Mibefradil

met een gerust hart?

B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Mibefradil is een calciumantagonist van een nieuwe klasse, die selectief de T-type calciumkanalen blokkeert. Het is geregistreerd voor toepassing bij hypertensie en stabiele angina pectoris. Bij hypertensie is het even effectief als amlodipine en nifedipine retard. Enkeloedeem treedt minder vaak op, dyspepsie en duizeligheid worden frequenter gezien. Mibefradil veroorzaakt geen reflextachycardie; het vertraagt juist het hartritme en de prikkelgeleiding. De incidentie van sinusbradycardie en AV-block is hoog bij doseringen van meer dan 50 mg en in combinatie met bètablokkers. Door inhibitie van cytochroom-P450 geeft het ondermeer interacties met metoprolol en simvastatine. Daardoor wordt het gebruik bij angina pectoris beperkt. Het ontbreken van een negatief inotroop effect maakt het in theorie geschikt voor toepassing bij patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie. Onderzoek daarnaar loopt nog. Gezien de vele waarschuwingen en voorzorgen is mibefradil geen middel voor de eerste lijn.

 

Abstract
Mibefradil is a new type of calcium antagonist that selectively blocks T-type calcium channels. It is registered for use for hypertension and stable angina pectoris. It is as effective as amlodipine and nifedipine retard against hypertension, but although ankle oedema occurs less often, dyspesia and dizziness occur more frequently. Mibefradil does not cause reflex tachycardia. It actually slows the heart rate and cardiac conduction. The incidence of sinus bradycardia and AV block is high when doses higher than 50 mg are given or when mibefradil is used in combination with a beta-blocker. Because it inhibits cytochrome P450, mibefradil causes interactions with, among others, metoprolol and simvastatin, which in turn limits its use for angina pectoris. Its lack of negative inotropic effect means that, in theory, it can be used in patients with diminished left ventricular function, although research is still in progress. The many warnings and precautions concerning its use make mibefradil unsuitable as first-line treatment.

 

Pharm Sel 1998;14:2-6.

Inleiding

Calciumantagonisten vormen een heterogene groep geneesmiddelen die worden toegepast bij stabiele angina pectoris en hypertensie. Een aantal calciumantagonisten heeft daarnaast nog enkele specifieke indicaties, zoals ritmestoornissen, ziekte van Raynaud en Prinzmetal-angina. Tot voor kort werden de calciumantagonisten ingedeeld in drie hoofdgroepen: de fenylalkylaminen en de benzothiazepinen, met als enige vertegenwoordigers respectievelijk verapamil en diltiazem, en de groep van de dihydropyridinen, met als belangrijkste vertegenwoordigers nifedipine en amlodipine.[1 ;2] Recentelijk is het arsenaal calciumantagonisten uitgebreid met een nieuwe verbinding, mibefradil, dat qua chemische structuur en farmacodynamische eigenschappen niet is in te delen in één van deze groepen.[2 ;3] Tussen de groepen calciumantagonisten zijn grote verschillen in orgaanspecificiteit. Bij de dihydropyridinen staat de vaatverwijdende werking op de voorgrond. Verapamil en diltiazem werken met name op het hart. De farmacologische eigenschappen en de farmacotherapeutische plaats van calciumantagonisten zijn beschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas, het Geneesmiddelen Bulletin en in het artikel van Troost in Pharma Selecta.[1 ;4 ;5]

Een gunstige eigenschap van calciumantagonisten is dat ze geen metabole verstoringen geven, wat een voordeel kan zijn bij comorbiditeit zoals diabetes mellitus en hypercholesterolemie. Van de calciumantagonisten is echter zowel bij angina pectoris als bij hypertensie nooit een positief effect op de mortaliteit aangetoond. Het zijn daarom geen preparaten van eerste keuze. In de afgelopen jaren is bovendien een discussie ontstaan over de veiligheid van calciumantagonisten. Kortwerkende calciumantagonisten zijn in verband gebracht met verhoogde mortaliteit. In geval van toepassing bij hypertensie laten de kortwerkende middelen een verhoogde incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen zien in vergelijking met diuretica en bètablokkers.[6 ;7] Aan de langwerkende calciumantagonisten is vooralsnog het voordeel van de twijfel gegeven. Daarnaast zijn er vermoedens dat calciumantagonisten een risicofactor zijn voor het ontwikkelen van kanker en dat zij de kans op gastro-intestinale bloedingen verhogen. Deze discussies zijn elders uitgebreid verwoord.[8 ;5 ;9]

Tegen deze achtergrond is nu een nieuwe calciumantagonist op de markt gebracht: mibefradil.

Farmacologie

Dynamiek
Calciumantagonisten blokkeren in glad spierweefsel de trage calciumkanalen, waarmee de instroom van extracellulair calcium wordt verhinderd en zodoende vrijzetting van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum wordt voorkomen. De contractie van gladde spiercellen wordt hierdoor geremd.
Er zijn meerdere typen, membraanpotentiaal-afhankelijke, calciumkanalen. Alle tot nu toe beschikbare calciumantagonisten blokkeren de L(longlasting)-calciumkanalen. De L-kanalen zijn te vinden in vasculair glad spierweefsel, in het geleidingssysteem van het myocard en in de spiercellen van de ventrikels. Mibefradil blokkeert naast de L-kanalen tevens het T(transient)-type calciumkanaal en doet dit mogelijk met een hogere affiniteit voor het T-kanaal. Bij ratten is de affiniteit van mibefradil voor de T-kanalen althans 30-100 maal groter dan voor de L-kanalen.[10] T-kanalen openen eerder (bij lagere potentiaalverschillen) en sluiten sneller dan L-kanalen.[10]
De klinische relevantie van selectievere blokkering van de T-kanalen is niet volledig duidelijk. Omdat de T-kanalen voorkomen in de vasculaire gladde spiercellen, de cellen van de sinusknoop en het cardiale geleidingssysteem, maar niet in het ventriculaire myocard, veroorzaakt mibefradil mogelijk hierdoor geen vermindering van de contractiliteit van het myocard. Van mibefradil wordt in therapeutische doseringen geen negatieve inotropie gezien.[11 ;12] Door perifere vasodilatatie verlaagt mibefradil de bloeddruk. Het veroorzaakt geen reflextachycardie, maar geeft juist een daling van de hartfrequentie. Dit in tegenstelling tot de dihydropyridines. Door verlaging van de hartfrequentie en de totale perifere weerstand (afterload) vermindert de cardiale belasting en de zuurstofbehoefte van het myocard, wat gunstig is bij angina pectoris.[3]
Er zijn aanwijzingen dat T-kanalen celgroei en proliferatie beïnvloeden en dat mibefradil proliferatie van myocard-endotheelcellen zou kunnen inhiberen middels blokkade van de T-kanalen.[10 ;13] Het kan daardoor mogelijk hypertrofie van de hartspier na een myocardinfarct voorkomen. Een dergelijk gunstig effect op het proces van 'remodellering' is echter niet aangetoond. Bij ACE-remmers is dat wel het geval.

Farmacologische verschillen tussen calciumantagonisten

	verapamil	diltiazem	dihydropyriden	mibefradil
hartfrequentie	v	v	<-> / ^	v
inotropie	v v	v	<-> / v	<->
SA/AV-geleiding	v v	v	<->	v v
perifere
vasodilatatie	^	^	^ ^	^ ^

 

Kinetiek
Mibefradil heeft vergeleken met veel andere calciumantagonisten een hoge biologische beschikbaarheid (70%) en het heeft een lange halfwaardetijd (17-35 uur). Het is daarmee zonder farmaceutisch-technologische aanpassing geschikt voor eenmaaldaagse toediening. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. Mibefradil bindt sterk aan plasma-eiwitten ( 99%); het verdelingsvolume bedraagt ± 200 liter.
Mibefradil wordt metabool geïnactiveerd. Deels verloopt dit via het cytochroom-P450-enzymsysteem in de lever. Daarbij remt mibefradil het eigen metabolisme door remming van het P450-3A4 iso-enzym. Bij chronische toediening stijgt daardoor de spiegel van een actieve metaboliet, die 10% van de activiteit van de moederverbinding bezit. Steady-state wordt na ongeveer 1 week bereikt. Circa 75% van de metabolieten wordt uitgescheiden in de faeces, 25% in de urine. Minder dan 3% van de moederstof wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De dosering hoeft niet te worden aangepast bij een slechte nierfunctie. Bij ernstige leverinsufficiëntie bestaat een contra-indicatie voor mibefradil.[3]

Klinisch onderzoek

Bij het verschijnen van mibefradil op de Nederlandse markt was al relatief veel klinisch onderzoeksmateriaal in gepubliceerde vorm aanwezig. Dit betreft voornamelijk placebo-gecontroleerde effectiviteitsstudies bij hypertensie en stabiele angina pectoris. Ook is een drietal vergelijkende studies bij hypertensie uitgevoerd, waarin mibefradil is vergeleken met andere calciumantagonisten. Bij angina pectoris is voorlopig ook alleen nog vergeleken met andere calciumantagonisten. Vergelijkende onderzoeken met andere middelen zijn nog niet afgerond. Tevens is de bruikbaarheid bij hartfalen in onderzoek.

Effectiviteit bij stabiele angina pectoris
De anti-angineuze en anti-ischemische effecten van mibefradil zijn vastgesteld in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met stabiele inspannings-geïnduceerde angina pectoris. In een onderzoek bij 65 patiënten werd 2 en 24 uur na een eenmalige gift van mibefradil alleen bij een dosis van 200 mg mibefradil een significante verlenging van de inspanningsduur waargenomen. Van alle doseringen (50, 100 en 200 mg) werd wel een significant anti-ischemisch effect vastgesteld (max. ST-segmentdepressie).[12]
In een twee weken durend multicenter onderzoek bij 126 patiënten bleken op het primaire eindpunt 'verlenging van de totale inspanningsduur' alleen de 100 en 150 mg doseringen effectief. Op de secundaire eindpunten 'tijd tot optreden van angina tijdens inspanning', 'tijd tot optreden van 1 mm ST-segmentdepressie tijdens inspanning', 'nitroglycerine-consumptie' en 'aantal angineuze aanvallen' liet ook de 50 mg dosering significante verschillen zien. In de 150 mg mibefradilgroep traden relatief veel ECG-afwijkingen op (39%). Dit betrof bij 22% een eerstegraads AV-block, bij 8% sinusbradycardie (minder dan 55 slagen per minuut, met een verandering van meer dan 10 slagen per minuut) en bij 17% hartkloppingen (Wenckebach-episoden) tijdens de slaap. Op basis hiervan werd geconcludeerd dat de 100 mg dosering de hoogste effectieve dosering is bij stabiele angina pectoris. De 25 mg dosering van mibefradil was niet effectief.[14 ;15]

Vergelijking met andere calciumantagonisten bij angina pectoris
In een twaalf weken durend onderzoek werd mibefradil vergeleken met diltiazem retard bij chronische stabiele angina pectoris. Doseringen van 50 en 100 mg mibefradil waren even effectief als respectievelijk 180 en 240 mg diltiazem in het verlengen van de inspanningsduur. Mibefradil gaf een sterkere verlaging van het hartritme en het hartminuutvolume.[16]
In een ander twee weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek was mibefradil in doseringen van 100 en 150 mg vergeleken met amlodipine 10 mg duidelijk effectiever bij stabiele angina pectoris. De effectiviteit van 50 mg mibefradil verschilde niet significant met placebo.[17]

Effectiviteit bij hypertensie
De effectiviteit van mibefradil bij hypertensie is vastgesteld in drie dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies bij respectievelijk 64, 202 en 303 patiënten met milde tot matige hypertensie (diastolische bloeddruk 95-115 mm Hg).[18 ;19 ;20] De duur van de studies bedroeg acht dagen tot vier weken. Doseringen van 50 en 100 mg mibefradil resulteerden in een effectieve bloeddrukverlaging. Het maximale bloeddrukverlagende effect werd na één tot twee weken bereikt. Bij 51%, resp. 60% werd een bloeddrukverlaging van meer dan 10 mmHg gezien op 'trough' (24 uur na toediening),[19 ;20] dan wel een diastolische bloeddruk lager dan 90 mmHg (50 resp. 67%).[18] De trough-peak-ratio van mibefradil bedraagt meer dan 80%.[19 ;20] Bij doseringen van 150 en 200 mg namen de bijwerkingen, met name die op het hart, onevenredig toe. Bij hypertensie is de maximaal effectieve dosering daarom eveneens vastgesteld op 100 mg. De resultaten van de drie studies waren onderling vergelijkbaar.

Vergelijking met andere calciumantagonisten bij hypertensie
De effectiviteit van mibefradil bij hypertensie is in vier dubbelblinde studies vergeleken met andere calciumantagonisten, nl. nifedipine retard, diltiazem retard en amlodipine.
Mibefradil 100 mg bleek in een onderzoek bij 201 patiënten met milde tot matige hypertensie na 12 weken de bloeddruk significant meer te verlagen dan diltiazem retard 360 mg/ dag (-14,0 ± 7,8 resp. -9,5 ± 7,5 mmHg). De totale incidentie van bijwerkingen was in beide groepen gelijk.[21]
Mibefradil 50 mg is in een studie met 279 patiënten gedurende vier weken vergeleken met amlodipine 5 mg. Bij 35 resp. 36% was na vier weken de diastolische bloeddruk genormaliseerd. Vervolgens werd geforceerd getitreerd naar respectievelijk 100 mg en 10 mg. Na 12 weken werden statistisch vergelijkbare reducties in diastolische bloeddruk waargenomen (-11,5 ± 8,2, resp. -13,2 ± 7,9 mmHg). Eén patiënt uit de mibefradilgroep moest de behandeling staken in verband met een sinusritme van 42 slagen per minuut.[22]
In een vergelijkende studie met 71 patiënten met matig tot ernstige hypertensie gaf mibefradil 150 mg een significant grotere bloeddrukverlaging dan nifedipine retard 90 mg. De effecten van mibefradil 50 en 100 mg ten opzichte van nifedipine retard 30 en 60 mg verschilden niet.[23]

Veiligheid en effectiviteit bij hartfalen
In dierproeven en in een tweetal klinische onderzoeken werd bij therapeutische concentraties geen negatief inotroop effect van mibefradil waargenomen.[12 ;24] Dit gegeven zou mogelijkheden kunnen bieden mibefradil toe te passen bij patiënten met hartfalen. Van amlodipine is onlangs in de PRAISE-studie aangetoond dat het de vasculaire morbiditeit en mortaliteit niet verhoogt.[25] In een open-label studie werden de effecten van twee intraveneus toegediende doses mibefradil geevalueerd. In de groep met een verminderde systolische functie werd bij enkelen toch een negatief effect op het myocard gezien.[26] Zes doden, waarvan drie plotseling, in de mibefradilgroep in een pilot-studie onder 160 personen met hartfalen hebben de leden van de FDA-adviesraad verontrust.[27] De 'Mortality Assessment in Congestive Heart Failure Trail' (MACH-1, mibefradil) moet uitsluitsel bieden of mibefradil geschikt is voor toepassing bij patiënten met graad II-IV hartfalen. Deze twee- tot driejarige studie onder 2400 patiënten, waarin 50-100 mg mibefradil wordt vergeleken met placebo, wordt eind 1998 afgesloten.[28]

Bijwerkingen

Enkeloedeem, duizeligheid, moeheid en licht gevoel in het hoofd zijn bijwerkingen van mibefradil meestal zijn ze mild en voorbijgaand. De incidentie van deze bijwerkingen komt voor de 50 mg dosering overeen met placebo en ligt voor de 100 mg dosering op maximaal 3,5%.[3]
In een vergelijkende studie met amlodipine trad in de amlodipinegroep (10 mg) significant vaker enkeloedeem op (34% t.o.v. 4%). Bij mibefradil (100 mg) werd vaker dyspepsie waargenomen (12% t.o.v. 1%) en trad vaker sinusbradycardie en eerstegraads AV-block op (12% resp. 6% t.o.v. 3% en 2%).[22]
ECG-veranderingen treden relatief veel op bij de 100 mg dosering. Het betreft voornamelijk eerstegraads AV-block en sinusbradycardie. Gecorrigeerd voor placebo was de incidentie van sinusbradycardie (< 45 slagen per minuut) in studies 0,7% bij 50 mg en 1,4% bij 100 mg. De incidentie van eerstegraads AV-block was, gecorrigeerd voor placebo, 1,1% bij 50 mg en 7,4% bij 100 mg. Bij gebruik in de praktijk zijn gevallen van symptomatische bradycardie en een AV-junctionaal ritme gepaard met dysfunctie van de sinusknoop en zeldzame gevallen van derdegraads AV-block gemeld.[3]
In combinatie met bètablokkers is de incidentie van ECG-afwijkingen verder verhoogd. Ten opzichte van placebo traden in een studie, waarin mibefradil 50 mg werd toegevoegd aan een bètablokker, bij 32% resp. 24% sinusbradycardie op en bij 13% resp. 3% een eerstegraads AV-block.[29] Vooral wanneer bij ouderen gecombineerd wordt met een bètablokker is voorzichtigheid geboden en moet de patiënt bij aanvang van de behandeling nauwgezet gevolgd worden.[3]

Interacties

Doordat mibefradil een aantal iso-enzymen van het cytochroom P-450-systeem remt (het CYP-2D6, -3A4 en -1A2) heeft het vele interacties met andere geneesmiddelen die via deze enzymen worden gemetaboliseerd. De interacties met terfenadine, astemizol, cisapride, cyclosporine, simvastatine, metoprolol en digoxine worden hier beschreven. De overige beschreven interacties lijken klinisch minder relevant.[3]
Gecombineerde toediening van mibefradil en terfenadine heeft bij gezonde vrijwilligers geleid tot een toename van 12% van het gemiddelde QTc-interval, doordat mibefradil de plasmaspiegel van terfenadine verhoogt. Verlenging van het QTc-interval kan in verband worden gebracht met levensbedreigende hartritmestoornissen. Om dezelfde reden is ook gecombineerde toediening met cisapride of astemizol gecontraïndiceerd.
De ciclosporine-A-spiegel werd ongeveer tweemaal hoger bij gelijktijdige toediening met 50 mg mibefradil gedurende acht dagen. Wil men combineren, dan moet men de ciclosporine-spiegel regelmatig controleren en de dosering van ciclosporine aanpassen.[3]
Bij gebruik van mibefradil in combinatie met simvastatine zijn inmiddels een aantal gevallen van rhabdomyolyse gemeld. Rhabdomyolyse is een zeldzame bijwerking van HMG-CoA-reductaseremmers. In combinatie met mibefradil lijkt deze bijwerking bij simvastatine frequenter voor te komen. Mibefradil remt het metabolisme van HMG-CoA-reductaseremmers die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP-3A4 en een lage biologische beschikbaarheid hebben. Dit betreft simvastatine en het niet in Nederland op de markt zijnde lovastatine. De rapportages van rhabdomyolyse hebben onlangs geleid tot aanpassing van de IB-tekst. In afwachting van verdere gegevens dient het gecombineerd gebruik van mibefradil met simvastatine en lovastatine vermeden te worden. Gecombineerd gebruik van mibefradil, simvastatine en ciclosporine, dat ook via deze route wordt gemetaboliseerd, dient ook te worden vermeden.[3]
Bètablokkers hebben een additief verlagend effect op de bloeddruk, de hartfrequentie en de AV-geleiding. Combinatie van mibefradil met bètablokkers wordt daarom niet aanbevolen wanneer de hartfrequentie voorafgaand aan de behandeling lager is dan 55 slagen per minuut. In de IB-tekst van november '97 is het gecombineerd gebruik met bètablokkers aangescherpt, nadat bij gebruik door bejaarden een aantal meldingen van symptomatisch, langzaam AV-junctionaal ritme waren gedaan. Soms was daarbij de atriumfrequentie langzamer dan de AV-junctionale frequentie en soms trad dysfunctie van de sinusknoop op. De combinatie met een bètablokker moet daarom nauwgezet gevolgd worden, m.n. bij bejaarden als bij aanvang de hartfrequentie minder dan 60 slagen per minuut is, of als er een eerstegraads AV-block bestaat.[3] Van metoprolol wordt ook het metabolisme geremd door mibefradil, wat leidt tot een tweevoudige toename van de piekplasmaconcentratie en een verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd van 3 uur tot 7 ˆ 8 uur.[3] Combinatie van mibefradil met metoprolol is daarom niet wenselijk.
De piekplasmaconcentraties van digoxine worden bij gecombineerd gebruik met mibefradil 20-30% verhoogd, terwijl de dalspiegels onveranderd blijven.[30] Wegens mogelijk additieve effecten op de AV-geleiding moet de impulsgeleiding gevolgd worden.[3]
Het is aannemelijk dat grapefruitsap het metabolisme van mibefradil via het CYP-3A4-systeem vertraagt. De IB-tekst maakt hier geen melding van.

Contra-indicaties

Er geldt een aantal harde contra-indicaties voor mibefradil en daarnaast zijn er enkele bijzondere waarschuwingen en voorzorgen die bij Interacties zijn genoemd.

Mibefradil is gecontraïndiceerd:

• bij patiënten met sick sinus syndrome of tweede- of derdegraads AV-block, die geen pacemaker hebben; mibefradil wordt niet aanbevolen wanneer de hartfrequentie voorafgaand aan de behandeling lager is dan 50 slagen per minuut. Patiënten met een hartslag lager dan 55 slagen per minuut dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Het effect op de AV-knoop leidt tot een toename van het PR-interval van 3 msec (50 mg) en 10 msec (100 mg).
• bij matig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III of IV); totdat verdere gegevens beschikbaar zijn uit lopende lange-termijnonderzoeken moet mibefradil worden vermeden bij hartfalen. Bij sommige patiënten kan bij hogere doses een verergering van het hartfalen optreden.
• bij ernstige leverinsufficiëntie; mibefradil kan wel worden voorgeschreven aan patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie. Aanbevolen wordt regelmatig de bloeddruk en hartfrequentie te controleren.
• binnen vier weken na een acuut myocardinfarct of onstabiele angina pectoris; in deze situaties is nog onvoldoende ervaring met mibefradil opgedaan.
• bij bekende overgevoeligheid voor mibefradil.

Zwangerschap en lactatie

Mibefradil mag niet worden toegepast tijdens de zwangerschap en in de lactatieperiode. Bij gebruik door vrouwen in de vruchtbare periode moet zorg gedragen worden voor doeltreffende anticonceptie. Er is geen ervaring met mibefradil bij zwangere vrouwen, maar bij de rat en de aap zijn teratogene effecten waargenomen. Ook is in dieren een verlenging van de dracht en van de partus waargenomen.[3]

Preparaat, dosering en prijzen

Mibefradildihydrochloride wordt als Posicor^® in twee sterktes door Roche op de markt gebracht. Posicor^® wordt geleverd als omhulde tabletten, omdat mibefradil een extreem vieze smaak heeft. De tabletten zijn breekbaar. De aanbevolen aanvangsdosis is, zowel bij hypertensie als bij stabiele angina pectoris, 50 mg mibefradil éénmaal daags. Op basis van de therapeutische respons kan de dosis zonodig worden verhoogd naar 100 mg éénmaal daags.[3]

Gezien de relatief hoge incidentie van bijwerkingen bij de 100 mg dosering is een 75 mg tablet wellicht wenselijk.

Prijzen (apotheek inkoop ex BTW, KNMP-taxe januari 1998)

Voorlichting aan de patiënt

De tabletten moeten eenmaal daags, zonder kauwen, worden ingenomen. Het tijdstip van inname is niet van belang, maar inname vindt bij voorkeur wel steeds op hetzelfde moment van de dag plaats. Mibefradil kan zowel voor, tijdens, als na de maaltijd worden ingenomen.[3] Patiënten kunnen worden gewezen op de meest voorkomende, vaak voorbijgaande, bijwerkingen: duizeligheid, moeheid en licht gevoel in het hoofd. Ook zuurbranden en enkeloedeem kunnen optreden.

Conclusie

Calciumantagonisten hebben bij de indicaties hypertensie en stabiele angina pectoris een beperkte plaats, omdat andere middelen bewezen effectief en veilig zijn.

stofnaam	preparaat	dagdosis	kosten per maand
mibefradil	Posicor®	50-100 mg	f 38,70 - 57,90
verapamil	verapamil retard	120-480 mg	13,20 - 43,20
	Isoptin SR®		14,10 - 45,60
diltiazem	diltiazem retard	120 - 360 mg	22,50 - 67,50
	Tildiem XR/CR®		22,50 - 67,50
nifedipine	nifedipine retard	30-120 mg	21,30 - 77,40
	Adalat Oros®		26,10 - 57,60
amlodipine	Norvasc®	5-10 mg	35,40 - 71,10

 

Mibefradil is een calciumantagonist van een nieuwe klasse, die selectief de T-type calciumkanalen blokkeert. De klinische relevantie daarvan is nog niet geheel duidelijk. Op het eerste gezicht lijkt mibefradil een gunstig farmacologisch profiel te bezitten dat de eigenschappen van verapamil, diltiazem en de middelen uit de dihydropiridinegroep combineert. Evenals de dihydropyridinen heeft het een duidelijk perifeer effect op de bloedvaten, maar mibefradil veroorzaakt geen reflextachycardie. Evenals verapamil en diltiazem vertraagt mibefradil het hartritme en de prikkelgeleiding, maar in tegenstelling tot deze middelen heeft mibefradil in therapeutische doseringen geen negatief inotroop effect. Daarmee lijkt het in theorie een geschikt middel voor patiënten met coronaire hartziekten en een linkerventrikeldysfunctie, omdat bètablokkers dan zijn gecontraïndiceerd. Onderzoek bij patiënten met hartfalen is gaande en moet hierover uitsluitsel bieden. Vooralsnog vormt hartfalen een contra-indicatie voor mibefradil.

Wat bijwerkingen betreft treedt in vergelijking met amlodipine en nifedipine minder enkeloedeem op. Duizeligheid en dyspepsie worden vaker gezien.

Mibefradil bezit een beperkte therapeutische breedte. Bij de 50 mg dosering zijn de therapeutische effecten nog marginaal; bij 100 mg treden al frequent ECG-veranderingen op. Met name sinusbradycardie en vermindering van de AV-geleiding manen tot voorzichtigheid, zeker in combinatie met bètablokkers, bij ouderen en bij personen met een lage hartfrequentie. Mibefradil geeft daarnaast interacties met een groot aantal verbindingen, waaronder metoprolol en simvastatine. De bruikbaarheid van mibefradil bij angina pectoris wordt door deze interacties beperkt, omdat metoprolol en simvastatine allebei in Nederland veel toegepast worden bij coronair vaatlijden.

Calciumantagonisten hebben bij hypertensie een uiterst beperkte plaats. Als gekozen wordt voor een calciumantagonist, dan hebben middelen waarmee meer ervaring is, zoals amlodipine en nifedipine retard, de voorkeur. Pas wanneer enkeloedeem een probleem vormt en geen andere alternatieven mogelijk zijn, kan gekozen worden voor mibefradil.

Al met al is mibefradil geen middel dat zonder meer met een gerust hart voorgeschreven kan worden. Gezien de vele waarschuwingen en voorzorgen is (ervarings)deskundigheid vereist en voorzichtigheid op zijn plaats. Mibefradil is daarom op dit moment geen middel voor de eerste lijn.

Literatuur

1 ;Farmacotherapeutisch Kompas. Ziekenfondsraad 1997:251-262.

2 ;Informatorium Medicamentorum 1997:324-332.

3 ;Deel IB van het registratiedossier Posicor®. Roche. november 1997.

4 ;Nauta ILD. Plaatsbepaling calciumantagonisten bij cardiovasculaire aandoeningen. Geneesm Bul 1996;30:51-57.

5 ;Troost SJ. Calciumantagonisten, hoe lang mogen of kunnen ze nog? Pharm Sel 1997;13:37-42.

6 ;Gent JAJ van, van der Meer YG. Calciumantagonisten wel of niet voorschrijven? Pharm Weekbl 1997;132:44-45.

7 ;Alderman MH et al. Effect of long-acting and short-acting calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients. Lancet 1997;349:594-598.

8 ;Duchateau AMJA. Calciumantagonisten; alweer slecht nieuws. Pharm Weekbl 1996;131:1182-1184.

9 ;Vermes A, Guchelaar HJ. Risico op kanker voor gebruikers van calciumantagonisten blijft onduidelijk. Pharm Weekbl 1997;132:644-646.

10 ;Ertel SI, Ertel EA. Low-voltage-activated T-type Ca2+ channels. TiPS 1997;18:37-42.

11 ;Cremers B et al. Effects of the novel T-type calcium channel antagonist mibefradil on human myocardial contractility in comparison with nifedipine and verapamil. J Cardiovasc Pharmacol 1997;29:692-696.

12 ;Portegies MCM et al. Lack of negative inotropic effects of the new calcium antagonist Ro 40-5967 in patients with stable angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18:746-751.

13 ;Nilius B et al. Inhibition by mibefradil, a novel calcium channel antagonist, of Ca2+- and volume-activated Cl- channels in macrovascular endothelial cells. Br J Pharm 1997;121:547-555.

14 ;Bakx ALM et al. Effects of the new calcium antagonist mibefradil (Ro 40-5967) on exercise duration in patients with chronic stable angina pectoris: a multicenter, placebo-controlled study. Am Heart J 1995;130:748-757.

15 ;Braun S et al. Effects of a new calcium antagonist, mibefradil (Ro 40-5967), on silent ischemia in patients with stable chronic angina pectoris: a multicenter placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 1996;27:317-322.

16 ;Davies GJ et al. Long-term anti-anginal and anti-ischemic effects of mibefradil, the novel T-type calcium channel blocker: A multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized comparison with sustained-release diltiazem. Am Heart J 1997;134:220-228.

17 ;Tzivoni MD et al. Efficacy of mibefradil compared with amlodipine in suppressing exercise-induced and daily silent ischemia. Circulation 1997;96:2557-2564.

18 ;Schmitt R et al. Hemodynamic and humoral effects of the novel calcium antagonist Ro 40-5967 in patients with hypertension. Clin Pharmacol Ther 1992;52:314-323.

19 ;Bernink PJLM et al. Antihypertensive properties of the novel calcium antagonist mibefradil (Ro 40-5967). A new generation of calciumantagonists? Hypertension 1996;27:426-432.

20 ;Oparil S et al. Dose-response characteristics of mibefradil, a novel calcium antagonist, in the treatment of essential hypertension. Am J Hypertens 1997;10:735-742.

21 ;Massie BM et al. Antihypertensive effects of mibefradil: a double-blind comparison with diltiazem CD. Clin Cardiol 1997;20:562-568.

22 ;Viskoper RJ et al. A randomised, double-blind trial comparing mibefradil and amlodipine: two long-acting calcium antagonists with similar eficacy but different tolerability profiles. J Hum Hypertens 1997;11:387-393.

23 ;Lacourcière Y et al. The antihypertensive efficacy of the novel calcium antagonist mibefradil in comparison with nifedipine GITS in moderate to severe hypertensives with ambulatory hypertension. Am J Hypertens 1997;10:189-196.

24 ;Muntinga HJ et al. Effect of mibefradil on left ventricular diastolic function in patients with congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1996;27:652-656.

25 ;Packer M et al. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group (PRAISE). Effect of amlodipine in morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996;335:1107-1114.

26 ;Rousseau MF et al. Hemodynamic and cardiac effects of the selective T-type and L-type calcium channel blocking agent mibefradil in patients with varying degrees of left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 1996;28:972-979.

27 ;Anoniem. Scrip 1997;2212:20.

28 ;Levine TB. The design of the Mortality Assessment in Congestive Heart Failure Trial (MACH-1, Mibefradil). Clin. Cardiol. 1997;20:320-326.

29 ;Alpert JS et al. Additional antianginal and anti-ischemic efficacy of mibefradil in patients pretreated with a beta blocker for chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 1997;79:1025-1030.

30 ;Siepmann M et al. The interaction of the calcium antaginist RO 40-5967 with digoxin. Br J Clin Pharmac 1995;39:491-496.