoek zullen naar verwachting meer richting geven aan de plaatsbepaling van crisaborole ten opzichte van de al beschikbare behandelopties.
Op dit moment is er weinig bekend over langdurig gebruik van crisaborolezalf. Naar verwachting worden ook om deze reden maximale behandelperiodes van vier weken geadviseerd. Onderzoek naar off-label gebruik, waarbij langere periodes worden aangehouden, zal moeten uitwijzen wat de langetermijneffecten zijn van langduriger gebruik. Het is ook belangrijk in overweging te nemen is dat crisaborolezalf per gram 90 mg propyleenglycol (PG) bevat (9% w/w). De maximale belasting PG is zowel oraal als parenteraal bij kinderen tot één maand 1 mg/kg/dag en vanaf één maand tot vijf jaar maximaal 50 mg/kg/dag.[14] Onderzoek met crisaborolezalf 2% ex vivo (menselijke huid) en in vivo (minivarkens) toont aan dat systemische opname van PG uit de zalfbasis te verwachten valt.[15] Hieruit kan worden geconcludeerd dat in het bijzonder bij (zeer) jonge kinderen voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van crisaborolezalf in verband met de absorptie van PG. 
Geconcludeerd moet worden dat toekomstig vergelijkend onderzoek zal moeten uitwijzen welke plaats het middel krijgt in de behandeling van constitutioneel eczeem. Tot die tijd voegt Scrisaborole niets toe aan het huidige arsenaal met behandelopties voor CE.

Literatuur
1. Volksgezondheidenzorg.info (RIVM). Constitutioneel eczeem. URL:https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/constitutioneel-eczeem/cijfers-context/huidige-situatie#node-prevalentie-constitutioneel-eczeem-huisartsenpraktijk Geraadpleegd april 2021.
2. Yew YW, Thyssen JP, Silverberg JI. A systematic review and meta-analysis of the regional and age-related differences in atopic dermatitis clinical characteristics. J Am Acad Dermatol. 2019 Feb;80(2):390-401.
3. NVDV. Lokale therapie CE. URL:https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/constitutioneel_eczeem/lokale_therapie_ce.html Geraadpleegd april 2021.
4. NHG-werkgroep. Eczeem. URL:https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/eczeem#volledige-tekst-medicamenteuze-behandeling- 
Geraadpleegd april 2021. 
5. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/staquis Geraadpleegd april 2021.
6. Summary of product characteristics. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/staquis-epar-product-information_en.pdf Geraadpleegd april 2021. 
7. Zane LT, Kircik L, Call R, Tschen E, Draelos ZD, Chanda S et al. Crisaborole Topical Ointment, 2% in Patients Ages 2 to 17 Years with Atopic Dermatitis: A Phase 1b, Open-Label, Maximal-Use Systemic Exposure Study. Pediatr Dermatol 2016 Jul;33(4):380-387.
8. Paller AS, Tom WL, Lebwohl MG, Blumenthal RL, Boguniewicz M, Call RS et al. Efficacy and safety of crisaborole ointment, a novel, nonsteroidal phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor for the topical treatment of atopic dermatitis (AD) in children and adults. J Am Acad Dermatol 2016 Sep;75(3):494-503.e6.
9. Eichenfield LF, Call RS, Forsha DW, Fowler J, Hebert AA, Spellman M et al. Long-term safety of crisaborole ointment 2% in children and adults with mild to moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2017 Oct;77(4):641-649.e5.
10. Simpson EL, Paller AS, Boguniewicz M, Eichenfield LF, Feldman SR, Silverberg JI et al. Crisaborole Ointment Improves Quality of Life of Patients with Mild to Moderate Atopic Dermatitis and Their Families. Dermatol Ther (Heidelb) 2018 Dec;8(4):605-19.
11. Zorginstituut Nederland. GVS-advies crisaborole Staquis. URL:https://www.zorginstituutnederland.nl/werkagenda/zintuigen-en-huid/gvs-advies-crisaborole-staquis
12. Zorginstituut Nederland. Crisaborole. URL:https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/crisaborole-chronische-immuunziekten-huidziekten/versie1 Geraadpleegd april 2021. 
13. ClinicalTrials.gov. A Study of Crisaborole Ointment 2%; Crisaborole Vehicle; TCS and TCI in Subjects Aged ≥ 2 Years, With Mild-moderate AD. URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03539601. Geraadpleegd april 2021. 
14. Kinderformularium. Hulpstoffen. URL: https://www.kinderformularium.nl/hulpstoffen Geraadpleegd april 2021. 
15. Thombre A, Tse S, Yeoh T, Chen R, North R, Brown M. Ex vivo (human skin) and in vivo (minipig) permeation of propylene glycol applied as topical crisaborole ointment, 2. Int J Pharm 2020 Feb 25;576:118847.