Pramipexol
wel rook maar nog geen vuur uit de Parkinson-pijplijn
E.D. Faber, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Pramipexol is geïndiceerd voor de behandeling van de symptomen van
Parkinson in een verder gevorderd stadium van de ziekte. Het moet worden
gebruikt in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de
ziekte het effect van levodopa afneemt of minder voorspelbaar wordt en
schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of
'on-off'-schommelingen).
Het is geen ergot-derivaat maar een dopamine-agonist met een nieuwe
structuur.
Vergeleken met placebo scoort pramipexol goed op de verbetering van
de symptomen, maar door het ontbreken van gedegen vergelijkend onderzoeksmateriaal
is niet hard te maken dat pramipexol effectiever en/of veiliger is dan
de reeds beschikbare dopamine-agonisten.
Abstract
Pramipexol is indicated for the treatment of the symptoms of advance-stage
Parkinson's disease. It is used in combination with levodopa when the efficacy
of levodopa diminishes or becomes less predictable, or when there are fluctuations
in its therapeutic effect (end of dose or so-called 'on-off' fluctuations).
It is not an ergot derivative but a dopamine agonist with a new structure.
It is more effective than placebo in improving symptoms, but the lack of
thorough comparative studies makes it difficult to determine whether it
is more effective or safer than currently available dopamine agonists.
Pramipexol, Parkinson, dopamine-agonisten
Inleiding
Bij de ziekte van Parkinson treedt een geleidelijke degeneratie van de dopaminerge cellen in de substantia nigra op. Ondanks compensatie door een verhoogde dopamine-turnover en toename van de postsynaptische dopaminereceptoren ontstaat langzaamaan toch een tekort aan de neurotransmitter dopamine, vooral in het corpus striatum. Het gevolg hiervan is een verstoring van het evenwicht tussen dopamine en acetylcholine in de basale ganglia. Wanneer meer dan 70 tot 80% van de dopaminerge activiteit is verdwenen, treden de ziekteverschijnselen op, zoals hypokinesie, bradykinesie, spierstijfheid, tremor in rust en gestoorde houdingsreflexen. Daardoor treden de typische Parkinson-verschijnselen op, zoals een zalf- en maskergelaat, verminderd oogknipperen, de voorovergebogen houding, angst en depressie, cognitief verval en autonome verschijnselen (transpiratie, speekselvloed en erectie- en blaasfunctiestoornissen).[1 ;2] Een deel van de symptomen is niet dopamine-gerelateerd, maar hangt samen met degeneratie van andere kernen. Voor een meer uitgebreide verhandeling over de achtergrond van de ziekte van Parkinson wordt verwezen naar een recent artikel in dit tijdschrift over een ander nieuw anti-Parkinsonmiddel, ropinirol.[3]Bij de ziekte van Parkinson is op dit moment alleen een symptomatische behandeling mogelijk. Er is nog geen geneesmiddel waarvan met zekerheid bekend is dat het de progressie van de ziekte kan tegengaan.[2]
Het hier te bespreken geneesmiddel pramipexol is een nieuwe dopamine-agonist, bestemd voor 'de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson in een verder gevorderd stadium van de ziekte in combinatie met levodopa. Dit is wanneer tijdens het verloop van de ziekte het effect van levodopa afneemt of minder voorspelbaar wordt en schommelingen in het therapeutisch effect optreden (eind van de dosis of 'on-off' schommelingen)'.[4]
Voor een uitgebreid overzicht van de huidige inzichten in de farmacotherapeutische behandeling van de ziekte van Parkinson wordt verwezen naar het overzichtsartikel van Hughes en het hoofdstuk over middelen bij neurodegeneratieve en neuroïnflammatoire ziekten in het Farmacotherapeutisch Kompas.[5 ;2]
Farmacologie
Pramipexol is een dopamine-agonist. Het bindt met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine-D2-subreceptoren. Het heeft binnen deze familie van receptoren een preferentiële affiniteit voor de D3-receptorsubklasse en niet zozeer de D2- en D4-receptor.[7] In tegenstelling tot bromocriptine, lisuride en pergolide is het geen ergot-derivaat maar een aminobenzothiazool-derivaat.[1 ;6]Terwijl bromocriptine en lisuride tevens zwakke D1-antagonisten zijn en pergolide een zwakke D1-agonist is, heeft pramipexol net als ropinirol een minimale tot geen affiniteit voor D1-receptoren.[2 ;7] De klinische betekenis van dit verschil in werking op de D1-receptor tussen de diverse dopamine-agonisten is nog onduidelijk.[2]
De werking van pramipexol in de hypothalamus en hypofyse leidt tot een remming van de prolactinesecretie, een eigenschap die gedeeld wordt met de vier andere bovengenoemde D2-agonisten.[1 ;2 ;4] Pramipexol is evenwel niet geïndiceerd ter voorkoming of onderdrukking van de lactatie.
Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopamine-receptoren in het striatum. In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.[4]
Kinetiek
Pramipexol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd.
De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 90% en de maximum plasmaspiegels
worden tussen èèn en drie uur bereikt. De snelheid van absorptie
neemt af door voedselinname; de mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed.
Pramipexol vertoont lineaire kinetiek, dat wil zeggen dat de plasmaconcentratie
proportioneel is met de dosis die klinisch gebruikt wordt, en er wordt
een geringe interindividuele variatie in plasmaspiegels gezien.[4 ;6]
De plasma-eiwitbinding is zeer laag (< 20%) en het verdelingsvolume
is hoog (400 liter). Bij ratten zijn hoge concentraties in hersenweefsel
aangetroffen (ongeveer het achtvoudige van de plasmaspiegels).[4]
Pramipexol wordt in de mens slechts in geringe mate gemetaboliseerd.
Renale klaring van onveranderd pramipexol is de belangrijkste uitscheidingsroute.
Ongeveer 90% van een radioactief gelabelde (14C) dosis werd uitgescheiden
door de nieren, terwijl minder dan 2% in de faeces werd aangetroffen. De
totale lichaamsklaring van pramipexol is ongeveer 500 ml/min; de renale
klaring is ongeveer 400 ml/min. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van
acht uur bij jongeren tot twaalf uur bij ouderen.[4]
Klinisch onderzoek
In de klinische onderzoeken wordt de sterkte veelal uitgedrukt als pramipexoldihydrochloride-monohydraat;
1 mg hiervan komt overeen met 0,7 mg pramipexol base.
In deel IB van het registratiedossier (dit bevat de samenvatting van
de kenmerken van het product = SmPC [gangbare Engelse afkorting]) wordt
vermeld dat in de pre-registratiefase van pramipexol klinische studies
zijn uitgevoerd met ongeveer 1500 patiënten die waren te classificeren
in fase I tot en met IV van de Hoehn en Yahr-schaal.[2] Van deze
patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium
van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan
motorische complicaties.[4] In gecontroleerde klinische onderzoeken
hield de effectiviteit van pramipexol gedurende ongeveer zes maanden aan.[4 ;10 ;11] In open vervolg-onderzoeken gedurende langer dan drie jaar waren
geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.[4] Resultaten
van deze studies zijn echter nog niet gepubliceerd in peer review
tijdschriften.
Hubble e.a. bestudeerden de effectiviteit, verdraagbaarheid en de farmacokinetiek
van pramipexol gedurende negen weken bij 55 patiënten die in een beginstadium
verkeerden van de ziekte (gemiddelde duur twee jaar; range nul tot twaalf
jaar).[6] Allen ontvingen zij selegiline (10 mg per dag), maar geen
levodopa. Daarnaast kregen zij pramipexol in oplopende dosering (tot maximaal
drie maal daags 1,5 mg) of een placebo. Als primair eindpunt gold een verbetering
in de Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), een scoremethode
om functieverlies bij de ziekte van Parkinson vast te stellen. Er werd
een significante verbetering gezien ten opzichte van de placebogroep wat
betreft de Activities of Daily Living (onderdeel II van de UPDRS).
De verbetering van de motorische functies (onderdeel III van de UPDRS)
was niet significant.[6]
In een andere studie, bij 264 patiënten met Parkinson in een vroeg
stadium (gemiddelde duur twee jaar; niemand langer dan zeven jaar) die
ook geen levodopa of andere dopamine agonisten kregen, werden vergelijkbare
bevindingen gerapporteerd; in alle vier de doseringsgroepen (drie maal
daags 0,5; 1,0; 1,5 of 2 mg) ten opzichte van placebo.[9] Een opvallende
uitkomst van deze studie was dat de behandeling met pramipexol effectiever
was naarmate patiënten aan het begin van de studie een ernstiger mate
van de ziekte hadden. Dit zou een reden kunnen zijn waarom voor dit middel
de indicatie 'aanvangsbehandeling als monotherapie teneinde de toepassing
van levodopa uit te stellen' niet is toegekend. Deze indicatie is wel geregistreerd
voor de eveneens nieuwe dopamine-agonist ropinirol.[3]
Klinische evaluaties van pramipexol (in oplopende dosering tot maximaal
drie maal daags 1,5 mg) bij 360 respectievelijk 246 patiënten met
een verder gevorderde mate van de ziekte liet zien dat de dosis levodopa
aanmerkelijk kon worden teruggebracht (reductie meer dan 25%), vergeleken
met placebo.[10 ;11] Ook hier werden significante verbeteringen van
de UPDRS-scores (primaire eindpunt) gezien. De studie van Lieberman e.a.
liet ook een significante afname van de ernst van de 'off'-periode
(secundair eindpunt) zien.[10]
In de studie van Guttman werd naast een behandeling met pramipexol
en placebo een groep patiënten met bromocriptine behandeld.[11]
De patiënten uit de pramipexol-groep scoorden beter op de UPDRS-schaal,
maar het verschil met de bromocriptine-groep was niet significant. Behalve
deze studie zijn er geen publicaties voorhanden met vergelijkend onderzoek.[11]
Bijwerkingen
De bijwerkingen die in klinische studies optraden bij patiënten die
pramipexol als monotherapie kregen en die een grotere incidentie hadden
dan het gebruik van placebo waren misselijkheid, constipatie, slaperigheid
en (meestal visuele) hallucinaties.[4]
Bij combinatie van pramipexol met levodopa kwamen dyskinesieën
vaker voor.[4] De incidentie van dyskinesieën gedurende de
eerste titratie van pramipexol kan hoger zijn bij vrouwen. Bij optreden
van dyskinesieën kan de dosering van levodopa verlaagd worden.
De genoemde bijwerkingen nemen af bij het voortzetten van de behandeling;
constipatie, misselijkheid en dyskinesie leken zelfs te verdwijnen.[4]
De incidentie van hypotensie was bij het gebruik van pramipexol niet
hoger dan bij behandeling met placebo. De SmPC waarschuwt echter dat bij
individuele patiënten hypotensie kan voorkomen in het begin van de
behandeling met pramipexol, vooral wanneer de dosis te snel wordt opgebouwd.[4]
De bijwerking misselijkheid, een kenmerk van dopamine-agonisten, kan
zonodig tijdens de instellingsfase worden behandeld met oraal domperidon.[2 ;8]
In de SmPC wordt aangeraden om regelmatig, of op het moment dat zich
afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.[4] De
achtergrond van dit advies wordt echter niet onderbouwd in deel IB van
het registratiedossier.
Interacties
Pramipexol heeft een zeer lage plasma-eiwitbinding (< 20%) en vertoont
een geringe biotransformatie in de mens.[4] Aangezien anticholinergica
voornamelijk via biotransformatie worden geëlimineerd, is de kans
op een interactie met anticholinergica gering. Dit is echter niet expliciet
onderzocht.
Selegiline en levodopa hebben geen invloed op de farmacokinetiek van
pramipexol. In een kleine farmacokinetische studie (n=9) werden de totale
absorptie en eliminatie van levodopa niet beïnvloed door pramipexol.
Bij vier van de negen gezonde, vrouwelijke vrijwilligers nam de absorptiesnelheid
van levodopa toe.[4]
Bij gelijktijdige toediening van cimetidine nam de renale klaring van
pramipexol met ongeveer 34% af. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door
remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen. Geneesmiddelen
die dit actieve renale eliminatie-systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden
via dit systeem kunnen dus interfereren met pramipexol, waardoor een verminderde
klaring (en daardoor verhoogde plasmaspiegel) van een of van beide middelen
ontstaat. Geneesmiddelen uit deze groep zijn cimetidine, diltiazem, kinidine,
kinine, ranitidine, triamtereen, verapamil, digoxin, procaïnamide
en trimethoprim. Amantadine wordt ook uitgescheiden via dit renale systeem.
Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze
middelen samen met pramipexol worden gegeven.[4]
Bij dosisverhoging van pramipexol wordt aanbevolen de dosering van
levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinsonmiddelen
constant te houden.[4]
Contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen
Pramipexol is gecontraïndiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid
voor pramipexol of èèn van de hulpstoffen.[4]
Bij het voorschrijven van pramipexol aan patiënten met nierinsufficiëntie
wordt een verlaagde dosis aanbevolen (zie rubriek Handelspreparaat,
dosering en prijs).
Patiënten met psychotische verschijnselen of een psychose in de
voorgeschiedenis dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld
wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen de risico's.[4]
Als voorzorg voor gebruik door patiënten met ernstige cardiovasculaire
aandoeningen wordt aangeraden de bloeddruk te volgen, met name bij het
starten van de therapie in verband met het risico op posturale hypotensie.[4]
Voorzichtigheid is ook geboden tijdens het besturen van voertuigen
of bedienen van machines omdat hallucinaties en slaperigheid kunnen optreden.[4]
Zwangerschap en borstvoeding
Tot nu toe zijn er niet veel gegevens over het gebruik van Parkinson-middelen
tijdens de zwangerschap: de ziekte van Parkinson komt voornamelijk voor
op latere leeftijd (boven de 50, dus na de vruchtbare periode van de vrouw).[2]
Zoals te verwachten is er geen onderzoek verricht naar het effect van
pramipexol op zwangerschap en lactatie bij de mens.
Pramipexol was embryotoxisch bij de rat in doses die toxisch zijn voor
de moeder. Pramipexol dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt
indien de mogelijke voordelen voor de vrouw opwegen tegen de mogelijke
nadelen voor de foetus.[4]
Omdat behandeling met pramipexol de secretie van prolactine bij de
mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht. Uitscheiding
van pramipexol in de moedermelk is niet onderzocht bij vrouwen. Daarom
dient pramipexol indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding
te worden gebruikt. Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de
borstvoeding te worden gestaakt.[4]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Sifrol® tabletten (Boehringer Ingelheim)
zijn in Europa geregistreerd in drie sterktes. Ze bevatten 0,125, 0,25
en 1,0 mg pramipexol zout (dihydrochloride-monohydraat; overeenkomend met
respectievelijk 0,09, 0,18 en 0,7 mg base). De tabletten zijn verpakt in
een doosje met drie of tien doordrukstrips à tien tabletten.
Pramipexol dient driemaal daags te worden ingenomen, in gelijke doses,
al dan niet met voedsel.[4]
Doseringen dienen stapsgewijs te worden opgebouwd, te beginnen met
een startdosering van driemaal daags 0,125 mg (zout) en dan iedere vijf
tot zeven dagen te worden verhoogd (week 2: driemaal 0,25 mg zout per dag;
week 3: driemaal 0,5 mg zout per dag).
Zolang de patiënt geen last krijgt van inacceptabele bijwerkingen,
dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect
te verkrijgen. Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de
dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,75 mg zout te worden verhoogd
tot een maximum dosis van 4,5 mg per dag.[4]
De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout)
en maximaal 3,3 mg base (4,5 mg van het zout) per dag te liggen. In de
belangrijkste klinische studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit
aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg zout). Verdere
aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel
de klinische respons als de verdraagbaarheid.[4]
Doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag kunnen worden
toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid levodopa
wordt beoogd. Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens
de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met pramipexol; dit
afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.[4] Als
pramipexol wordt gebruikt als toevoeging bij levodopa, is een reductie
van de levodopadosis met circa 20% vaak haalbaar.[2]
De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie. Het
navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling.
Bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is
er geen reductie van de dagdosering nodig.
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min
dient de aanvankelijke dagdosering van pramipexol te worden toegediend
in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal
daags.
Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min
dient de dagdosering te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen
vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.[4]
Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient
de dagdosering van pramipexol te worden verlaagd met hetzelfde percentage
als de afname in de creatinineklaring. De dagdosering kan worden toegediend
in twee aparte doses indien de creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min
is en als een enkelvoudige dosis indien de klaring minder dan 20 ml/min
bedraagt.[4]
Aanpassing van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie
is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde
geneesmiddel door de nieren wordt uitgescheiden. De mogelijke invloed van
leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van pramipexol is echter
niet onderzocht.[4]
Op dit moment is de prijs van Sifrol®
nog niet bekend. De fabrikant is van plan in september/oktober 1998 met
pramipexol op de Nederlandse markt te komen. Het middel is sinds oktober
1997 geregistreerd in de vijftien landen van de Europese Unie, middels
een centrale procedure.
Informatie aan de patiënt
De dosis pramipexol hoort stapsgewijs opgebouwd te worden. Dit titratieproces
duurt minstens drie weken. Normaliter kan ook pas na drie weken een effect
worden verwacht. Patiënten zullen er op gewezen moeten worden dat
de behandeling met pramipexol nooit plotseling gestopt mag worden, maar
in overleg met de arts dient te worden afgebouwd gedurende èèn
week. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over het feit dat
(meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen. In de IB-tekst wordt
aangeraden om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen,
de ogen te controleren.[4]
Conclusie
Voor de behandeling van de ziekte van Parkinson is de keuze van het geneesmiddel
sterk afhankelijk van het ziektebeeld, de leeftijd en de sociale omstandigheden
van de patiënt. Indien een direct effect niet noodzakelijk is en de
patiënt het instelschema kan volgen, komt een dopamine-agonist in
aanmerking, bijvoorbeeld in een beginstadium van de ziekte bij jongeren.
In een later stadium kan een dopamine-agonist worden gegeven in combinatie
met levodopa om een stabielere respons te krijgen.
De bevindingen met pramipexol in de klinische studies die tot nu toe
zijn gepubliceerd zijn interessant te noemen, hoewel er nog geen goede
vergelijkende studies zijn gedaan met andere dopamine-agonisten.[6 ;9 ;10 ;11]
Een belangrijk verschil op dit moment tussen beide nieuwe middelen
is dat ropinirol wel en pramipexol niet is geregistreerd voor de beginbehandeling
als monotherapie.
Vanwege het ontbreken van goed vergelijkend materiaal moet op dit moment
gekozen worden voor dopamine-agonisten waarmee meer ervaring is opgedaan.
Literatuur
1 ;Informatorium Medicamentorum 1998, KNMP, Den Haag: 677-685.
2 ;Farmacotherapeutisch Kompas 1998, Ziekenfondsraad, Amstelveen: 145-155.
3 ;Faber ED. Ropinirol: nieuws uit de Parkinson-pijplijn. Pharm Sel 1997;13:100-103.
4 ;SmPC (Deel IB1). Sifrol® tabletten. Goedgekeurd middels een Centrale Europese procedure in oktober 1997.
5 ;Hughes AJ. Drug treatment of Parkinson's disease in the 1990s. Achievements and future possibilities. Drugs 1997;53:S195-S205.
6 ;Hubble JP et al. Pramipexole in patients with early Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1995;18:338-347.
7 ;Mierau J. Pramipexole: A dopamine-receptor agonist for treatment of Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1995;18(Suppl 1):S195-S206.
8 ;Troost SJ, Maring JG. Anti-emetica: welk middel voor welke toepassing? Pharm Sel 1997;13:82-86.
9 ;The Parkinson Study Group. Safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson disease. JAMA 1997; 278: 125-130.
10 ;Lieberman A et al. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson's disease: results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1997;49:162-168.
11 ;Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson's disease. Neurology 1997;49:1060-1065.