Loperamide-oxide

nog een beetje dun

A.S. Kok-Visser, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Loperamide-oxide heeft als indicatie behandeling van ongecompliceerde acute diarree, een kwaal die over het algemeen geen behandeling behoeft. Het is een prodrug van loperamide en kan in de halve dosering van loperamide gegeven worden. Het middel dient niet aan kinderen onder de twaalf jaar gegeven te worden. Voorlopig mag het niet zonder recept verstrekt worden. Loperamide-oxide heeft geen duidelijke voordelen boven loperamide.

 

Abstract
Loperamide oxide is indicated for uncomplicated acute diarrhoea, a disorder that usually does not need to be treated. It is a prodrug of loperamide and can be given in half the dose of loperamide. Loperamide oxide is currently only available on prescription and should not be given to children younger than 12. It does not have any clear advantages over loperamide.

 

Pharm Sel 1998;14:8-10.

Inleiding

Acute diarree is een veel voorkomend ziektebeeld. In landen met een goede levensstandaard leidt het zelden tot ernstige complicaties. Dit in tegenstelling tot armere landen, waar uitdroging door diarree bij kinderen een belangrijke doodsoorzaak is. Bij acute diarree is er meestal sprake van een bacteriële of virale infectie. De transmissie is fecaal-oraal.
Acute diarree kan ook een bijwerking van geneesmiddelen zijn of een symptoom van een (gastro-intestinale) aandoening.
Chronische diarree komt voor bij tumoren en inflammatoire chronische darmziekten zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Bij diarree is er sprake van een verstoring van de resorptie, een toegenomen gastro-intestinale secretie en een toename van de darmmotiliteit. Acute diarree is zelflimiterend en behandeling is meestal niet nodig. Dreigt er uitdroging dan dient behandeld te worden met orale rehydratietherapie (ORS). Slechts zelden is antibacteriële therapie aangewezen. Andere middelen bij acute diarree verlichten hooguit het ongemak. Loperamide is een veel gebruikt middel om de frequentie van de defecatie te verminderen. Sinds kort is loperamide-oxide in de handel, een prodrug van loperamide. In dit artikel zal gekeken worden of loperamide-oxide voordelen heeft boven loperamide.

Pathofysiologie
Diarree is het ziektebeeld waarbij de frequentie van ontlasting sterk toegenomen is en de ontlasting een waterige consistentie heeft. Diarree ontstaat door een versnelde darmpassage, en een verstoord evenwicht van secretie en resorptie van electrolyten en water.
De voornaamste enteropathogenen bij acute diarree zijn virussen (Rota virus bij zuigelingen en jonge kinderen, Norwalk virus bij oudere kinderen en volwassenen) en bacteriën (Campylobacter spp, Salmonella spp, Escherichia coli, Shigella spp, Yersinia spp, Vibrio spp, en verontreiniging van voedsel met toxines van Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens en Bacillus cereus). Van de intestinale pathogene bacteriën zijn de verschillende pathogene mechanismen bekend: -de bacterie zelf veroorzaakt de diarree door een verstoring van het darmepitheel, -de bacterie produceert in het darmlumen een toxine dat de diarree veroorzaakt, -de bacterie produceert buiten het menselijk lichaam toxinen die bij voedselinname diarree veroorzaken.[1]

Farmacologie

Dynamiek
Loperamide-oxide is een prodrug van loperamide. Het wordt in het colon door anaërobe bacteriën omgezet in loperamide. Loperamide is een opioïd-agonist, en stimuleert de opiaatreceptoren die in de darmwand voorkomen. Het remt de afgifte van acetylcholine in de zenuwplexus en prostaglandinen in de gladde spieren. Hierdoor wordt de toegenomen darmmotiliteit geremd. Daarnaast brengt het bij diarree een omkering teweeg van secretie naar resorptie van water en verhoogt het de tonus van de anale sfincter.[2]

Kinetiek
Na orale toediening wordt minder dan 20% loperamide-oxide geresorbeerd. Dit is in tegenstelling tot loperamide dat voor 65% wordt geresorbeerd.[3] Maximale plasmaspiegels van loperamide-oxide worden gemeten na 0,5-1 uur. De halfwaardetijd is 1 uur. Loperamide-oxide passeert grotendeels onveranderd de dunne darm. In de dikke darm zetten anaërobe bacteriën loperamide-oxide bijna geheel om in loperamide waar het zich bindt aan de opiaatreceptoren van de darmwand. De resorptie is gering. Maximale plasmaspiegels van loperamide na de omzetting van de prodrug worden gemeten na 5 tot 8 uur na toedienen van loperamide-oxide. De halfwaardetijd is 20 uur. Loperamide heeft een groot first-pass effect; slechts 1% komt in de algemene circulatie. De relatieve biologische beschikbaarheid bij orale toediening van loperamide is tweemaal zo hoog als die van loperamide-oxide.
Loperamide en loperamide-oxide worden respectievelijk voor 96% en 77% aan plasma-eiwit gebonden. Uitscheiding van loperamide-oxide in de darm is grotendeels via de faeces. Loperamide-oxide en loperamide in plasma worden door oxydatieve-demethylatie in de lever geëlimineerd.[3 ;4]

Klinisch onderzoek

Bijwerkingen

Hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, constipatie, droge mond en duizeligheid.

Interacties

Bij toedienen van loperamide-oxide samen met co-trimoxazol (960 mg tweemaal daags) neemt de plasmaconcentratie van loperamide toe.[12]

Contra-indicaties

Loperamide moet niet gebruikt worden bij:

• overgevoeligheid voor loperamide of loperamide-oxide.
• sub-ileus
• vergiftigingen
• acute ulceratieve colitis of pseudomembraneuze colitis
• diarree gepaard gaande met koorts en/of bloed in de ontlasting
• kinderen jonger dan twaalf jaar

Zwangerschap en lactatie

Loperamide-oxide dient niet tijdens de zwangerschap gebruikt te worden. Er zijn onvoldoende gegevens bekend om veiligheid te garanderen.
Loperamide-oxide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Tijdens lactatie niet gebruiken.

Preparaat, dosering en prijzen

Loperamide-oxide 1 mg wordt door de firma Norgine onder de merknaam Arestal^® op de markt gebracht. Het heeft UR-status. De dosering voor personen boven de twaalf jaar is: beginnen met 2 tabletten, waarna na elke waterige ontlasting 1 tablet genomen wordt. De maximale dosering is 8 tabletten per dag. Indien na twee dagen geen verbetering optreedt, dan dient de inname gestopt te worden en contact met de voorschrijvend arts gezocht te worden.
 

stofnaam	merknaam		dagelijkse dosis	prijs 10 st
loperamide-oxide	Arestal®	1 mg	8 mg	f 5,27*
loperamide	generiek	2 mg	16 mg	3,85
	Diacure®	2 mg	16 mg	8,90
	Imodium®	2 mg	16 mg	5,-

* Omdat loperamide-oxide een UR-status heeft wordt er een WTG-toeslag op berekend.

Voorlichting aan de patiënt

Loperamide-oxide heeft de UR-status en kan dus niet als zelfzorgmiddel verkocht worden. Er dient op gewezen te worden dat loperamide-oxide niet gebruikt mag worden als diarree gepaard gaat met koorts en/of bloed in de ontlasting. Loperamide-oxide dient niet gebruikt te worden bij kinderen jonger dan twaalf jaar. Als de klachten na twee dagen niet verbeterd zijn, moet men opnieuw contact opnemen met de behandelend arts.

Conclusie

Acute diarree is een zelflimiterende kwaal die meestal geen behandeling behoeft. Bij gevaar van uitdroging dient ORS gegeven te worden. Indien ervoor gekozen wordt om een antidiarrhoicum te nemen dan werd tot nu toe loperamide geadviseerd. Loperamide-oxide is een prodrug van loperamide. Het is even effectief maar kan in de halve dosering van loperamide gegeven worden. Men begint met 2 mg en vervolgens een tablet van 1 mg na elke waterige of ongevormde ontlasting. De belangrijkste claim in het voordeel van loperamide-oxide is dat het minder aanleiding zou geven tot constipatie in vergelijking met loperamide. Dit voordeel is maar betrekkelijk. Constipatie is immers een veel voorkomende klacht na diarree. Uit geraadpleegde studies blijkt dat zonder behandeling de klachten na drie tot vier dagen over zijn. In bovengenoemde onderzoeken hadden de patiënten ongeveer twee dagen klachten voor ze met de behandeling begonnen. In het gunstigste geval waren ze daarna 21 uur eerder van de klachten af, dan wanneer ze een placebo innamen (tijdswinst 8-21 uur). De vraag is of deze tijdswinst groter zal zijn als de behandeling eerder begonnen wordt. Er is geen klinische ervaring opgedaan bij kinderen jonger dan twaalf jaar. Van loperamide is bekend dat het geen effect heeft bij kinderen jonger dan acht jaar. Meer studies zijn nodig om het effect van loperamide-oxide op chronische diarree te kunnen bepalen. Loperamide-oxide heeft UR-status. Loperamide-oxide biedt geen voordelen boven loperamide, maar is wel bijna twee keer zo duur.

Literatuur

1 ;Velasquez Jones L et al. Bacterial induced diarrhoea. Drugs 1988;36(suppl 4):6-17.

2 ;Hardman JG, Limbird LE. Goodman Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 1995 Mc Graw Hill, 926-927.

3 ;Informatorium Medicamentorum 1997.KNMP Den Haag:541-542.

4 ;Produktinformatie Arestal. Firma Norgine.

5 ;Dreverman JWM et al. Loperamide oxide in acute diarrhoea: a double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:441-446.

6 ;Dettmer A. Loperamide oxide in the treatment of acute diarrhea in adults. Clin Ther. 1994;16:972-9805.

7 ;Hughes IW et al. First-line treatment in acute non-dysenteric diarrhoea: clinical comparison of loperamide oxide, loperamide and placebo. Br J Clin Pract 1995;49:181-185.

8 ;Eynden B. van den et al. New approaches to the treatment of patients with acute, nonspecific diarrhea: a comparison of the effects of loperamide and loperamide oxide. Curr Ther Res Clin Exp 1995;561132-1141.

9 ;Outryve M van, Toussaint J. Loperamide oxide for the treatment of chronic diarrhoea in Crohn's disease. Journ Int Med Res 1995;23:335-341.

10 ;Sun WM et al. Effects of loperamide oxide on gastrointestinal transit time and anorectal function in patients with chronic diarrhoea and faecal incontinence. Scand J Gastroenterol 1997;32:34-38.

11 ;NHG-standaard Acute Diarree 1996 M34 NHG Utrecht.

12 ;Kamali F, Huang ML. Increased systemic availability of loperamide and loperamide oxide with cotrimoxazole. Br J Clin Pharmacol 1996;41:125-128