Samenvatting
Recent is met eptinezumab (Vyepti®) is het vierde CGRP-antilichaam in Europa geregistreerd voor de profylaxe van migraine. Het is een intraveneus, per infuus toe te dienen monoklonaal antilichaam tegen calcitonin-gene related peptide (CGRP). Andere reeds geregistreerde CGRP-antilichamen, zoals erenumab, galcanezumab en fremanezumab, kunnen door de patiënt subcutaan worden toegediend; dit in tegenstelling tot eptinezumab, waarbij dit niet mogelijk is. CGRP speelt een belangrijke rol in de neurovasculaire pathologie die ten grondslag ligt aan het ontstaan van migraine. Het remmen van CGRP met antilichamen of antagonisten is een doeltreffende manier gebleken om de frequentie van migraineaanvallen te verminderen dan wel te behandelen. Eptinezumab is geregistreerd voor de profylaxe van migraine bij tenminste vier aanvallen per maand. Ten opzichte van placebo is het effectief gebleken bij zowel episodische als chronische migraine: ongeveer een halvering van het aantal maandelijkse aanvallen. Vergelijkend onderzoek met bijvoorbeeld bètablokkers of candesartan ontbreekt echter, evenals een vergelijking met andere CGRP-antilichamen. Eptinezumab onderscheidt zich nadelig qua prijs ten opzichte van de bètablokkers en candesartan, en dit is ook het geval met het gebruiksgemak ten opzichte van de andere CGRP-antilichamen. Vooralsnog lijkt er nauwelijks een plek te zijn voor dit middel bij de profylaxe van migraine.
E.C. Weening en V.T. Yasen, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Eptinezumab (Vyepti®) is the fourth calcitonin gene-related peptide (CGRP) monoclonal antibody to be approved in Europe. It is administered intravenously by infusion, unlike the other approved CGRP antibodies, such as erenumab, galcanezumab, and fremanezumab, which are administered subcutaneously by the patient. CGRP has an important role in the neurovascular pathology underlying migraine. CGRP inhibition, either with antagonists or antibodies, has proven an effective way to treat or reduce the frequency of migraine attacks. Eptinezumab has been approved for the prophylactic management of migraine in patients who have at least four attacks a month. Compared with placebo, it is effective against both episodic and chronic migraine, roughly halving the number of monthly attacks. There have been no comparative studies with beta-blockers such as candesartan or the other CGRP antibodies. Eptinezumab is more expensive than beta-blockers or candesartan and is less easy to use than the other CGRP antibodies. Thus, for the moment, there seems to be little need for this migraine prophylactic agent.
Pharma Selecta (september) 2022 Pharm Sel 2022;38:59-63
Inleiding
Hoofdpijn is in de huisartsenpraktijk een van de meest voorkomende klachten bij volwassenen en kinderen. Voor migraine bedraagt de prevalentie circa vijftien procent in de bevolking met een piekincidentie tussen het 35e en 39e levensjaar. Er melden zich jaarlijks 115 duizend nieuwe patiënten met migraine bij de huisarts, het komt circa tweemaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen en gaat gepaard met aanzienlijke beperkingen, bijvoorbeeld op het gebied van werk en sociale contacten. Geschat wordt dat patiënten met migraine drie tot zeven werkdagen per jaar verzuimen. Daarnaast hebben zij meer risico op het ontwikkelen van een depressie en/of hart- en vaatziekten. Van migraine met aura is bekend dat dit een onafhankelijke risicofactor is voor het krijgen van een herseninfarct (een tweemaal verhoogd risico), hersenbloeding en myocardinfarct en mogelijk is ook de kans op atriumfibrilleren en veneuze trombo-embolie verhoogd. Waarschijnlijk is migraine zonder aura ook een risicofactor, maar deze is lager en minder eenduidig aangetoond.[1] De zorguitgaven voor migraine bedroegen in 2017 ongeveer 37 miljoen euro.[1 2]
Een migraineaanval kan zich manifesteren met of zonder aura, en wordt gekenmerkt door een eenzijdig karakter, vaak bonzend met matige tot hevige intensiteit. Een aanval kan 4 tot 72 uur duren en gaat vaak gepaard met misselijkheid, foto- en fonofobie en wordt verergerd door fysieke inspanning. Bij vrouwen kan de migraine gerelateerd zijn aan de menstruatie.[1] Migrainepatiënten hebben een verlaagde drempel voor het ontstaan van aanvallen, waardoor inwendige of uitwendige prikkels (zogenoemde triggers) tot een aanval kunnen leiden. Voorbeelden zijn: vasten, cafeïneonttrekking, alcohol, rust na een stressvolle periode, verandering in luchtdruk (lage luchtdruk), slaapgebrek, smaakversterker glutaminezuur (onder andere in Chinees eten en kant-en-klaarmaaltijden), nitraten en aspartaam. De literatuur is hier niet eenduidig over. Rode wijn wordt vaak genoemd als trigger, maar lokt echter niet consequent en zeker niet altijd een aanval uit.[1]
De pathofysiologie van migraine is nog steeds niet goed opgehelderd. Niettemin wordt het beschouwd als een neurovasculaire aandoening. De primaire aanleiding lijkt een neuronale dysfunctie in het trigeminovasculaire systeem. Hierbij worden meningeale nociceptoren geactiveerd die hun pijnsignalen via de trigeminus projecteren van en naar de hersenvliezen en het trigeminocervicale complex in de hersenstam. Activatie van de trigeminus, in onder andere de dura mater, leidt tot vrijzetting van calcitonin-gene related peptide (CGRP), substance P en neurokinine A. Deze leiden op hun beurt tot vasodilatatie van de durale bloedvaten en de vrijzetting van pro-inflammatoire moleculen als histamine, serotonine, bradykinine en PGE2. Het resultaat is een neurogene inflammatie van de durale bloedvaten, extravasatie van plasma-eiwit, plaatjesaggregatie en mestceldegranulatie. Het trigeminovasculaire systeem is rijk aan 5-HT1b- en 5-HT1d-receptoren en stimulatie ervan leidt tot blokkade van de vrijgifte van de vasoactieve peptiden en remming van neurotransmitterafgifte.[3]
Voor de aanvalsbehandeling van migraine zijn volgens de NHG-standaard Hoofdpijn in eerste instantie paracetamol, en bij onvoldoende effect een NSAID geïndiceerd, waarbij ibuprofen of naproxen eerste keus is. Hierbij is het belangrijk hoog genoeg te doseren. Is het effect nog onvoldoende, dan kan dit gecombineerd worden met, of geswitcht worden naar, een triptaan (suma-, riza- of zolmitriptan). Bij klachten van misselijkheid zijn zetpillen een goede optie of kan een anti-emeticum (domperidon of metoclopramide) voorgeschreven worden.[1]
Algemeen wordt aanbevolen bij twee tot vier aanvallen per maand preventieve medicatie te overwegen.[1 4] Hierbij is het belangrijk medicatieafhankelijke hoofdpijn uit te sluiten. Dit risico is sterk aanwezig bij gebruik van ≥15 dagen per maand van paracetamol en/of NSAID’s, of ≥10 dagen per maand bij triptanen. Voor preventieve behandeling kan gekozen worden uit de bètablokkers metoprolol en propranolol, of candesartan. Als deze middelen niet effectief blijken, kan gekozen worden voor amitriptyline.[1] De keuze kan eveneens sterk bepaald worden door co-morbiditeit die vaak gezien wordt bij migraine als vasculaire, cardiale, neurologische en/of psychiatrische stoornissen, of pijnsyndromen.[4]
In de afgelopen jaren zijn er twee nieuwe migraine-specifieke behandelingen ontwikkeld, beide gericht op CGRP. De CGRP-antagonisten blokkeren de interactie tussen CGRP en zijn receptor. Ondanks dat de ontwikkeling van de eerste generatie verbindingen is stopgezet, voornamelijk vanwege bezorgdheid over de veiligheid, lijkt de tweede generatie voldoende veilig en werkzaam. Rimegepant en ubrogepant zijn door de FDA inmiddels goedgekeurd voor de acute behandeling van migraine met of zonder aura bij volwassenen.[4]
De tweede klasse van specifieke migrainebehandeling, ontwikkeld voor migraineprofylaxe, omvat drie verschillende monoklonale antilichamen die inwerken op de CGRP: fremanezumab, galcanezumab en erenumab. De eerste twee richten zich op het vrije CGRP-peptide; erenumab richt zich op de CGRP-receptor.[4] De middelen zijn door de patiënt zelf subcutaan toe te dienen.[5 6 7] Recent is hier eptinezumab aan toegevoegd. Het is door de EMA geregistreerd en zal door de firma Lundbeck onder de merknaam Vyepti® op de markt gebracht worden. In tegenstelling tot de andere monoklonale antilichamen tegen CGRP, moet eptinezumab intraveneus worden toegediend door een arts of verpleegkundige.[8]
Farmacologie
Dynamiek
Eptinezumab is een recombinant gehumaniseerd immunoglobuline G1 (IgG1) antilichaam dat selectief bindt aan alfa- en bètavormen van humaan calcitonine-gen gerelateerd peptide (CGRP)-ligand. Eptinezumab voorkomt de activering van de CGRP-receptoren die een rol spelen bij het ontstaan van neurogene inflammatie en vasodilatatie en daarmee samenhangend de fysiologische gebeurtenissen die verband houden met het begin van migraineaanvallen.[9]
Kinetiek
Aangezien eptinezumab intraveneus wordt toegediend, is het 100% biologisch beschikbaar. Eptinezumab vertoont lineaire farmacokinetiek en de beschikbaarheid neemt evenredig toe met doses van 10 tot 1000 mg. Steady state wordt bereikt na de eerste dosis bij een schema van eenmaal per twaalf weken. De mediane tijd tot maximale concentratie is 30 minuten (einde infusie) en de gemiddelde terminale eliminatie halfwaardetijd is 27 dagen. Het centrale distributievolume (Vc) van eptinezumab is ongeveer 3,7 liter. Eptinezumab wordt naar verwachting door proteolytische enzymen afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren. Een farmacokinetische populatieanalyse met 2123 proefpersonen onderzocht het effect van leeftijd, geslacht, etniciteit en lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van eptinezumab. Uit de blootstelling-responsbeoordeling bleek echter geen effect van het lichaamsgewicht op de klinische werkzaamheid. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het lichaamsgewicht. De farmacokinetiek werd niet beïnvloed door leeftijd (18-71 jaar), geslacht of ras op basis van farmacokinetiek van de populatie. Daarom is er geen dosisaanpassing nodig.[9]
Er zijn geen specifieke onderzoeken naar lever- of nierfunctiestoornissen uitgevoerd om de effecten van lever- en nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van eptinezumab te beoordelen. Farmacokinetische populatieanalyse van geïntegreerde gegevens uit de klinische onderzoeken met eptinezumab brachten geen verschillen aan het licht bij patiënten met leverinsufficiëntie waarvoor dosisaanpassing nodig is. Gegevens bij patiënten met ernstige nierziekte zijn niet beschikbaar.[9]
Klinische studies
Ter preventie van migraine
In de PROMISE-1, een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd uitgevoerde fase 3-studie met parallelle groepen, is de veiligheid en het effect onderzocht van 30, 100 en 300 mg eptinezumab via intraveneus infuus versus placebo gedurende een periode van vier toedieningen eens per twaalf weken. Deze studie betrof patiënten met episodische migraine met ≥4 en ≥14 hoofdpijndagen per maand in alle onderzoeksgroepen, met een mediaan van 8,6 aanvallen. Patiënten met pijnsyndromen anders dan migraine werden uitgesloten, evenals patiënten met een geschiedenis van maligne of cardiovasculaire aandoeningen en ongecontroleerde en/of onbehandelde psychiatrische aandoeningen. Primair eindpunt was verandering van het aantal maandelijkse migrainedagen (MMD’s) ten opzichte van placebo in week 1 tot 12. Bij 888 patiënten bleek 100 en 300 mg eptinezumab een significante reductie te geven in het aantal MMD’s. Dit bedroeg in week 1 tot 12 voor de 100 en 300 mg-groep 4,7 (4,3-5,1) en 4,3 (3,9-4,7) en voor placebo 5,4 (5,0-5,8). Ten opzichte van de baseline MMD’s in de groepen bedroeg de reductie bij 100 en 300 mg -3,9 (p=0,0182) en -4,3 (p=0,0001) en placebo -3,2.10 Ook in week 37 tot 48 van deze PROMISE-1-studie bleek de reductie in MMD’s significant hoger: -4,5 voor 100 mg, -5,3 voor 300 mg en -4,0 voor placebo.[11]
In de PROMISE-2, een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerde uitgevoerde fase 3-studie met parallelle groepen, is de veiligheid en het effect onderzocht van 100 en 300 mg eptinezumab versus placebo gedurende een periode van 24 weken. Dit betrof een patiëntenpopulatie met chronische migraine met >15 tot <26 hoofdpijndagen per maand waaronder tenminste 8 migrainedagen per 28 dagen. Patiënten kregen twee doses eptinezumab per intraveneus infuus met een interval van 12 weken. Ze noteerden hun migraine- en hoofdpijneindpunten in een dagelijks dagboek. Additionele patiënt-gerelateerde uitkomstmaten (PROM’s) werden regelmatig uitgevraagd bij bezoek aan de kliniek. In totaal werden 1072 volwassenen geïncludeerd en gelijkelijk verdeeld over de drie groepen. Patiënten met pijnsyndromen anders dan migraine werden uitgesloten van dit onderzoek evenals patiënten met een geschiedenis van maligne of cardiovasculaire aandoeningen en ongecontroleerde en/of onbehandelde psychiatrische aandoeningen. De significante reductie in MMD’s na een eerste doses bedroeg voor 100 en 300 mg respectievelijk -7,7 en -8,2 dagen; voor de placebogroep was dit -5,6 dagen. Na een tweede doses nam deze reductie significant verder toe met respectievelijk -8,2, -8,8 en -6,2 dagen. De >50% en >75% migraine responder rates (MRR’s) namen ook met een tweede doses verder toe. Week 13 tot 24: >50% MRR’s 100 mg 61%, 300 mg 64,0% en placebo 44,0%; >75 MRR’s 100 mg 39,3%, 300 mg 43,1% en placebo 23,8%. De hier genoemde resultaten met eptinezumab zijn significant verschillend ten opzichte van placebo.[12]
In de PREVAIL-studie, een open-label, fase 3-onderzoek is het effect op de PROM’s en veiligheid van eptinezumab voor een periode van 48 weken onderzocht, gevolgd door een tweede periode van 48 weken. Volwassenen met chronische migraine kregen eptinezumab 300 mg in 30 minuten intraveneus toegediend iedere 12 weken tot een totaal van acht doses. Gedurende twee jaar zijn 128 patiënten gevolgd. De meest frequente bijwerkingen die in deze periode werden gezien waren nasofaryngitis (14,1%), bovenste luchtweginfecties (7,8%), sinusitis (7,8%), influenza (6,3%), bronchitis (5,5%) en migraine (5,5%). Er stopte 6,3% voortijdig vanwege bijwerkingen. De incidentie van antilichamen tegen eptinezumab bereikte zijn piek in week 24 en nam af, ondanks voortzetting van de behandeling. De verbetering in PROM’s die in week vier gezien werden, bleken bestendig tot einde van de behandeling in week 104.[13]
Als aanvalsbehandeling bij migraine
In de RELIEF-studie, een multicenter, parallelgroep, dubbelblind, gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd fase 3-onderzoek is het effect en veiligheid van eptinezumab onderzocht, wanneer gestart wordt tijdens een migraineaanval. Bij 480 patiënten met een maandelijkse incidentie van 4 tot 15 aanvallen, werd 100 mg eptinezumab (n=238) of placebo (n=242) binnen 1 tot 6 uur na het begin van een matig tot ernstige migraineaanval gestart. Klinische eindpunten waren: de tijd tot hoofdpijnvrij en de tijd tot afwezigheid van meeste vervelende symptomen (misselijkheid, foto- en fonofobie). In de eptinezumabgroep waren patiënten sneller hoofdpijnvrij dan bij placebo; de mediaan was 4 versus 9 uur, met een hazard ratio van 1,54 (p<0,001). Ook waren eptinezumabpatiënten sneller vrij van de meest vervelende symptomen, met een mediaan van 2 versus 3 uur en een hazard ratio van 1,75 (p<0,001). Twee uur na toediening was in de eptinezumabgroep 23,5% vrij van hoofdpijn tegenover 12,0% bij placebo; odds ratio 2,27 (95% BI 1,39-3,72). Afwezigheid van vervelende migrainesymptomen werd op t=2 uur bereikt bij 55,5% in de eptinezumabgroep versus 35,85 bij placebo. Ook hier is er een significant verschil zichtbaar.[14]
Bijwerkingen
Algemeen 1-10%: nasofaryngitis, overgevoeligheidsreacties (angio-oedeem, urticaria, blozen, rash en/of jeuk), vermoeidheid. Zeldzaam 0,01-0,1%: er zijn inmiddels enkele anafylactische reacties gemeld op eptinezumab.
De incidentie van het neutraliserende antilichamen tegen eptinezumab bedroeg in de diverse studies 4 tot 18%. De gevolgen hiervan zijn nog niet duidelijk. In de studies werd geen bewijs gevonden van een relatie tussen aanwezigheid van neutraliserende antilichamen en minder effectiviteit van eptinezumab.[9]
Interacties
Eptinezumab wordt niet gemetaboliseerd via CYP450; derhalve zijn op dit niveau geen interacties te verwachten.[9]
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor eptinezumab of een van de hulpstoffen. Vanwege onvoldoende data en mogelijk negatieve effecten van eptinezumab is voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een geschiedenis van maligne of cardiovasculaire aandoeningen en ongecontroleerde en/of onbehandelde psychiatrische aandoeningen.[9]
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de invloed van eptinezumab op zwangerschap en borstvoeding. Uit dierenstudies komen geen nadelig effecten naar voren. Omdat humaan IgG de placenta passeert zou ook eptinezumab in de foetus terecht kunnen komen. Derhalve wordt het gebruik tijdens de zwangerschap afgeraden.
Omdat eptinezumab ook in de moedermelk wordt uitgescheiden, geldt hier het advies om het middel alleen te geven indien noodzakelijk.[9]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Eptinezumab wordt door de firma Lundbeck onder de naam Vyepti® op de markt gebracht. Het is geregistreerd voor de profylaxe van migraine bij volwassenen met tenminste vier migrainedagen per maand.
De aanbevolen dosering is 100 mg per intraveneus infuus iedere twaalf weken. De toediening moet gedaan worden door een zorgprofessional met ervaring in het stellen van diagnose en behandeling van migraine. Bij onvoldoende effect kan de dosering verhoogd worden naar 300 mg, iedere twaalf weken.
De prijs van eptinezumab is nog niet bekend, maar zal naar verwachting vergelijkbaar zijn met die van de overige CGRP-antilichamen erenumab, fremanezumab en galcanezumab. De kosten voor deze middelen bedragen zo’n 490 euro per vier weken.[15]
Discussie
Eptinezumab is het vierde CGRP-antilichaam dat op de Europese markt wordt gebracht voor de profylaxe van migraine. Qua gebruiksgemak is het duidelijk in het nadeel, omdat de toediening per infuus in de kliniek geschiedt, ten opzichte van een subcutane toediening bij erenumab, galcanezumab en fremanezumab, waarbij de patiënt deze zelf kan zetten. Er zijn geen vergelijkende studies tussen eptinezumab en de andere GCRP-antilichamen of een van de aanbevolen middelen bij migraineprofylaxe, zoals metoprolol, candesartan of amitriptyline. Zodoende valt er niets te zeggen over de meerwaarde van eptinezumab boven de andere hiervoor geregistreerde middelen. Over de effectiviteit bestaat geen twijfel. Ten opzichte van placebo is een duidelijke vermindering van het aantal maandelijkse migrainedagen te zien, zowel bij episodische migraine als chronisch migraine. De bijwerkingen van eptinezumab zijn vergelijkbaar met die van de andere CGRP-antilichamen in tegenstelling tot huidreacties op de injectieplaats. In studies is te zien dat ten opzichte van placebo de bijwerkingen niet veel van elkaar verschillen, en bij herhaalde doses minder gemeld worden. Het nadeel in gebruiksgemak en het ontbreken van vergelijkende studies, waaruit een eventuele meerwaarde zou kunnen blijken ten opzichte van reeds geregistreerde en gevestigde middelen, maakt dat er geen plaats is voor eptinezumab in de profylaxe van migraine.
Literatuur
1. https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/hoofdpijn#volledige-tekst-migraine-bij-volwassenen (geraadpleegd 29/6/2022).
2. https://www.vzinfo.nl/migraine (geraadpleegd 29/6/2022).
3. Waller DG, Sampson AP, Hitchings AW ed. Medical Pharmacology & Therapeutics 6, pag 342.
4. Spuntarelli V, Negro A, Luciani M, Bentivegna E, Martelletti P. Eptinezumab for the treatment of migraine. Expert Opin Biol Ther 2021 Aug;21(8):999-1011. doi: 10.1080/14712598.2021.1931678. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34009094.
5. https://www.zorgverlener.novartis.nl/aimovig-erenumab?gclid=EAIaIQobChMIwo6lx-3S-AIVwBoGAB3h1AX9EAAYASAAEgIrXvD_BwE (geraadpleegd 29/6/2022).
6. https://www.emgality.com/taking-emgality (geraadpleegd 29/6/2022).
7. https://www.ajovy.com/dosing/ (geraadpleegd 29/6/2022).
8. https://www.vyepti.com/about-vyepti#how-vyepti-is-given (geraadpleegd 29/6/2022).
9. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vyepti-epar-product-information_en.pdf (geraadpleegd 29/6/2022).
10. Ashina M, Saper J, Cady R, Schaeffler BA, Biondi DM, Hirman J, Pederson S, Allan B, Smith J. Eptinezumab in episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia 2020 Mar;40(3):241-254. doi: 10.1177/0333102420905132. Epub 2020 Feb 19. PMID: 32075406; PMCID: PMC7066477.
11. Smith TR, Janelidze M, Chakhava G, Cady R, Hirman J, Allan B, Pederson S, Smith J, Schaeffler B. Eptinezumab for the Prevention of Episodic Migraine: Sustained Effect Through 1 Year of Treatment in the PROMISE-1 Study. Clin Ther 2020 Dec;42(12):2254-2265.e3. doi: 10.1016/j.clinthera.2020.11.007. Epub 2020 Nov 27. Erratum in: Clin Ther 2021 Apr;43(4):791. PMID: 33250209.
12. Silberstein S, Diamond M, Hindiyeh NA, Biondi DM, Cady R, Hirman J, Allan B, Pederson S, Schaeffler B, Smith J. Eptinezumab for the prevention of chronic migraine: efficacy and safety through 24 weeks of treatment in the phase 3 PROMISE-2 (Prevention of migraine via intravenous ALD403 safety and efficacy-2) study. J Headache Pain 2020 Oct 6;21(1):120. doi: 10.1186/s10194-020-01186-3. PMID: 33023473; PMCID: PMC7539382.
13. Kudrow D, Cady RK, Allan B, Pederson SM, Hirman J, Mehta LR, Schaeffler BA. Long-term safety and tolerability of eptinezumab in patients with chronic migraine: a 2-year, open-label, phase 3 trial. BMC Neurol 2021 Mar 19;21(1):126. doi: 10.1186/s12883-021-02123-w. PMID: 33740902; PMCID: PMC7977171.
14. Winner PK, McAllister P, Chakhava G, Ailani J, Ettrup A, Krog Josiassen M, Lindsten A, Mehta L, Cady R. Effects of Intravenous Eptinezumab vs Placebo on Headache Pain and Most Bothersome Symptom When Initiated During a Migraine Attack: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2021 Jun 15;325(23):2348-2356. doi: 10.1001/jama.2021.7665. PMID: 34128999; PMCID: PMC8207242.
15. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/e/erenumab#kosten (geraadpleegd 15/8/2022).