Samenvatting
Het effect van de huidig beschikbare geneesmiddelen bij de ziekte van Alzheimer is gering. Daarom is veel hoop gevestigd op het onlangs door de FDA goedgekeurde monoklonaal antilichaam aducanumab. Uit twee gerandomiseerde placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken is gebleken dat aducanumab bèta-amyloïd plaques reduceert in de hersenen, maar dat een positief effect op de cognitie onvoldoende is aangetoond. Aducanumab is geen onschuldig geneesmiddel gebleken, gezien de hoge kans op potentieel ernstige bijwerkingen. Desondanks heeft de FDA goedkeuring verleend, een besluit dat controversieel is en derhalve tot veel discussie in de media heeft geleid.

M.M.M. Geleedst-de Vooght en A. Heersche, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Drugs that are currently available for the treatment of Alzheimer’s disease have limited effect. For this reason, there is a lot of hope about the recently FDA-approved monoclonal antibody, aducanumab. Two randomized, placebo-controlled clinical trials have shown that aducanumab decreases the amount of beta-amyloid plaque in the brain, although there is insufficient evidence of the drug having a positive effect on cognition. Aducanumab is not without negative effects and increases the risk of potentially severe side effects. Despite this, the FDA has approved the drug, a controversial decision that has generated a lot of discussion in the media.

Pharma Selecta 2021 ( november ) Pharm Sel 2021;37:76-78.

Inleiding
Het aantal mensen met dementie neemt door de vergrijzing in rap tempo toe: van 50.000 in 1950 tot 290.000 nu. De meest voorkomende vorm van dementie is de ziekte van Alzheimer (70%). Alzheimer treedt doorgaans op boven het 65e levensjaar, is traag progressief en gaat gepaard met geheugenstoonissen, veranderingen in karakter en moeilijkheden met dagelijkse handelingen als plannen, problemen oplossen en beslissingen nemen. Gemiddeld overlijden Alzheimerpatiënten binnen vier tot acht jaar na de diagnose.[1] Over de pathogenese bestaat nog veel onduidelijkheid. Door overmatige vorming en ophoping van amyloïde plaques in de hersenen ontstaat irreversibele schade in verschillende neuronen en neurotransmittersystemen. Dit leidt onder andere tot tekorten aan acetylcholine, noradrenaline en serotonine.[2]
De ontwikkeling van een medicijn voor de behandeling van Alzheimer is weerbarstig. De centraal werkende cholinesteraseremmers rivastigmine, galantamine en donepezil hebben een gering positief effect op het cognitief en algemeen dagelijks functioneren. Dit geldt eveneens voor de N-methyl-D-asperaat (NMDA)-antagonist memantine.[2] Alle aandacht is gericht op een nieuw ontwikkeld monoklonaal antilichaam, genaamd aducanumab. Dit geneesmiddel heeft een geheel ander werkingsmechanisme dan de huidig geregistreerde middelen en zou ingrijpen op het onderliggende ziekteproces in plaats van alleen het verminderen van de symptomen van de ziekte. Ondanks twijfel over de werkzaamheid, heeft het agentschap van de federale overheid van de Verenigde Staten, de Food and Drug Administration (FDA) afgelopen juni aducanumab met versnelde toelating goedgekeurd.[3] Een controversiële beslissing die tot veel aandacht in de media heeft geleid. Op grond van welke informatie is de FDA tot deze beslissing gekomen? Wat is er bekend over de effectiviteit en verdraagbaarheid van aducanumab? Hebben ook andere belangen meegespeeld? In dit artikel wordt getracht antwoord te geven op onder andere deze vragen.

Achtergrond
Over de oorzaak van de ziekte van Alzheimer bestaan verschillende hypothesen, waarvan de vier voornaamste worden toegelicht.[1] Geneesmiddelonderzoek richt zich voornamelijk op de theorie, dat door mutatie van het bèta-amyloïd producerend gen schadelijke bèta-amyloïd plaques worden gevormd die zich opstapelen tussen de hersencellen. De neerslag van eiwitten verstoort de communicatie tussen de hersencellen. Aducanumab, een humaan monoklonaal antilichaam, bindt selectief aan bèta-amyloïd en reduceert daarmee bèta-amyloïd plaques, waardoor de progressie van Alzheimer zou worden tegengegaan. Een tweede theorie is de afsterving van hersencellen door verandering van de structuur van tau-eiwitten. Onder normale omstandigheden speelt dit eiwit een rol in de stevigheid van zenuwcellen. Door mutatie van het tau-eiwit kunnen neurofibrillaire tangles (knopen) ontstaan. Door de kluwen van eiwitten stagneert het transport van voedingsstoffen in de zenuwcellen en treedt uiteindelijk celdood op. Een derde theorie is dat door overactieve gliacellen in de hersenen een verhoogde afbraak van amyloïd eiwitten plaatsvindt, waardoor het ziekteproces wordt versneld. Tenslotte zou een probleem in de bloed-hersenbarrière zorgen voor een verminderde afvoer van amyloïdcellen. Waarschijnlijk spelen in de pathogenese van Alzheimer één of meer van deze factoren een rol, mogelijk in combinatie met andere. 
Naar de effectiviteit van anti-bèta-amyloïd-immunotherapie is veel onderzoek gedaan. Richard et al., een onderzoeksgroep van Nederlandse bodem, heeft op basis van een Bayesian meta-analyse de uitkomsten verzameld van zes gerandomiseerde placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken naar de effectiviteit van monoclonale antilichamen.[4] Op basis van de resultaten werd geconcludeerd dat er geen bewijs is voor een therapeutisch effect bij de ziekte van Alzheimer. De vraag of het opruimen van bèta-amyloïd plaques wel de juiste methode is om progressie van de ziekte van Alzheimer tegen te gaan, is hiermee onbeantwoord gebleven.

Klinisch onderzoek
Het effect van aducanumab op het verminderen van bèta-amyloïd plaques is aangetoond in gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek. Aan een fase 1b dose finding studie namen 164 patiënten met een prodromale of lichte vorm van Alzheimer deel.[5] Gedurende een jaar kregen zij maandelijks een infuus met 4-10 mg/kg aducanumab of placebo. Aducanumab bleek de bèta-amyloïd-concentratie in de hersenen op een tijd- en dosisafhankelijke manier te verlagen. Dit werd vastgesteld op basis van positron-emissie tomografie (PET-scan). Ook de cognitie bleek minder snel achteruit te gaan in vergelijking tot de placebogroep.
Twee nagenoeg identieke dubbelblind gerandomiseerde placebo-gecontroleerde fase 3-onderzoeken volgden. De ENGAGE- en EMERGE-trials werden uitgevoerd in twintig verschillende landen.[6 7] Aan de studies namen 3285 patiënten deel met een milde cognitieve stoornis of een lichte vorm van Alzheimer. De ene helft werd gerandomiseerd naar de ENGAGE- en de andere naar de EMERGE-trial. De effectiviteit van een lage (3-6 mg/kg) en hoge dosis (6-10 mg/kg) aducanumab werd vergeleken met placebo. Het primaire eindpunt was de Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB)-score na achttien maanden behandeling. Deze score van 0 tot 18 is een maat voor de ernst van de Alzheimer, waarbij een hogere score op meer problemen in het functioneren wijst en progressie naar Alzheimer-dementie. Secundaire eindpunten waren onder andere de bèta-amyloïd-concentratie, mate van tangles-vorming en de mate van Alzheimer op basis van vragenlijsten, anders dan CDR-SB. Helaas zijn de resultaten niet in een wetenschappelijk tijdschrift gepubliceerd. Onderstaande gegevens zijn afkomstig van de fabrikant en sponsor van de onderzoeken, te weten Biogen.[8 9]

In de EMERGE-trial werd in de lage-dosisgroep geen significant effect op de mate van Alzheimer aangetoond. Alleen in de hoge-dosisgroep werd op basis van de CDR-SB-score een minder grote achteruitgang van cognitie waargenomen ten opzichte van placebo (absoluut verschil -0,39, p=0,01). Het beschermend effect op Alzheimer van de hoge dosis werd ondersteund door de resultaten van de andere vragenlijsten waarop werd gescoord. De klinische relevantie van de verschillen is echter klein. In een subgroep werd aangetoond dat zowel in de lage- als de hoge-dosisgroepen de bèta-amyloïd-concentratie significant afnam ten opzichte van placebo.

In de ENGAGE-trial werd geen significant effect op de mate van Alzheimer aangetoond, zowel voor de lage als hoge dosis aducanumabgebuikers. Ook in deze studie nam in een subgroep de concentratie bèta-amyloïd in beide dosisgroepen significant af ten opzichte van placebo.

Volgens protocol werd in maart 2019 een interim-analyse uitgevoerd. Concluderend kan gesteld worden dat aducanumab bèta-amyloïd lijkt op te ruimen in de hersenen, maar er was onvoldoende bewijs voor een positief effect op de mate van Alzheimer. Op basis hiervan werden beide onderzoeken beëindigd.

Bijwerkingen
Het gebruik van aducanumab is niet zonder gevaren. Tijdens de studie ontstonden zorgen over de hoeveelheid patiënten met hersenoedeem als bijwerking. Bij ongeveer 35% van de patiënten in de hoge-dosis-aducanumabgroep werd het optreden van hersenoedeem aangetoond versus 3% in de placebogroep, hetgeen leidde tot een wijziging van het protocol. Naast hersenoedeem waren hoofdpijn (20% bij hoge dosis versus 15% bij placebo), het optreden van micro-hersenbloedingen (18 versus 6%) en siderosis (14 versus 2%) relevante bijwerkingen.[8] Siderosis is een oppervlakkige ijzerafzetting in de hersenen, hetgeen een indicatie is voor lekkende bloedvaten.

Goedkeuring FDA
Tussen het begin van de interim-analyse en de daadwerkelijke beëindiging van beide studies zijn aanvullende data verzameld.[7] Opmerkelijk is dat hiermee alsnog een positief effect van aducanumab werd aangetoond. In november 2020 adviseerde een onafhankelijk panel de FDA het middel af te keuren. De FDA heeft echter, op basis van de niet-gepubliceerde aanvullende data, in juni 2021 alsnog goedkeuring verleend voor het op de markt brengen van aducanumab en wel met versnelde toelating. Dit onder voorbehoud van bevestiging van de resultaten in fase 4-studies, uiterlijk in 2029. 
De FDA erkent dat er geen overtuigend bewijs is op verminderen van de ernst van dementie, maar het effect op het opruimen van amyloïd zou zó overtuigend zijn, dat vermoed kan worden dat patiënten er uiteindelijk voordeel van ervaren.[10] Ondanks resterende twijfel over de werkzaamheid, zouden er toch klinische voordelen behaald kunnen worden. De kosten voor de behandeling, inclusief noodzakelijke uit te voeren MRI’s vanwege het risico op bijwerkingen, zouden per patiënt 50.000 tot 100.000 euro per jaar gaan bedragen.

Discussie
Er zijn geen peer reviewed publicaties van de ENGAGE- en EMERGE-studie beschikbaar. De gepresenteerde data zijn alleen afkomstig van de sponsor van de onderzoeken. Hierdoor is een goede en onafhankelijke beoordeling van de effectiviteit en werkzaamheid van aducanumab niet mogelijk. Opmerkelijk is dat de FDA het middel heeft toegelaten in de Verenigde Staten op basis van een post-hoc-analyse. Doorgaans is dit een middel om hypothesen te genereren, op basis waarvan aanvullend onderzoek kan worden opgezet en uitgevoerd. Ook heeft mogelijk dataselectie een rol gespeeld met een positieve uitkomst als doel. Er kan bijvoorbeeld sprake zijn van een gewijzigde patiëntenpopulatie, andere eindpunten en analysemethode, hetgeen de validiteit van de studie aantast.
Op dit moment bestaan er geen middelen die Alzheimer daadwerkelijk genezen. Mogelijk heeft de FDA onder druk van bijvoorbeeld patiëntenverenigingen een alternatieve manier van goedkeuring toegepast, namelijk die van versnelde toelating. Volgens deze procedure mag het agentschap op basis van één enkele positieve studie en ander ondersteunend bewijsmateriaal, in een situatie waarin sprake is van een onvervulbare medische behoefte een geneesmiddel goedkeuren. Maar, zoals de meta-analyse van Richard et al. aantoont, is er tot op heden geen bewijs voor werkzaamheid van anti-bèta-amyloïd-immunotherapie bij Alzheimer. Zelfs na reductie van bèta-amyloïd in de hersenen, overlijden patiënten jaren later aan ernstige dementie. De vraag is of aducanumab een uitzondering is op de regel. Of bevindt geneesmiddelonderzoek naar anti-bèta-amyloïd-immunotherapie zich op een dood spoor en zal een van de andere mogelijke oorzaken als aangrijpingspunt kunnen dienen?
Betrouwbaarder zou zijn geweest als de FDA om een derde vergelijkbare studie had gevraagd. Helaas loopt de post-hoc-analyse tot 2029, en weten we dan pas zeker of aducanumab werkzaam is, en of alle patiënten die in de tussentijd hiermee behandeld zijn hier baat van hebben gehad of dat ze vooral belast zijn met een maandelijks infuus, bijwerkingen en MRI’s. Het oordeel van het Europees Geneesmiddelenbureau volgt. We wensen de mensen van de EMA vooral veel wijsheid toe.

Literatuur
1. Alzheimer Nederland. www.dementie.nl (geraadpleegd 8-11-2021).
2. KNMP Kennisbank. Parasymphaticimomimetica (geraadpleegd 8-11-2021). 
3. FDA News Release. FDA grants accelerated approval for Alzheimer’s drug. https: //www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug (geraadpleegd 8-11-2021).
4. Richard E, den Brok MGHE et al. Bayes analysis supports null hypothesis of anti-amyloid beta therapy in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement 2021;17:1051-1055.
5. Sevigny J, Chiao P, Bussiere T et al. The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016;537:50-56.
6. 221AD301 Phase 3 Study of Aducanumab (BIIB037) in Early Alzheimer’s Disease (ENGAGE), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02477800 (geraadpleegd 8-11-2021).
7. 221AD302 Phase 3 Study of Aducanumab (BIIB037) in Early Alzheimer’s Disease (EMERGE), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02484547 (geraadpleegd 8-11-2021).
8. Haeberlein SB, Von Hehn C et al. EMERGE and ENGAGE Topline Results: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer’s Disease. https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb (geraadpleegd 12-11-2021).
9. SPC Aduhelm. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761178s003lbl.pdf (geraadpleegd 21-11-2021).
10. FDA News Release. FDA’s decision to approve new treatment for Alzheimer’s disease. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease