Levofloxacine en grepafloxacine
Tweede reserve?
L.M.L. Stolk en A.S. Kok-Visser, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Fluorochinolonen zijn reserve-antibiotica. Er zijn weinig verschillen tussen
de twee nieuwe fluorochinolonen, grepafloxacine en levofloxacine (stereoïsomeer
van ofloxacine), met de al bestaande verbindingen. Het antimicrobieel spectrum
tegen grampositieve bacteriën is iets groter. Grepafloxacine heeft
meer bijwerkingen dan de andere fluorochinolonen. Dat levofloxacine minder
bijwerkingen heeft dan ofloxacine, is niet afdoende bewezen. Derhalve zijn
er nauwelijks redenen om grepafloxacine en levofloxacine in plaats van
de bestaande fluorochinolonen voor te schrijven bij de beperkte indicaties
van reserve-antibiotica.
Abstract
Fluoroquinolones are reserve antibiotics. There are no important differences
between two new fluoroquinolones grepafloxacin and levofloxacin (l-isomer
of ofloxacin) and the already existing fluoroquinolones. The antimicrobial
spectrum against Gram-positive bacteria is somewhat wider. More side effects
are seen with grepafloxacin. There is no conclusive proof that levofloxacin
has fewer side effects than ofloxacin. Therefore there are hardly any reasons
to prescribe grepafloxacin and levofloxacin instead of the existing fluoroquinolones
for the limited indications of reserve antibiotics.
Pharm Sel 1998;14:108-111
Inleiding
Levofloxacine en grepafloxacine zijn twee nieuwe antibiotica behorend tot de groep van de fluorochinolonen. Binnenkort komt er nog een nieuw fluorochinolon op de markt, trovafloxacine. De groep van de fluorochinolonen bestond al uit ciprofloxacine, norfloxacine, ofloxacine en pefloxacine. Norfloxacine heeft in vergelijking met de andere fluorochinolonen een beperkter indicatiegebied, omdat na toediening per os onvoldoende hoge spiegels worden bereikt. Pefloxacine is sinds kort in Nederland om commerciële redenen uit de handel. Levofloxacine is de actieve L-stereoïsomeer van ofloxacine. De fluorochinolonen worden gekenmerkt door een gunstig kinetisch profiel, een goede penetratie in de weefsels, een goede biologische beschikbaarheid per os en een lage toxiciteit. De fluorochinolonen zijn effectief tegen de meeste gramnegatieve bacteriën, maar beperkt actief tegen grampositieve bacteriën. Met name de werkzaamheid tegen streptokokken is gering. De werking van fluorochinolonen is concentratieafhankelijk. Om resistentieontwikkeling te voorkomen is een terughoudend beleid op zijn plaats. De fluorochinolonen worden daarom beschouwd als reserve-antibiotica. Enkele jaren geleden zijn ciprofloxacine, pefloxacine en ofloxacine vergeleken met behulp van een 'gewogen factor score methode' (SOJA). Uit deze vergelijking kwamen slechts geringe verschillen naar voren tussen de onderzochte fluorochinolonen.[1]
In dit artikel wordt ingegaan op de plaats van levofloxacine en grepafloxacine
in de groep van de fluorochinolonen.
Farmacologie
Dynamiek
Fluorochinolonen werken door remming van DNA-gyrase en beïnvloeden
zo de DNA-synthese. De werking is bactericide.
Kinetiek
Grepafloxacine. Na inname per
os wordt grepafloxacine snel geabsorbeerd (Tmax
binnen 2 uur) en de biologische beschikbaarheid is ongeveer 70%. Voedsel
beïnvloedt de absorptie niet. Na toediening van 400 en 600 mg waren
Cmax-waarden in steady state respectievelijk
1,35 en 2,3 mg/l. De eiwitbinding is 50% en het verdelingsvolume is groot:
5 l/kg. De plasmahalfwaardetijd is 12 uur. Eliminatie vindt voornamelijk
plaats door levermetabolisme en excretie via de gal. Slechts 5-14% wordt
via de nieren uitgescheiden. Gevorderde leeftijd heeft geen invloed op
de kinetische parameters evenals gestoorde nierfunctie. Gestoorde leverfunctie
wel. Zie contraïndicaties.[2]
Levofloxacine. Levofloxacine wordt
na inname per os snel (Tmax binnen een
uur) en volledig geabsorbeerd en de biologische beschikbaarheid is 100%.
Voedsel heeft vrijwel geen invloed op de absorptie. De eiwitbinding is
30-40% en het verdelingsvolume 1,1 l/kg. De plasmahalfwaardetijd is 6-8
uur. Levofloxacine wordt voor ongeveer 80% onveranderd via de nieren door
glomerulaire filtratie en door actieve secretie uitgescheiden. Er zijn
geen belangrijke verschillen in kinetiek na intraveneuze en orale toediening.
Bij verminderde nierfunctie moet de dosering worden aangepast aan de hand
van de creatinineklaring. Er zijn geen verschillen in kinetiek bij oudere
mensen.[3]
Antimicrobieel spectrum
Het antimicrobieel spectrum komt grotendeels overeen met dat van de
bestaande fluorochinolonen met uitzondering van een verhoogde gevoeligheid
van Streptococcus pneumoniae en Staphylococcus aureus. In vitro
zijn onder andere de volgende micro-organismen gevoelig ('gevoelig'
betekent MIC beneden de door United States National Committee on Clinical
Laboratory Standards aanbevolen grenswaarde.) voor grepafloxacine (G) en
levofloxacine (L):[2 ;3]
Grampositief:
Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelig) (G,L), S. haemolyticus
(L), S. saprophyticus (L), Streptococcus pneumoniae (penicilline-gevoelig
en -resistent), S. agalactiae (G,L), Enterococcus faecalis (L)
Gramnegatief:
Acinetobacter baumannii (L), Citrobacter freundii (L), Eikenella corrodens
(L), Enterobacter aerogenes, E. agglomerans, E. cloaciae (L), Escherichia
coli (G,L), Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae (G,L), Klebsiella
oxytocica, K. pneumoniae (G,L), Moraxella catarrhalis (G,L), M. morganii
(L), Pasteurella multicoda (L), Proteus mirabilis, P. vulgaris (G,L), Providentia
rettgeri, P. stuartii (L),Pseudomonas aeruginosa(L), Serratia marescens
(L), Bacteroides fragilis (L), Clostridium perfringens (L), Peptostreptococcus
(L)
Andere:
Chlamydia pneumoniae (G,L), C. trachomatis (G), C. psitacci (L), Legionella
pneumophilia (G,L), Mycoplasma pneumoniae (G,L), M. hominis (G)
Indicaties
In het navolgende overzicht zijn de geregistreerde indicaties voor
levofloxacine (L) en grepafloxacine (G) aangegeven. Bij iedere indicaties
staan tevens de antibiotica genoemd die in de eerste lijn momenteel veel
worden voorgeschreven:[4]
- Buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie (G,L); amoxicilline, erytromycine
- Acute bacteriële exacerbaties van chronische bronchitis (G,L); amoxicilline, co-trimoxazol, doxycycline
- Acute sinusitis (L); antimicrobiële therapie wordt niet aangeraden
- Ongecompliceerde gonorroe, urethritis en cervicitis (G); amoxicilline, cefuroxim
- Urethritis en cervicitis door Chlamydia Trachomatis (G); doxycycline, erytromycine
- Gecompliceerde urineweginfecties (L); op geleide kweek
- Infecties huid en weke delen (L); penicillinase-resistente penicillines
Klinisch onderzoek
N.B. Levofloxacine en grepafloxacine worden in een aantal van de hieronder behandelde studies vergeleken met antibiotica die voor de indicatie geen eerste keus zijn.
Grepafloxacine
Vergelijkend onderzoek
In een gerandomiseerde, prospectieve, dubbelblinde, multicenter
studie zijn 624 patiënten met acute exacerbatie van chronische bronchitis
behandeld. De doseringen waren oraal 400 of 600 mg grepafloxacine eenmaal
daags of 500 mg ciprofloxacine tweemaal daags. De percentages voor klinisch
succes na tien dagen behandeling waren vergelijkbaar: respectievelijk 93%,
88% en 91%. De bijwerkingen waren mild tot matig ernstig (nausea, hoofdpijn,
nare smaak).[5]
In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie
werd grepafloxacine bij 656 patiënten met acute exacerbatie van chronische
bronchitis vergeleken met amoxicilline. De dosering per os was grepafloxacine
400 en 600 mg eenmaal daags en amoxicilline 500 mg driemaal daags gedurende
zeven tot tien dagen. Het klinisch resultaat was vergelijkbaar. Met grepafloxacine
600 mg werd meer nausea, dyspepsie en slechte smaak waargenomen.[6]
In een derde gerandomiseerde, open studie werden 351 mannelijke patiënten
met ongecompliceerde gonorroe behandeld met een eenmalige orale dosis van
400 mg grepafloxacine of cefixim. De genezingspercentages waren vergelijkbaar:
respectievelijk 99 en 97%.[7]
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie werd
de effectiviteit van zeven tot tien dagen grepafloxacine 600 mg vergeleken
met amoxicilline 500 mg drie maal daags bij 264 patiënten met pneumonie
verkregen buiten het ziekenhuis. De klinische resultaten waren vergelijkbaar:
respectievelijk 76% en 74% respons.[8]
In Drugs wordt nog een aantal studies besproken, die echter
alleen als abstract gepubliceerd zijn.[9]
Onderzoek effectiviteit
Grepafloxacine 600 mg eenmaal per dag werd gedurende tien dagen toegediend
aan 273 patiënten met pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis. Het
klinische succespercentage was 89% vier tot zes weken na het einde van
de therapie. Grepafloxacine werd goed verdragen, hoewel misselijkheid en
nare smaak als bijwerkingen werden gemeld.[10]
Levofloxacine
Vergelijkend onderzoek
In een prospectief, gerandomiseerd, open, multicenter onderzoek
werden levofloxacine of ceftriaxon en/of cefuroxim axetil vergeleken bij
590 patiënten met pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis. De patiënten
werden zeven tot veertien dagen behandeld met oraal of intraveneus levofloxacine
500 mg eenmaal daags of 1-2 gram ceftriaxon intraveneus of cefuroxim axetil
500 mg oraal tweemaal daags. Klinisch succes was iets beter (significant)
in de levofloxacinegroep (96%) versus de ceftriaxon- en cefuroxim-axetilgroep
(90%).[11]
In een gerandomiseerde, open label studie is bij 469 patiënten
met een ongecompliceerde infectie van de huid en/of weke delen levofloxacine
vergeleken met ciprofloxacine. Eenmaal 500 mg levofloxacine per dag blijkt
even effectief (98%) als ciprofloxacine 500 mg tweemaal per dag (94%).
De bijwerkingen waren vergelijkbaar.[12]
In een gesponsord, gerandomiseerd, open, multicenter onderzoek
bij 248 patiënten met acute exacerbatie van chronische bronchitis
werd geen verschil gevonden in effectiviteit tussen levofloxacine 500 mg
eenmaal daags gedurende vijf tot zeven dagen en cefuroxim 250 mg tweemaal
daags gedurende tien dagen.[13]
Onderzoek effectiviteit
In een open label, multicenter studie zijn 329 patiënten
met sinusitis tien tot veertien dagen behandeld met eenmaal daags 500 mg
levofloxacin per os. Bij 88% van de patiënten was het klinisch resultaat
succesvol. Bijwerkingen (9%) waren diarree, flatulentie en misselijkheid.[14]
In alle bovengenoemde studies waren klinisch en microbiologisch effect
vergelijkbaar.
Bijwerkingen
Grepafloxacine
De belangrijkste bijwerkingen van grepafloxacine zijn:
> 10%: misselijkheid, onplezierige smaak
1-10%: hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, rusteloosheid, vermoeidheid,
dyspepsie, buikpijn, obstipatie, diarree, emesis, anorexia, asthenie, pruritus,
rash, fotosensibilisatie.
0,1-1%: allergische reacties, shock, tendinitis
< 0,1%: koorts, atralgie, myalgie
Verlenging QT-interval
Bij gezonde vrijwilligers werd verlenging van het QT-interval waargenomen.
Op grond van deze bevindingen bestaat de mogelijkheid dat grepafloxacine
stoornissen van het hartritme (bijvoorbeeld torsade de pointes)
kan veroorzaken. Tot op heden konden echter geen cardiale aritmieën
toegeschreven worden aan grepafloxacine.
Klinische ervaring met grepafloxacine is tot op heden nog onvoldoende
voor een definitieve beoordeling van de bijwerkingen.[2]
Levofloxacine
De belangrijkste bijwerkingen van levofloxacine zijn:
1-10 %: misselijkheid, diarree, stijging van de leverenzymen, rood
worden van de injectieplaats, phlebitis
0,1-1%: pruritus, rash, anorexia, braken, buikpijn, dyspepsie, hoofdpijn,
duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, stijging biluribine creatinine,
eosinofilie, leukopenie, asthenie, superinfecties
0,01-0,1%: atralgie, peesaandoeningen, neutropenie, trombocytopenie,
tachycardie, hypotensie
Het profiel van de bijwerkingen van levofloxacine lijkt op dat van
ofloxacine. Het totaal aan bijwerkingen van levofloxacine en ofloxcacine
in vijf vergelijkende studies (gepubliceerd in supplementen in het Japans)
zijn vergeleken in Drugs (1994). De incidentie van gastroïntestinale
bijwerkingen en bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel was minder voor
levofloxacine dan voor ofloxacine: respectievelijk 1,2 tegen 5,2% en 0,8
tegen 2,2%.[15] In een overzicht van een aantal trials leek
levofloxacine iets minder bijwerkingen (3,3%) dan ciprofloxacine (5,5-10,2%)
en ofloxacine (4,3%) te hebben.[16 ;17] Naar onze mening is echter
de claim van de fabrikant dat de bijwerkingen, die voornamelijk voor rekening
van de rechtsdraaiende component zouden komen, minder zijn dan bij de bestaande
fluorochinolonen, niet afdoende bewezen.
Interacties
Twee en driewaardige metaalionen en sucralfaat
Bij gelijktijdige toediening van twee- en driewaardige metaalionen
(magnesium, aluminium, ijzer) en sucralfaat is aangetoond dat de resorptie
van grepafloxacine en levofloxacine kan afnemen. Aanbevolen wordt deze
middelen geruime tijd voor of na inname van grepafloxacine (4 uur) en levofloxacine
(2 uur) in te nemen. Bij levofloxacine werd met calciumcarbonaat geen invloed
op AUC maar wel een verlaging van de Cmax
gevonden.
Kinetische interacties met andere geneesmiddelen
Grepafloxacine kan de spiegels van theofylline en coffeïne verhogen
door remming van het metabolisme (isoenzym CYP1A2). Levofloxacine heeft
geen invloed op de klaring van theofylline en coffeïne. De halfwaardetijd
van ciclosporine werd bij gelijktijdige toediening met levofloxacine met
33% verhoogd.
Probenicide en cimetidine hadden een statistisch significant effect
op de eliminatie van levofloxacine (respectievelijk 34 en 24%) door remming
van de tubulaire secretie. Grepafloxacine werd niet beïnvloed door
probenicide.
Geen interacties
Er werden geen interacties gezien met warfarine (grepafloxacine en
levofloxacine) en met NSAID's (grepafloxacine).
Contraïndicaties
Overgevoeligheid voor grepafloxacine, levofloxacine of een van de andere
chinolonen is een contraïndicatie, evenals tendinitis veroorzaakt
door een fluorochinolon in de voorgeschiedenis. Uit experimenten is gebleken
dat fluorochinolonen in de groei afwijkingen van het kraakbeen in de dragende
gewrichten kan veroorzaken. Gebruik bij kinderen en adolescenten in de
groei is daarom gecontraïndiceerd. Overige contraïndicaties van
grepafloxacine zijn een matig tot ernstig verstoorde leverfunctie, congenitale
verlenging van het QT-interval, verstoringen in de electrolietbalans (vooral
hypokaliëmie), bradycardie, hartfalen en hartritmestoornissen en geneesmiddelen
die het QT-interval kunnen verlengen.
Levofloxacine is gecontraïndiceerd voor epilepsie.
Zwangerschap en lactatie
De veiligheid van levofloxacine en grepafloxacine bij zwangerschap en lactatie
is niet vastgesteld. Grepafloxacine en levofloxacine mogen niet bij zwangere
vrouwen en tijdens de lactatieperiode worden toegepast.[2 ;3]
Handelspreparaten, dosering en prijs
Grepafloxacine is geregistreerd onder de naam Raxar®.
De registratiehouder is GlaxoWellcome. Raxar®
is verkrijgbaar als witte, gecoate, capsulevormige tabletten van 400 en
600 mg. De aanbevolen dosering bij acute bacteriële exacerbaties van
chronische bronchitis is 400 mg eenmaal daags. Bij ernstiger infecties
geldt 600 mg eenmaal daags. Dosering bij buiten het ziekenhuis verkregen
pneumonie is 600 mg eenmaal daags.
Levofloxacine is geregistreerd onder de naam Tavanic®.
De registratiehouder is Hoechst Marion Roussel. Tavanic®
is in de handel als omhulde tabletten van 250 en 500 mg en als infusievloeistof
van 100 ml (5 mg/ml). De dosering varieert afhankelijk van de indicatie
van 250 mg eenmaal per dag tot 500 mg tweemaal per dag.
Prijsoverzicht fluorochinolonen bij een standaard dagdosering
Voorlichting aan de patiënt
Antacida, sucralfaat of ijzerbevattende preparaten mogen niet binnen 2
uur (levofloxacine) of 4 uur (grepafloxacine) ingenomen worden.
Conclusie
In vergelijking met de andere fluorochinolonen zijn de nadelen van grepafloxacine
het ontbreken van een parenterale toedieningsvorm, de hogere frequentie
van bijwerkingen en de nog onduidelijke betekenis van de verlenging van
het QT-interval.
| geneesmiddel | dagdosering | prijs per dag |
|---|---|---|
| Raxar® | ||
| grepafloxacine oraal | 400 mg | f 8,26 |
| Tavanic® | ||
| levofloxacine oraal | 250 mg | 5,62 |
| levofloxacine parenteraal | 500 mg | 240,-- |
| Ciproxin® | ||
| ciprofloxacine oraal | 1000 mg | 9,60 |
| ciprofloxacine parenteraal | 500 mg | 138,26 |
| Tarivid® | ||
| ofloxacine oraal | 400 mg | 6,48 |
| ofloxacine parenteraal | 400 mg | 110,-- |
apotheek-inkoopprijs KNMP-taxe oktober 1998
Van grepafloxacine en levofloxacine zijn het werkingsmechanisme, de
farmacokinetiek, het bijwerkingenprofiel en de interacties vergelijkbaar
met die van de bestaande fluorochinolonen ciprofloxacine, ofloxacine en
pefloxacine. Ook het antimicrobieel spectrum is vergelijkbaar met uitzondering
van een verhoogde gevoeligheid voor Streptococcus pneumoniae. Hierdoor
zijn de mogelijkheden voor toepassing bij luchtweginfecties verruimd. Echter
voor alle indicaties zijn effectieve, bestaande middelen voorhanden. Gevaar
voor resistentieontwikkeling blijft een goed argument om deze middelen
in reserve te houden. Levofloxacine en grepafloxacine moet niet als eerstelijnsmiddel
worden toegepast, maar alleen wanneer de gangbare therapie gefaald heeft
en dan op geleide kweek en na resistentiebepaling.
Literatuur
1 ;Janknegt R. Gefluorideerde chinolonen, een preparaatkeuze middels
de SOJA-methode. Ziekenhuisfarmacie 1993;9:121-134.
2 ;Anoniem. Deel 1B van het registratiedosssier van Raxar®. College ter beoordeling van geneesmiddelen, november 1997.
3 ;Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Tavanic®. College ter beoordeling van geneesmiddelen, december 1997.
4 ;Farmacotherapeutisch Kompas Amstelveen, Ziekenfondsraad, 1998.
5 ;Chodosh S et al. Efficacy and safety of a 10-day course of 400 or 600 mg of grepafloxacin once daily for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: comparison with a 10 day course of 500 mg ciprofloxacin twice daily. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:114-120.
6 ;Langan CE et al. Randomized, double blind study of grepafloxacin versus amoxycillin in patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1997;40 Suppl A:63-72.
7 ;Hook EW et al. Comparison of single-dose oral grepafloxacin with cefixime for treatment of uncomplicated gonorrhea in men. The STD Study Group. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1843-1845.
8 ;O'Doherty B et al. Randomized, double- blind comparative study of grepafloxacin and amoxycillin in the treatment of patients with community-aquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 1997:40 Suppl A: 73-81.
9 ;Wagstaff AJ, Balfour JA. Grepafloxacin. Drugs 1997:53:817-824.
10 ;Topkis S et al. Efficacy and safety of grepafloxacin 600 mg daily for ten days in patients with community aquired pneumonia. Clin Ther 1997;19:975-988.
11 ;File TM. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in the treatment of adults with community-aquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1965-1972.
12 ;Nichols RL et al. Multicenter randomized study comparing levofloxacin and ciprofloxacin for uncomplicated skin and skin structure infections South Med J 1997;90:1193-1200
13 ;DeAbate CA et al. Safety and efficacy of oral levofloxacin versus cefuroxime axetil in acute bacetrial exacerbation of chronic bronchitis. Respir Care 1997;42:206-213.
14 ;Sydnor TA et al. Open-label assessment of levofloxacine for the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:357-362.
15 ;Davis R, Bryson HM. Levofloxacin. Drugs 1994;47:677-700.
16 ;Ball P, Tillotson G. Tolerability of fluoroquinolone antibiotics: past, present and future. Drug Saf 1995;13:343-358
17 ;Langtry HD, Lamb HM. Levofloxacin: its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract. Drugs 1998;56:487-515.