Samenvatting
Actinische keratose is een veel voorkomende, premaligne huidaandoening die, indien onbehandeld, kan leiden tot plaveiselcelcarcinoom. Het recent geregistreerde tirbanibuline (Klisyri®) biedt een nieuwe behandeloptie bij actinische keratose bij volwassenen. Vergelijkende studies met andere middelen ontbreken vooralsnog. De effectiviteit op lange termijn en de veiligheid dienen nog verder onderzocht te worden voordat een definitieve plaatsbepaling van tirbanibuline kan worden bepaald.

R.W.G. Bruggeman en V.T. Yasen, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Actinic keratosis is a common, premalignant skin disorder that can lead to squamous cell carcinoma if not treated. 
Tirbanibulin (Klisyri®) has recently been approved and offers a new treatment option for this disorder in adults. Head-to-head comparisons with other agents have yet to be done, and its long-term efficacy and safety need to be investigated before the role of tirbanibulin in the treatment of actinic 
keratosis can be established.

Pharma Selecta 2021 (december) Pharm Sel 2021;37:84-86.

Inleiding
Actinische keratose is een veel voorkomende, premaligne huidaandoening die onder andere wordt veroorzaakt door blootstelling van de huid aan zonlicht. Het komt ongeveer voor bij dertig procent van personen boven de vijftig jaar, en treedt vaker op bij mannen, vooral bij huidtypen waarbij de huid snel verbrandt en nauwelijks of moeizaam bruint. 
Actinische keratose manifesteert zich als geïsoleerde laesie of meerdere laesies die een gedeelte van de huid beslaan, voornamelijk op chronisch aan zon blootgestelde gebieden, zoals gezicht, voorhoofd, hoofdhuid, onderarmen en -benen, hals en bovenkant van de romp. Onbehandeld kan actinische keratose zich uiteindelijk ontwikkelen tot plaveiselcelcarcinoom (PCC), met risico’s tot twintig procent, afhankelijk van de grootte van de laesies. Behandelopties voor actinische keratose zijn chirurgische interventies, cryotherapie, chemische peeling, lichttherapie, of behandeling met dermatica zoals 5-fluoro-uracilcrème of imiquimodcrème. Het middel ingenol-mebutaat, eerder geregistreerd voor actinische keratose, is van de markt gehaald vanwege aanwijzingen op een verhoogd risico op huidkanker. Tirbanibuline met de merknaam Klisyri® is een nieuw middel voor cutaan gebruik bij actinische keratose.[1-5]

Farmacologie
Dynamiek
Tirbanibuline verstoort de microtubuli via rechtstreekse binding aan tubuline. Dit leidt tot stopzetting van de celcyclus en apoptose van prolifererende cellen en wordt gelinkt aan verstoring van de Src-tyrosinekinasesignalering. Tyrosinekinasen spelen een rol bij de celdeling.[6]

Kinetiek
Tirbanibuline wordt als zalf toegepast bij patiënten met actinische keratose en wordt minimaal geabsorbeerd. Er werden veiligheidsstudies uitgevoerd na eenmaal daagse topische toepassing gedurende vijf opeenvolgende dagen op een gebied van 25 cm2. Hierbij werden zeer geringe tirbanibuline-plasmaconcentraties gemeten bij steady state; gemiddelde maximale concentratie (Cmax) van 0,258 ng/ml. De eiwitbinding van tirbanibuline aan menselijke plasma-eiwitten is ongeveer 88%. In vitro wordt tirbanibuline voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP2C8. De belangrijkste metabole paden zijn N-debenzylatie- en hydrolysereacties. Uit in vitro onderzoeken bleek dat tirbanibuline cytochroom P450-enzymen niet remt of induceert en dat het geen remmer is van efflux- en opnametransporters bij maximale klinische blootstellingen.[6]

Klinische studies
De werkzaamheid en veiligheid van tirbanibuline is onderzocht in twee identieke gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-onderzoeken. Patiënten werden geïncludeerd indien zij vier tot acht klinisch karakteristieke, zichtbare, separate, niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofische actinische keratoselaesies hadden binnen een aaneengesloten behandelgebied van 25 cm2 op het gezicht of de hoofdhuid. Ze werden van het onderzoek uitgesloten indien ze atypisch, hypertrofisch of snel veranderd actinische keratose hadden. Ook patiënten met open wonden of verdenking van huidkanker werden uitgesloten van deelname; daarbij mocht het gebied niet twee weken voorafgaand aan het onderzoek behandeld zijn. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een complete, 100%, respons (intention-to-treat) van de laesies op dag 57 na behandeling. Secundair eindpunt was het percentage patiënten met gedeeltelijke respons, minimaal 75%, van de laesies op dag 57 na behandeling. Patiënten met complete respons van de laesies kwamen in aanmerking voor een één jaar durende follow-up-periode voor controle van de veiligheid en evaluatie van de aanhoudende werkzaamheid. 
In totaal werden 702 personen geïncludeerd in het onderzoek. Er werden 353 patiënten behandeld met tirbanibuline 10 mg/g zalf eenmaal per dag gedurende vijf opeenvolgende dagen en 349 patiënten werden behandeld met placebo (zalfbasis). Er werden tweemaal zoveel patiënten met laesies in het gezicht behandeld als patiënten met laesies op de hoofdhuid. De gemiddelde leeftijd was 69 jaar en ongeveer 87% was man. 
Op dag 57 had 49% van de patiënten behandeld met tirbanibuline een volledige respons van alle laesies tegenover 9% van de placebogroep; een verschil van 41% (95%BI 35-47; p<0,0001). Het percentage met een gedeeltelijke respons was 72% bij tirbanibuline en 18% bij placebo, een verschil van 54% (95%BI 48-60; p<0,0001). Het percentage met een volledige respons na 57 dagen met laesies in het gezicht was 56% voor tirbanibuline (95%BI 49-62; p<0,0001) en 10% bij placebo (95%BI 6-14; p<0,0001) en bij laesies van de hoofdhuid was dit 36% voor tirbanibuline (95%BI 27-45; p<0,0001) en 6% bij placebo (95%BI 3-13; p<0,0001). Het percentage met een gedeeltelijke respons na 57 dagen met laesies in het gezicht was 78% voor tirbanibuline (95%BI 72-83; p<0,0001) en 21% bij placebo (95%BI 16-26; p<0,0001) en bij laesies van de hoofdhuid was dit 61% voor tirbanibuline (95%BI 51-70; p<0,0001) en 13% bij placebo (95%BI 7-20; p<0,0001). 
In totaal werden 174 patiënten die waren behandeld met tirbanibuline opgenomen in de één jaar durende follow-up-periode. Gedurende de follow-up ontwikkelden 124 patiënten een of meer laesies, 72 patiënten (52%) hadden terugkerende laesies in het behandelgebied en 52 patiënten (42%) ontwikkelden nieuwe laesies. Na één jaar was het percentage patiënten zonder laesies 27%.[7 8]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van tirbanibuline die bij meer dan 1 op de 10 personen kunnen optreden, zijn lokale huidreacties, waaronder erytheem, schilfering, korstvorming, zwelling en de vorming van huidontstekingen en zweren. Andere vaak gemelde bijwerkingen van tirbanibuline bij maximaal 1 op de 10 personen zijn blaren, jeuk en pijn op de aanbrengplaats.[6]

Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties met tirbanibuline uitgevoerd. Echter, op basis van de wijze van toediening, de korte duur van de dosering (vijf dagen), de lage systemische blootstelling (subnanomolaire gemiddelde Cmax) en de in vitro gegevens, is er een geringe kans op interactie met tirbanibulinezalf bij maximale klinische blootstelling.[6]

Contra-indicaties
Er zijn geen onderzoeken met tirbanibulinezalf uitgevoerd bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis. Vanwege de lage systemische blootstelling worden geen effecten verwacht op de eliminatie van tirbanibuline, en is hierbij geen dosisaanpassing nodig.[6]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn slechts beperkte gegevens over het gebruik van tirbanibuline tijdens de zwangerschap. Systemische opname na cutane toediening is zeer laag. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Het is niet bekend of tirbanibuline overgaat in de moedermelk. Gebruik van tirbanibuline tijdens de zwangerschap en lactatie wordt afgeraden.[6]

Voorlichting aan de patiënt
Tirbanibulinezalf moet eenmaal daags op een vast tijdstip aangebracht worden op de aangedane plekken van het gezicht of hoofdhuid gedurende vijf opeenvolgende dagen. Contact met ogen, lippen en de binnenkant van neusgaten en oren moet worden vermeden. Indien een dosis is vergeten, moet de patiënt de zalf alsnog aanbrengen en moet daarna verdergaan volgens schema. Tirbanibulinezalf mag niet worden aangebracht voordat de huid is genezen na behandeling met een eerder gebruikt geneesmiddel, procedure of operatieve ingreep en mag niet worden aangebracht op open wonden of beschadigde huid. Het therapeutische effect van tirbanibuline kan ongeveer acht weken na start van de behandeling beoordeeld worden. Voordat tirbanibuline wordt aangebracht, moet de te behandelen plek gewassen worden met een milde zeep en water en goed drogen. Zalf van één sachet voor eenmalig gebruik moet op een vingertop worden geknepen en een dunne laag moet gelijkmatig worden aangebracht over het gehele te behandelen gebied van 25 cm2 maximaal.[6]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Tirbanibuline wordt onder de merknaam Klisyri® op de markt gebracht door Almirall SA. Het is geregistreerd voor de topische behandeling van niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofische actinische keratose (Olsen-graad 1) in het gezicht of op de hoofdhuid bij volwassenen.
Tirbanibuline is verkrijgbaar in de vorm van sachets van 250 mg die elk 2,5 mg tirbanibuline bevatten. Het is een witte tot gebrokenwitte zalf met 10 mg/g tirbanibuline, en bevat als hulpstoffen propyleenglycol en glycerolmonostearaat. Elke verpakking bevat vijf sachets. De zalf dient eenmaal daags aangebracht worden op een vast tijdstip, op de aangedane plekken van het gezicht of hoofdhuid gedurende vijf opeenvolgende dagen. Het therapeutische effect van tirbanibuline kan ongeveer acht weken na start van de behandeling beoordeeld worden. Bij onvoldoende respons kan overwogen worden opnieuw te behandelen. 
Wanneer het voor de Nederlandse markt beschikbaar komt, wat de prijs van het preparaat is en of het wordt opgenomen in het geneesmiddelvergoedingssysteem (GVS) is nog niet bekend.[6]

Conclusie en plaatsbepaling
Tirbanibuline verstoort de microtubuli via rechtstreekse binding aan tubuline en geeft via verstoring van de Src-tyrosinekinasesignalering apoptose van prolifererende cellen. Er is nog weinig onderzoek uitgevoerd. In de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie gaf behandeling met tirbanibuline na 57 dagen een volledige respons van alle laesies bij 49% van de patiënten en een gedeeltelijke respons bij 72%, waarbij een hogere respons werd waargenomen bij laesies in het gezicht dan bij laesies van de hoofdhuid. Na één jaar had in de follow-up-groep 52% van de patiënten teruggekeerde laesies in het behandelgebied en 42% ontwikkelden nieuwe laesies. Het percentage patiënten zonder laesies was na één jaar 27%. Een voordeel boven de huidige behandelmogelijkheden kan zijn dat tirbanibuline eenmaal daags gedurende vijf achtereenvolgende dagen moet worden toegepast, wat de therapietrouw ten goede komt. 
Vergelijkende studies met andere middelen ontbreken vooralsnog en ook de effectiviteit op lange termijn en de veiligheid dienen nog verder onderzocht te worden. Vooralsnog lijkt tirbanibuline daarom alleen een optie voor patiënten bij wie de huidige behandelmogelijkheden niet aanslaan of niet worden verdragen.

Literatuur
1. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn Actinische Keratose Herziening 2021. Geraadpleegd december 2021. 
2. NHG Standaard Verdachte huidafwijkingen. Geraadpleegd december 2021.
3. www.farmacotherapeutischkompas.nl Verdachte huidafwijkingen Farmacotherapeutisch Kompas. Geraadpleegd december 2021.
4. Smolinski MP et al. Discovery of Novel Dual Mechanism of Action Src Signaling and Tubulin Polymerization Inhibitors (KX2-391 and KX2-361). J Med Chem 2018;61:4704-4719.
5. Blaauw SR, Ensing HT. Ingenolmebutaat; behandeling van actinische keratose patiëntvriendelijker. Pharm Sel 2013;29:23-25.
6. SmPC Klisyri®. www.ema.europa.eu. Geraadpleegd december 2021.
7. Blauvelt A et al. Phase 3 Trials of Tirbanibulin Ointment for Actinic Keratosis. N Engl J Med 2021;384:512-520.
8. Dao et al. 1% Tirbanibulin Ointment for the Treatment of Actinic Keratoses. Ann Pharmacother 2021 Jul 23;10600280211031329.