Sertindol

niet gek, maar ook niet beter

J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Sertindol is een nieuw, atypisch antipsychoticum dat geregistreerd is voor de behandeling van schizofrenie. Het is een zeer potente antagonist voor centraal gelegen serotonerge 5-HT_2A-receptoren en een potente antagonist voor dopaminerge D₂- en noradrenerge ± ₁-receptoren. De effectiviteit is vergelijkbaar met die van haloperidol. De effectiviteit tegen de voor de patiënt meestal zeer invaliderende negatieve symptomen van schizofrenie is niet onomstotelijk vastgesteld; het is onduidelijk welke dosering werkzaam is tegen negatieve symptomen. Sertindol heeft een mild bijwerkingenpatroon. Extrapiramidale stoornissen komen voor op het niveau van placebo. Een groot nadeel is dat van elke patiënt regelmatig een ECG moet worden gemaakt. Vergelijkende veiligheids- en effectiviteitsstudies met andere atypische antipsychotica zijn nog niet beschikbaar. Ook bij therapieresistente patiënten is de effectiviteit nog niet vastgesteld. Sertindol biedt wat betreft effectiviteit en veiligheid geen voordelen boven andere nieuwe atypische antipsychotica.

 

Abstract
Sertindole is a new atypical antipsychotic that is registered for the treatment of schizophrenia. It is a very potent antagonist of central serotonergic 5-HT_2A receptors and a potent antagonist of dopaminergic D₂ and noradrenergic ± ₁ receptors. Its efficacy is similar to that of haloperidol. However, its efficacy against the negative symptoms of schizophrenia, which are often very incapacitating for patients, is not yet proven and it is not clear at which doses sertindole is effective against these symptoms. It causes mild side effects: extrapyramidal side effects are similar to those seen with placebo. A great disadvantage of sertindole is that patients have to be regularly monitored by ECG. There have been no comparative studies of the safety and efficacy of sertindole and other atypical antipsychotics, and its efficacy in therapy-resistent patients has still to be determined. Sertindole is not more advantageous than other new atypical antipsychotics with regard to efficacy and safety.

 

Pharm Sel 1998;14:31-34.

Inleiding

Ziektebeeld
Schizofrenie is een zeer moeilijk te definiëren en te beschrijven psychiatrisch syndroom, waarbij diverse psychotische symptomen voorkomen. Diagnose vindt meestal plaats volgens de Diagnostic and Statistical Manual (DSM-IV) van de American Psychiatric Association.[1] Deze onderscheidt de volgende psychotische symptomen en klachten:
- wanen
- hallucinaties
- onsamenhangende spraak of chaotisch gedrag
- negatieve symptomen: vervlakking van het affect (weinig emotionele reactiviteit, oogcontact, gezichtsexpressie en lichaamstaal), alogie (gedachten- en spraakarmoede), apathie en anhedonie (verlies van interesse of plezier)
- katatonie
Voor een uitgebreide beschrijving van het ziektebeeld wordt verwezen naar twee recent in dit tijdschrift verschenen artikelen over nieuwe antipsychotica.[2 ;3]
Over de etiologie van het ziektebeeld bestaat nog veel onduidelijkheid. Er zijn sterke aanwijzingen dat schizofrenie genetisch overdraagbaar is. Daarnaast is ook de prevalentie hoger indien er complicaties bij de geboorte zijn geweest en bij personen die in de winter geboren zijn. Sociale en opvoedingsaspecten lijken geen rol van betekenis te spelen bij het ontstaan, maar wel bij de prognose van het ziektebeeld.[4 ;5] Het is onduidelijk of het dopaminemetabolisme in de hersenen bij schizofrene patiënten afwijkend is. Wel is in positron emission tomography (PET)-studies bij schizofrene personen een vergrote dopamine D₂ -receptordichtheid in bepaalde hersengebieden aangetoond.[5] Waarschijnlijk vinden de psychotische en de negatieve symptomen hun pathofysiologische oorsprong in verschillende hersengebieden, waarbij het ontstaan van negatieve symptomen samenhangt met een verminderde doorbloeding van corticale hersengedeelten door nog onbekende oorzaak.[4] De levensverwachting van patiënten die lijden aan schizofrenie is verlaagd, deels voortkomend uit een verhoogde kans op suïcide (geschat op 10%) en vaak voorkomende slechte leefgewoonten, zoals roken.[1 ;5]

Farmacotherapie
Farmacotherapeutisch wordt schizofrenie behandeld met antipsychotica, eventueel aangevuld met benzodiazepinen voor het verkrijgen van een kalmerend effect. Standaard wordt 5-10 mg haloperidol (equivalent) gegeven.[6]
De klassieke antipsychotica hebben enkele belangrijke nadelen. Ze zijn effectief bij slechts een minderheid van de patiënten, ze hebben een gering of geen effect op de negatieve symptomen en ze veroorzaken veel extrapiramidale stoornissen (EPS).[7] De bijwerkingen die antipsychotica veroorzaken, worden beschouwd als een belangrijke factor voor therapieontrouw en dus falen van de therapie.[8]
De introductie van clozapine maakte duidelijk dat de gangbare veronderstelling dat alle antipsychotica even effectief zijn, niet meer houdbaar was. Daarnaast is de mate waarin EPS voorkomen bij clozapine niet groter dan bij placebo en is het tevens werkzaam tegen negatieve symptomen en bij therapieresistente patiënten.[7] Voor clozapine werd daarom een nieuwe subklasse van antipsychotica geïntroduceerd: de atypische antipsychotica. Het gebruik van clozapine wordt in de praktijk beperkt door het frequent voorkomen van agranulocytose (incidentie 0,8%), soms met dodelijke afloop. Daarom werden nieuwe atypische antipsychotica met een minder ernstig bijwerkingenpatroon ontwikkeld. Inmiddels zijn naast clozapine en het eveneens al oudere sulpiride ook risperidon en olanzapine in Nederland in de handel, waarvan in dit tijdschrift al eerder plaatsbepalingen zijn verschenen.[2 ;3] Sinds kort is sertindol aan de groep atypische antipsychotica toegevoegd. Het is nog niet duidelijk of de atypische antipsychotica een stap voorwaarts voor de behandeling van schizofrenie betekenen. Dit artikel probeert deze vraag voor sertindol te beantwoorden.

Farmacologie

Farmacodynamiek
Sertindol is een potente antagonist voor dopaminerge D₂-, serotonerge 5-HT_2A- en noradrenerge ± ₁-receptoren in vitro [9 ;10] en in vivo.[9 ;11 ;12] Verondersteld wordt dat het antagonisme van D₂-receptoren in het mesolimbische systeem van belang is voor het antipsychotische effect. Blokkade van in het striatum nigrum gelegen D₂-receptoren zou EPS veroorzaken.[10]
In in vivo dieronderzoek kon voor sertindol en andere atypische en klassieke antipsychotica echter geen selectiviteit voor één van deze hersengebieden worden aangetoond.[9 ;11] Volgens een andere theorie wordt een lage kans op EPS veroorzaakt door een sterk 5-HT_2A- antagonisme, gecombineerd met een gematigd D₂-antagonisme. In in vitro onderzoek met humane en dierlijke receptoren wordt voor de atypische antipsychotica een 10 tot 20 keer grotere affiniteit voor de 5-HT_2A-receptor dan de D₂-receptor gevonden. Bij de klassieke antipsychotica ligt deze ratio veel lager.[9] Deze bevinding geeft steun aan de hypothese dat niet zozeer selectieve limbische D₂ receptorblokkade, maar de ratio tussen 5-HT_2A- en D₂-blokkade bepalend is voor de mate waarin EPS voorkomen.[11 ;12 ;13]

Kinetiek
De plasmahalfwaardetijd van sertindol bedraagt circa 72 uur. Vanwege de grote kans op orthostatische hypotensie door ± ₁-receptorblokkade dient de dosering opgebouwd te worden in stappen van 4 mg om de vier tot vijf dagen, totdat een effectieve dosering bereikt is. De effectieve doseringsrange ligt tussen 12 en 24 mg/dag.
Metabolisatie van sertindol vindt plaats via de cytochroom-P450-isoenzymen CYP2D6 en CYP3A. De belangrijkste metabolieten dehydrosertindol en norsertindol zijn beide onwerkzaam. De klaring van sertindol is onafhankelijk van de nierfunctie en de leeftijd. Leverfunctiestoornis reduceert de klaring wel sterk. Bij matige leverfunctiestoornis dient de dosering langzamer te worden getitreerd en dient de onderhoudsdosering lager te zijn dan normaal.[10 ;14 ;15]
In een studie bij 46 gezonde proefpersonen werd gevonden dat de klaring bij jonge en oudere vrouwen respectievelijk 13 en 34% lager is dan bij mannelijke leeftijdgenoten. Dit verschil wordt echter klinisch niet van belang geacht, omdat de dosering individueel moet worden ingesteld op basis van de balans tussen tolerantie en werkzaamheid.[14] De biologische beschikbaarheid van sertindol is circa 75% en wordt niet beïnvloed door voedsel of antacida.[14 ;16] Sertindol wordt voor 99,5% gebonden aan plasmaeiwitten. Dit percentage geeft geen aanleiding tot klinisch relevante interacties.[15]

Klinisch onderzoek

De effectiviteit van sertindol ten op zichte van placebo en haloperidol is onderzocht in een tweetal grotere en een aantal zeer kleine gepubliceerde studies. Hieronder worden alleen de twee grote gepubliceerde studies besproken.
In een dubbelblind, parallel, multicenter onderzoek onder 497 patiënten, die allen voldeden aan de DSM-IIIR- of DSM-IV-criteria voor schizofrenie, werden drie doseringen sertindol (12, 20 en 24 mg) vergeleken met drie doseringen haloperidol (4, 8 en 16 mg) en placebo. Patiënten werden acht weken behandeld en beoordeeld volgens de gebruikelijke methoden voor schizofrene patiënten: de PANSS-score (Positive and Negative Symptom Scale), BPRS-score (Brief Psychiatric Rating Scale), SANS-score (Scale for the Assesment of Negative Symptoms) en de CGI-score (Clinical Global Impression).
Van de 477 patiënten die werden betrokken in de intent-to-treat analyse, viel maar liefst 51% uit, waarbij er geen significant verschil in uitvalspercentage tussen de zeven groepen was. Als belangrijkste reden werd gebrek aan effect opgegeven. Alle doseringen sertindol en haloperidol bleken significant effectiever dan placebo in het verbeteren van de uiteindelijke PANSS- en BPRS-scores. De CGI-score verbeterde niet significant ten opzichte van placebo bij de haloperidol 4 mg groep. De andere groepen vertoonden wel een significante verbetering van de CGI-score. Tussen de zes behandelingsgroepen onderling traden geen significante verschillen op. Wel meenden de auteurs te ontdekken dat het gunstige effect van haloperidol aan het einde van de onderzoekstermijn stabiliseerde, terwijl met sertindol behandelde patiënten bleven verbeteren. Hieruit mag echter niet worden geconcludeerd dat sertindol bij langdurige toepassing effectiever is.
Alleen sertindol in een dosering van 20 mg/dag bleek enige verbetering van de negatieve symptomen te geven. De negatieve subschalen van PANSS en de SANS verschilden significant van placebo bij deze onderzoeksgroep.[17] De tweede studie van enige omvang betreft een multicenter onderzoek onder 205, voornamelijk (95%) mannelijke patiënten, allen vroeger reagerend op behandeling met antipsychotica. Alle patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd naar placebo, 8, 12 of 20 mg sertindol. De sertindol-dosering werd elke vierde dag met 4 mg verhoogd, totdat de gewenste dosering bereikt was. Na het bereiken van de gewenste dosering werden de patiënten gedurende 28 dagen behandeld.
Van de 205 patiënten maakten 105 (51%) de studie af, waarbij opnieuw ineffectiviteit in alle groepen als belangrijkste uitvalsreden gold. Alleen de 20 mg sertindol-dosering verschilde significant van placebo qua effectiviteit in de PANSS-, BPRS- en CGI-schalen. Wanneer echter werd gekeken naar de intent-to-treat populatie (n = 198), dan verbeterde de sertindol 20 mg groep alleen significant ten opzichte van placebo in de CGI-score. Van geen van de drie doseringen werd een gunstig effect op de negatieve symptomen gevonden.[18]

Bijwerkingen

Alle atypische antipsychotica hebben gemeen dat ze minder EPS veroorzaken. Bij de klassieke antipsychotica is het optreden van EPS onlosmakelijk verbonden met de werkzaamheid. Door sommige behandelaars wordt de dosis zelfs getitreerd totdat er EPS optreden.[13] De atypische antipsychotica danken evenals de klassieke middelen hun werkzaamheid aan blokkade van centrale dopaminerge D₂-receptoren. Atypische antipsychotica zijn ook potente antagonisten voor centrale serotonerge 5-HT_2A-receptoren. Er zijn sterke aanwijzingen dat een gecombineerde blokkade van D₂- en 5-HT_2A-receptoren bescherming biedt tegen het ontstaan van EPS.[9 ;13] In klinische studies veroorzaakten gebruikelijke doseringen sertindol (12-24 mg/dag) significant minder EPS dan haloperidol 4 mg/dag.[17] Het voorkomen van EPS ligt in alle studies op het niveau van placebo.[15 ;17 ;18]
Het risico op het ontstaan van tardieve dyskinesie (TD) is waarschijnlijk gekoppeld aan het risico op EPS.[13] Hoewel er in de praktijk nog geen meldingen zijn gedaan van TD in verband met het gebruik van sertindol, dient men hier wel bedacht op te zijn.[15] Bijwerkingen die voorkomen met een incidentie van meer dan 1% en significant vaker dan bij placebo zijn een verminderd ejaculatoir volume (doorgaans zonder een afname van libido, erectie of orgasme), rhinitis of een verstopte neus, duizeligheid, droge mond, orthostatische hypotensie, gewichtstoename, perifeer oedeem, dyspnoe, paresthesieën en verlenging van het QT-interval.[15 ;19] Naast gebrek aan effect is het ondervinden van bijwerkingen een belangrijke reden voor het staken van de therapie.[17 ;18]
Om orthostatische hypotensie te voorkomen, raadt de fabrikant aan de dosering op te bouwen in stappen van 4 mg om de vier tot vijf dagen.[15] Uit een onderzoek naar een versnelde dosistitratie bleek dat dosisverhoging elke dag vaak leidt tot asymptomatische tachycardie en orthostatische hypotensie. Dosisverhoging om de dag wordt wel veilig geacht.[20]
De klinische relevantie van een verlengd QT- en QT_C (gecorrigeerd voor hartfrequentie)-interval is niet duidelijk. Aangenomen wordt dat een QT_C-interval 500 msec geen risico voor het ontstaan van aritmieën vormt. Bij patiënten in de studies waarbij het QT_C-interval boven de 500 msec steeg, deden zich geen aritmieën voor.[13 ;15 ;17 ;18] Uit voorzorg dienen deze patiënten de behandeling toch te staken. De fabrikant raadt aan om van elke patiënt voor aanvang van de behandeling met sertindol een ECG te laten maken en dit gedurende de behandeling eerst na één maand en vervolgens halfjaarlijks tot jaarlijks te herhalen.[15] Patiënten die een eenmalige overdosis tot 1200 mg kregen, herstelden zonder restverschijnselen.[15 ;17]

Interacties

Vanwege het metabolisme van sertindol door de leverenzymen CYP2D6 en CYP3A kunnen er interacties worden verwacht met andere middelen die een substraat vormen voor deze enzymen, danwel deze induceren of inhiberen. De meest potente remmers van CYP2D6 zijn kinidine, fluoxetine en paroxetine. Van fluoxetine en paroxetine is aangetoond dat ze de plasmaspiegel van sertindol met een factor 2 tot 3 kunnen doen toenemen. Dit is nog niet onderzocht voor kinidine, maar wordt theoretisch wel verwacht. Combinatie met kinidine is overigens gecontraïn diceerd, omdat deze stof ook het QT-interval verlengt. Door andere, minder krachtige CYP2D6-remmers, zoals sertraline, propranolol en TCA's, lijkt de plasmaspiegel van sertindol niet significant te worden beïnvloed.[15] Voorzichtigheid blijft echter geboden, met name omdat 5-10% van de blanke Westerse bevolking poor metaboliser is voor het enzym CYP2D6 en het enzym een hoge affiniteit heeft voor substraten, gekoppeld aan een lage capaciteit.[21]
Daarnaast geeft sertindol een interactie met sterke remmers van CYP3A, zoals ketoconazol en itraconazol, en met middelen die Cytochroom P450-enzymen sterk induceren, zoals carbamazepine en fenytoïne.[15]

Contra-indicaties

Sertindol is gecontraïndiceerd bij patiënten die bekend zijn met een klinisch significante hartafwijking, een verlengd QT-interval of die behandeld worden met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen, zoals terfenadine, astemizol, cisapride, thioridazine, kinidine, anti-arrhythmica en sommige antidepressiva. Ook gecontraïndiceerd zijn patiënten met een niet-gecorrigeerde hypokaliëmie. Patiënten die met diuretica worden behandeld, moeten een kaliumsparend diureticum toevoegen. Hypokaliëmie kan verlenging van het QT-interval geven, wat kan leiden tot torsades des pointes.[22] Slechts een klein gedeelte van de patiënten die met thiazidediuretica worden behandeld, krijgt echter hypokaliëmie. Het lijkt daarom beter om in plaats van standaard toevoegen van een kaliumspaarder regelmatig de kaliumspiegel te controleren.
Andere contra-indicaties zijn een ernstige leverfunctiestoornis, gelijktijdige behandeling met ketoconazol of itraconazol (zie interacties) en bekende overgevoeligheid voor sertindol.[15]

Zwangerschap en borstvoeding

In proefdieronderzoek is sertindol niet teratogeen gebleken. Wel werd een verminderde vruchtbaarheid en bij hogere doseringen een verminderde overleving en vertraagde ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen. Bij de mens is de veiligheid tijdens de zwangerschap niet vastgesteld.
Bij proefdieren gaat sertindol over in de moedermelk. Bij de mens is dit niet onderzocht.
Gebruik van sertindol tijdens zwangerschap en lactatieperiode wordt afgeraden.[15]

Handelspreparaat

Sertindol wordt als Serdolect^® op de markt gebracht door Lundbeck. De tabletten zijn verkrijgbaar in de sterktes 4, 12, 16 en 20 mg. Aanbevolen wordt de dosering te starten met éénmaal daags 4 mg en deze om de vier tot vijf dagen met 4 mg te verhogen, tot een werkzame dosering is bereikt. Prijzen per dag (excl. WTG en BTW, KNMP-taxe maart 1998)
 

stofnaam	ddd	merknaam	prijs/ddd
sertindol	16 mg	Serdolect®	f 8,14
risperidon	6 mg	Risperdal®	8,14
olanzapine	10 mg	Zyprexa®	9,77*
clozapine	300 mg	Leponex®	4,60
sulpiride	800 mg	Dogmatil®	8,14/7,98**
haloperidol	8 mg	Haldol®/generiek	0,66/0,65**

 

* berekening op basis van de Zyprexa^® 5 mg tabletten, in verband met bijbetaling andere sterktes.
** parallel

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt dient gewezen te worden op het belang van een rustige titratie van de dosering. Bij voorkeur wordt een uitgebreid doseringsschema meegegeven. In verband hiermee is het ook van belang dat de patiënt er op gewezen wordt dat het effect niet direkt, maar pas na circa twee weken optreedt.
Het informeren van de patiënt over de meest voorkomende bijwerkingen en het belang van therapietrouw kan mogelijk het uitvalpercentage enigszins beperken.

Conclusie

Sertindol is een nieuw, atypisch antipsychoticum dat een vergelijkbare effectiviteit heeft als haloperidol. De klinische effectiviteit tegen negatieve symptomen blijft in studies beperkt tot een enkele dosering; bovendien is deze dosering niet in alle studies dezelfde. Veel voorkomende extrapiramidale stoornissen bij klassieke antipsychotica, komen bij sertindol voor op het niveau van placebo. Hoewel de bijwerkingen van sertindol over het algemeen mild lijken, vormen ze toch een belangrijke reden tot staken van de therapie. Het uitvalspercentage in de verschillende studies ligt bij sertindol op hetzelfde zeer hoge niveau als bij andere antipsychotica, voornamelijk vanwege gebrek aan effect.Vergelijkend onderzoek met reeds langer op de markt zijnde atypische antipsychotica is nog niet gepubliceerd, evenmin als onderzoek bij therapieresistente patiënten. De andere nieuwe atypische antipsychotica risperidon en olanzapine lijken wat betreft het aantal interacties en contra-indicaties een betere keus. Sertindol dient niet te worden voorgeschreven.

Literatuur

1 ;American Psychiatric Association, DSM-IV patiëntenzorg, Diagnostiek en classificatie van psychiatrische stoornissen voor de geneeskunde, Lisse: Swets & Zeitlinger Publ, 1996:169-181.

2 ;Doude van Troostwijk LJAE, Guchelaar HJ. Olanzapine, nieuw en wellicht nieuws. Pharm Sel 1996;12:132-135.

3 ;Gebben HJ. Risperidon en de typische ambivalentie. Pharm Sel 1994;10:58-62.

4 ;Carpenter WT, Buchanan RW. Schizophrenia. Medica Progress 1994;330:681-688.

5 ;Gelder M et al., Oxford textbook of psychiatry, 2e ed. Oxford: Oxford University Press, 1989:268-323.

6 ;Kahn RS. Farmacotherapie voor patiënten met psychosen bij schizofrenie. Pharm Weekbl 1997;132:564-569.

7 ;Kane JM. Newer antipsychotic drugs. Drugs 1993;46:585-593.

8 ;Fleischackler WW, Hummer M. Drug treatment of schizophrenia in the 1990s. Drugs 1997;53:915-929.

9 ;Schotte A et al. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology 1996;124:57-73.

10 ;Tamminga CA. Sertindole, a new antipsychotic drug. Today's Therapeutic Trends 1997;14:267-281.

11 ;Pilowsky LS et al. In vivo effects on striatal dopamine D₂ receptor binding by the novel atypical antipsychotic drug sertindol- a¹²³I IBZM single photon emission tomography (SPET) study. Psychopharmacology 1997;130:152-158.

12 ;Travis MJ et al. Serotonin: 5-HT_2A receptor occupancy in vivo and response to the new antipsychotics olanzapine and sertindole. Br J Psychiatry 1997;171:290-291.

13 ;Casey DE. The relationship of pharmacology to side effects. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):55-62.

14 ;Wong SL et al. Farmacokinetics of sertindole in healthy young and elderly male and female subjects. Clin Pharmacol Ther 1997;62:157-164.

15 ;Product monograph Serdolect^® (sertindole), Lundbeck Ltd. 1997, Milton Keynes.

16 ;Wong SL et al. Effects of food, antacid, and dosage form on the pharmacokinetics and relative bioavailability of sertindole in healthy volunteers. Biopharmaceut & drug disp 1997;18:533-541.

17 ;Zimbroff DL et al. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:782-791.

18 ;Van Kammen DP et al. A randomised, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patiënts with schizophrenia. Psychopharmacology 1996;124:168-175.

19 ;Micro Medex, volume 95, versie 3-98.

20 ;Sramek JJ et al. Two rapid-dose titrations of sertindole in patiënts with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:419-422.

21 ;Touw DJ, Breimer DD. Het Cytochroom P450 -enzymsysteem. Een familie met acties, reacties en interacties. Deel 1. Pharm Weekbl 1997;132:948-963.

22 ;Wesseling H, Neef C. Algemene Farmacotherapie, 6e ed. Houten/Antwerpen: Bohn Stafleu Van Loghum, 1990:488.