Preventie van CVA's

een kopzorg minder?

J.F.J. Lüers en E.D. Faber, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Beroertes zijn de derde doodsoorzaak in Nederland en tevens de belangrijkste oorzaak van blijvende invaliditeit. De kans op het krijgen van een nieuw CVA na een TIA of een niet-invaliderend CVA is sterk vergroot. Medicamenteuze therapie voor de secundaire preventie van CVA is daarom geïndiceerd. Jarenlang is monotherapie met een lage dosering acetylsalicylzuur de standaardbehandeling geweest, hoewel het effect slechts beperkt is. Recent zijn er enkele studies verschenen waarin verslag wordt gedaan van onderzoek naar nieuwe ontwikkelingen op dit gebied. Met name de resultaten van het onderzoek naar de combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur zijn hoopgevend; dit vanwege de sterk gestegen risicoreductie ten opzichte van monotherapie. De nieuwe trombocytenaggregatieremmer clopidogrel als monotherapie is geen grote aanwinst. Gezien het van acetylsalicylzuur afwijkende werkingsmechanisme is combinatietherapie mogelijk wel zinvol. Nader onderzoek hiernaar zal eerst moeten plaatsvinden.

Vanwege het vroegtijdig afbreken van het SPIRIT-onderzoek naar het effect van orale anticoagulantia bij deze indicatie, wordt met spanning gewacht op de resultaten van het vervolgonderzoek ESPRIT.

 

Abstract

Stroke is the third cause of death in the Netherlands and the major cause of disability. The risk of having a new cardiovascular accident (CVA) after a transient ischaemic attack (TIA) or a non-disabling CVA is greatly increased. For this reason pharmacotherapy is indicated as secondary prevention. For many years the standard treatment has been a low dose of acetylsalicylic acid as monotherapy, even though it has a limited effect. However, there have been new developments in recent years. The results achieved with the combination of dipyridamol and acetylsalicylic acid are promising, with a strong reduction of risk compared with monotherapy. The new inhibitor of thrombocyte aggregation, clopidogrel, is not advantageous as monotherapy, but given its different mechanism of action it could be used in combination therapy. This needs to be investigated. After the early discontinuation of the SPIRIT trial into the effect of anticoagulants for this indication, investigators await with interest the results of its successor, the ESPRIT trial.

 

Pharm Sel 1998;14:133-137.

Inleiding

In Nederland krijgen jaarlijks circa 24.000 mensen een beroerte. Hiervan overlijdt 22% binnen een maand. Na een jaar is 40% overleden. Hiermee zijn beroertes na hartaandoeningen en kanker de derde doodsoorzaak in Nederland. Daarnaast is het de meest invaliderende ziekte in ons land. Jaarlijks wordt ongeveer 2 miljard gulden uitgegeven aan de behandeling van patiënten die getroffen zijn door een beroerte. Dit is ongeveer 4% van het totale budget van de gezondheidszorg. Ongeveer de helft van dit bedrag wordt besteed aan verpleeghuiskosten. Vanaf de leeftijd van 55 jaar verdubbelt de incidentie van beroertes ongeveer elke tien levensjaren.[1 ;2] Een beroerte, ofwel cerebrovasculair accident (CVA), kan worden onderverdeeld in een bloedig en een niet-bloedig CVA. Een bloedig CVA komt in ongeveer 15% van de gevallen voor en wordt ook wel hersenbloeding genoemd. Een niet-bloedig CVA, ofwel herseninfarct, treft men in 80% van de gevallen aan. Andere oorzaken, zoals bloedingen buiten de hersenen, vormen een restgroep van 5%. Een hersenbloeding heeft een slechtere prognose dan een herseninfarct. Een aparte categorie is de transient ischaemic attack (TIA). Per definitie is een TIA een klinische diagnose: er zijn tijdelijke neurologische uitvalsverschijnselen, die binnen 24 uur volledig verdwenen zijn. In de praktijk blijken de meeste patiënten met een TIA reedsbinnen 10-15 minuten volledig hersteld. Aanvullend onderzoek toont bij een deel van deze patiënten geen schade, bij een deel een herseninfarct, maar ook bij een deel andere pathologie, zoals een subduraal hematoom of een tumor.

De belangrijkste neurologische uitvalsverschijnselen ten gevolge van een TIA of een CVA zijn paralyse van een lichaamshelft, afasie, onduidelijk spreken, verslikken, sensibiliteitsstoornissen en gezichtsveldstoornissen.

Iemand die een TIA of een CVA met beperkte restverschijnselen heeft doorgemaakt, heeft in het jaar daarna een kans van 12% op een nieuw CVA, gevolgd door 7% in latere jaren. De kans op een hartinfarct na een TIA is ongeveer even groot als die op een CVA.[3]

Primaire preventie

Het effect van primaire preventie met trombocytenaggregatieremmers op het voorkomen van een myocardinfarct of CVA is in een meta-analyse onderzocht.[4] Hierin werd alleen een significante reductie van het aantal myocardinfarcten gezien. De incidentie van het aantal niet-fatale CVA's nam echter toe, zij het niet-significant. Primaire preventie bleek geen significante afname van het totaal aantal doden door ischemische vaatziekten te geven. Op grond van thans bekende gegevens zijn er geen geneesmiddelen beschikbaar die gebruikt kunnen worden voor de primaire preventie van CVA's.

Leefregels en behandeling van risicofactoren hebben wel een effect op het reduceren van het risico van een eerste CVA. Stoppen met roken, reduceren van overmatig alcoholgebruik, lichaamsbeweging en het aanpassen van de voeding (groenten en fruit in plaats van vet en zoete tussendoortjes) zijn van invloed. Daarnaast behandeling van hypertensie, diabetes mellitus type II, hypercholesterolemie en emboliebronnen, zoals boezemfibrilleren.[1]

Secundaire preventie

Zoals reeds genoemd lopen personen met een TIA of een doorgemaakt CVA een vergroot risico op vasculaire aandoeningen, zoals CVA's en myocardinfarcten. Daarom is veel onderzoek gedaan naar secundaire preventie bij deze patiëntengroep. Het beleid moet in eerste instantie gericht zijn op het zoveel mogelijk elimineren van bekende risicofactoren en het aanpassen van leefregels, zoals in de vorige paragraaf ook al is besproken.[3]

Acetylsalicylzuur, of het beter oplosbare equivalent carbasalaatcalcium, is al sinds vele jaren het meest gebruikte middel voor de secundaire preventie van niet-bloedige CVA's.[5] Over de dosering bestaat echter wereldwijd geen consensus. Recent zijn er enkele belangrijke publicaties verschenen die van invloed zouden kunnen zijn op het medicamenteuze beleid bij de secundaire preventie van het CVA. Deze onderzoeken en de aanbevelingen die daaruit voortvloeien worden in dit artikel besproken.

Acetylsalicylzuur

Het werkingsmechanisme van acetylsalicylzuur (ASA) berust op remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX). Dit enzym speelt een belangrijke rol in de productie van onder andere tromboxaan A₂ (TXA₂) in trombocyten en prostacycline (PGI₂) in vaatendotheelcellen. TXA₂ induceert trombocytenaggregatie en vasoconstrictie. PGI₂ werkt precies tegengesteld; het remt trombocytenaggregatie en geeft vasodilatatie.[6] Door een lage dosering ASA wordt wel het COX in de trombocyten volledig geremd, maar niet het COX in de endotheelcellen.[7] Theoretisch zou een lage dosering ASA dus een betere remming van de trombocytenaggregatie moeten geven. Door een groot first pass effect bereikt echter slechts een fractie van het toegediende ASA het cyclo-oxygenase in de endotheelcellen, waardoor zowel bij lage als bij hogere doseringen de productie van TXA₂ veel sterker geremd wordt dan de productie van PGI₂. 10% van de circulerende trombocyten kunnen nog zorgdragen voor een volledige aggregatiereactie. Voor een optimale remming van de aggregatiereactie dient daarom de tromboxaanproductie in tenminste 95% van de trombocyten volledig te worden geremd. Dit is het geval bij een eenmalige dosering van 100 mg ASA.[7]

Het effect van ASA op de reductie van het risico op een recidief CVA is overtuigend aangetoond in een meta-analyse van 145 trials naar het effect van trombocytenaggregatieremmers.[4] Het grootste deel van de studies werd uitgevoerd met ASA in verschillende doseringen. Er werden geen significante verschillen in effectiviteit gevonden in relatie tot de gebruikte dosis ASA. Monotherapie met ASA bij de gehele onderzoekspopulatie tezamen verminderde de kans op een myocardinfarct, CVA of dood door vaataandoeningen met 25% (sd 2%). Trombocytenaggregatieremming bij personen met een TIA of doorgemaakt CVA gaf een risicoreductie van 22% (sd 4%) op het krijgen van een myocardinfarct, CVA of het overlijden door vaataandoeningen.

De effectiviteit van een lage dosering aspirine werd aangetoond door de Dutch TIA Trial en de Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT).[8 ;9] In het Nederlandse onderzoek werd het verschil in effectiviteit onderzocht tussen een dosering van 30 mg en 283 mg per dag bij personen met een TIA of recent doorgemaakt licht CVA. 30 mg bleek niet minder effectief dan 283 mg in de preventie van niet-fatale myocardinfarcten, CVA's of sterfte door vaataandoeningen.De risicoreductie was 9% (95% B.I. -9-24%). In het Zweedse onderzoek werd behandeling met 75 mg aspirine vergeleken met placebobehandeling op de eindpunten licht of ernstig CVA of dood. Actieve behandeling gaf een significante risicoreductie van 18% t.o.v. placebo (95% B.I. 1-33%).

Internationaal is er nog geen consensus over de toe te passen dosering aspirine voor de secundaire preventie van CVA's. In Nederland is die consensus er wel, namelijk 30 mg aspirine of de equivalente hoeveelheid van 38 mg carbasalaatcalcium per dag, na een eenmalige oplaaddosis van 120 mg aspirine.[3]

Bloedingcomplicaties, waaronder fatale hersenbloedingen, komen bij behandeling met aspirine significant vaker voor dan bij placebo. Tussen lage en medium dosering werd geen statistisch significant verschil gevonden in het aantal ernstige bloedingcomplicaties. Wel is er een significant verschil in het voordeel van de lage dosering in de incidentie van lichte bloedingen, maagklachten en malaisegevoel.[8 ;9]

In een groot Chinees onderzoek werd het effect van het vroeg (= binnen 48 uur na het optreden van CVA) starten met aspirinebehandeling vergeleken met placebo. In de aspirinegroep werd een relatieve risicoreductie gevonden van 12% op het gecombineerde eindpunt van dood of niet-fataal CVA binnen vier weken.[10] Vroeg starten lijkt dus enig voordeel te hebben.

Dipyridamol + acetylsalicylzuur

Dipyridamol (DP) is evenals acetylsalicylzuur een trombocytenaggregatieremmer, echter met een ander werkingsmechanisme. Dipyridamol remt het enzym fosfodiësterase in de trombocyt. Hierdoor wordt de concentratie cAMP verhoogd, wat leidt tot een potentiëring van het effect van het aggregatieremmende PGI₂. Daarnaast zorgt dipyridamol voor een directe stimulatie van de afgiftevan PGI₂ en voor inhibitie van cellulaire opname en metabolisme van adenosine.[6] Adenosine activeert adenosinereceptoren in de vaatwand die vasodilatatie kunnen bewerkstelligen en het stimuleert adenosinereceptoren op de trombocyt, waardoor adenylaatcyclase geactiveerd wordt. Dit resulteert ook weer in een toename van cAMP. De effecten van dipyridamol en ASA zijn dus mogelijk additief.

In de eerder genoemde meta-analyse werd geen significant verschil gevonden tussen monotherapie met acetylsalicylzuur en combinatietherapie met acetylsalicylzuur en dipyridamol op de preventie van het totale eindpunt myocardinfarct, CVA en sterfte door vaataandoeningen. De risicoreductie was -1% (sd 9%).[4]

De European Stroke Prevention Study (ESPS) onderzocht het effect van 75 mg DP in combinatie met 330 mg ASA, beide drie maal daags, versus placebo, op de secundaire preventie van CVA's en sterfte bij patiënten met TIA of doorgemaakt CVA. Er werd een significante risicoreductie van 33,5% (p<0,001) gevonden over een periode van twee jaar. Deze studie gaf echter geen antwoord op de vraag wat de bijdrage is van DP aan ASA en of de resultaten veranderen bij een lagere dosis ASA.[11]

Om het antwoord op deze vragen te vinden, werd een vervolg aan de ESPS gegeven. De vervolgstudie, ESPS2, kreeg veel aandacht in de lekenpers vanwege fraude met de resultaten door een van de onderzoekers uit een Nederlands centrum. De resultaten uit dit centrum zijn uiteraard niet meegenomen in de berekeningen. In ESPS2 werden personen met een TIA of een in de afgelopen drie maanden doorgemaakt CVA gerandomiseerd in een van de volgende vier groepen: 1) twee maal daags 25 mg ASA, 2) twee maal daags 200 mg DP met gereguleerde afgifte, 3) ASA + DP, 4) placebo. De onderzoekspopulatie werd gemiddeld twee jaar gevolgd. Primair eindpunt van de studie was CVA en/of sterfte. Zowel monotherapie met ASA, DP als de combinatie gaven een significante risicoreductie ten opzichte van placebo op het belangrijke eindpunt niet-fataal CVA. De combinatie was bovendien significant effectiever dan ASA of DP alleen en gaf een risicoreductie van 37,0% (sd 6%) tegenover 18,1% (sd 7,2%) voor monotherapie met ASA en 16,3% (sd 7,3%) voor DP. Op het eindpunt sterfte en het gecombineerde eindpunt niet-fataal CVA of sterfte konden geen significante verbeteringen van de combinatie versus de afzonderlijke middelen worden aangetoond. Op het gecombineerde eindpunt werd bij alle drie behandelingsgroepen t.o.v. placebo wel een significante risicoreductie gevonden. Hieruit volgt dat ASA en DP additief werkzaam zijn voor de secundaire preventie van niet-fatale CVA's, maar niet voor de preventie van sterfte.[12 ;13]

Naar de kosteneffectiviteit van de combinatie is reeds enig farmaco-economisch onderzoek verricht.[14 ;15] Afhankelijk van de aannames die worden gedaan, resulteert omzetting van monotherapie in combinatietherapie in een geringe kostenverhoging bij een zeer negatief scenario, tot een sterke kostenreductie per patiënt bij een, volgens de auteurs, meer realistisch scenario.

Het resultaat van ESPS2 zou kunnen betekenen dat combinatietherapie een grote vooruitgang is in de secundaire preventie van CVA's, die kosteneffectief is en op jaarbasis zelfs tientallen miljoenen guldens kan besparen.[16]

Belangrijkste bijwerking van DP-bevattende regimes waren hoofdpijn en gastro-intestinale bijwerkingen. Bij de personen die met ASA behandeld werden, kwamen bloedingen significant vaker voor, ondanks de gebruikte lage dosis.[12]

Orale anticoagulantia

De orale anticoagulantia (OAC) acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine blokkeren de productie van diverse stollingsfactoren door vitamine-K-antagonisme. Hierdoor wordt ook de vorming van fibrine door trombine geremd. Fibrine is een belangrijke trigger voor trombocytenaggregatie.

Van alle personen met een TIA of doorgemaakt CVA lijdt circa 15% aan boezemfibrilleren. Dit vormt een extra risico voor het ontstaan van trombo-embolieën. Vanwege dit hogere risico is onderzocht of deze patiëntengroep wellicht meer baat heeft bij secundaire preventie met OAC dan met ASA. Personen met een TIA of doorgemaakt licht CVA kregen ofwel open label OAC (international normalized ratio (INR) 2,5-4 ideaal 3,0), ofwel dubbelblind 300 mg ASA of placebo. Als primair eindpunt werd gekozen voor sterfte door vasculaire aandoeningen, niet-fataal CVA, niet-fataal myocardinfarct of systemische embolie. De follow-up was gemiddeld 2,3 jaar. Behandeling met OAC bleek significant effectiever dan ASA in het voorkomen van een fataal of niet-fataal CVA. De hazard ratio was 0,38 (95% B.I. 0,23-0,64). Bloedingen kwamen significant vaker voor bij de met OAC behandelde groep. Berekend werd dat behandeling met OAC 90 events per 1000 behandelden per jaar voorkomt. ASA voorkomt 40 events.[17]

Vanwege het succes van de behandeling met OAC bij personen met boezemfibrilleren werd onderzocht of anticoagulantia ook effectief zijn bij personen zonder boezemfibrilleren. In het SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial)-onderzoek kregen 1316 personen met een TIA of doorgemaakt niet-invaliderend CVA zonder boezemfibrilleren daartoe aselect OAC (INR-grenswaarden 3,0-4,5) of 30 mg ASA. Het onderzoek werd voortijdig stopgezet vanwege een significant grotere sterfte in de OAC-groep versus de ASA-groep (hazard ratio 2,3 (95% B.I. 1,6-3,5)). Het risico bleek toe te nemen bij een toenemende INR-waarde. Geconcludeerd werd dat de gekozen INR-streefwaarden te hoog waren.[18] De resultaten van dit onderzoek hebben tot veel negatieve publiciteit in de lekenpers geleid. Dit is een van de redenen waarom de inclusie van patiënten in het vervolgonderzoek moeizaam verloopt. Dit vervolgonderzoek, ESPRIT (European and Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial) genaamd, is gestart in juli 1997 en vergelijkt het effect van de volgende drie behandelingen: 1) milde antistolling met OAC (INR-streefwaarden 2,0-3,0), 2) combinatie van ASA (30-325 mg/dag) en DP (2 dd 200 mg) en 3) monotherapie met ASA (30-325 mg/dag).[19] Resultaten van dit onderzoek zijn uiteraard nog niet bekend. Vooralsnog wordt behandeling met coumarines daarom alleen aangeraden bij patiënten mét boezemfibrilleren.[3 ;20]

Ticlopidine

Ticlopidine remt de door ADP geïnduceerde trombocytenaggregatie, waarschijnlijk via membraanstabilisatie. Ook het effect van andere stimuli, waaronder trombine, arachidonzuur, adrenaline en collageen, wordt verminderd. De registratie ervan is in 1982 op verzoek van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen geblokkeerd, vanwege ernstige bijwerkingen.[21] Sindsdien is het middel alleen op artsenverklaring verkrijgbaar. Het wordt in Nederland in studieverband nog wel regelmatig toegepast.[22] De effectiviteit van twee maal daags 250 mg ticlopidine voor de secundaire preventie van CVA's is o.a. onderzocht in de Canadian American Ticlopidine Study (CATS). De relatieve risicoreductie op een niet-fataal CVA of myocardinfarct of sterfte door vaataandoeningen bedroeg na 24 maanden 23,3% (p = 0,02) t.o.v. placebo. Ernstige bijwerkingen, waaronder neutropenie, kwamen significant vaker voor bij ticlopidine.[23] In de Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) werd een significante risicoreductie t.o.v. twee maal daags 650 mg ASA gevonden van 12%.[24] In de meta-analyse van de Antiplatelet Trialists' Collaboration werd overigens geen verschil in effectiviteit gevonden tussen ticlopidine en ASA.[4 ;6]

Clopidogrel

Clopidogrel is chemisch verwant aan ticlopidine. Het blokkeert eveneens de trombocytenactivatie door ADP door selectief en irreversibel de binding van ADP aan de receptor te remmen. De effectiviteit van 75 mg clopidogrel t.o.v. 325 mg ASA in het reduceren van het risico van CVA, myocardinfarct of sterfte door vasculaire oorzaak is onderzocht in de CAPRIE-studie. In de studie werden zowel patiënten met een recent doorgemaakt CVA of myocardinfarct als patiënten lijdend aan perifere vaataandoeningen (m.n. claudicatio intermittens) ingesloten. De verwachting was dat al deze patiëntengroepen baat zouden hebben bij clopidogrel, aangezien het onderliggende ziektebeeld in alle geval atherosclerose is. De gezamenlijke relatieve risicoreductie was 8,7% (p = 0,043) in het voordeel van de clopidogrel-groep. Uit analyse van de klinische subgroepen bleek echter dat de risicoreductie van clodipogrel t.o.v. ASA alleen significant beter was bij patiënten met perifere vaataandoeningen. In de myocardinfarct-subgroep werd zelfs een (niet-significante) risicovermeerdering gevonden. Geconcludeerd werd dat het oorspronkelijke uitgangspunt van de studie dat alle patiëntengroepen baat zouden hebben bij het middel, niet houdbaar bleek.

De incidentie van bijwerkingen, waaronder neutropenie, was voor beide middelen vergelijkbaar.[25] Bijwerkingen die significant vaker voorkomen dan bij ASA zijn diarree en huidafwijkingen; gastro-intestinale bijwerkingen komen bij ASA significant vaker voor.[26] Clopidogrel is sinds kort in Nederland in de handel onder de merknaam Plavix^®. Vanwege het andere werkingsmechanisme zou clopidogrel mogelijk evenals dipyridamol additief werkzaam kunnen zijn aan ASA. Onderzoek hiernaar is echter nog niet verricht.

Chirurgie

Indien het infarct zich bevindt in het stroomgebied van de halsslagader (A. carotis interna) en in dit vat een stenose van meer dan 70% bestaat, kan carotis-chirurgie worden overwogen. Hierbij dient men zich te realiseren dat er 20 mensen geopereerd moeten worden om twee CVA's te voorkomen en dat deze 20 operaties ook weer één CVA veroorzaken. Endarteriëctomie brengt dus een redelijk groot risico met zich mee en het resultaat is sterk afhankelijk van de ervaring van het operatieteam.[3 ;27] De keuze voor een operatie hangt bovendien af van de levensverwachting van de patiënt.

Nieuwe ontwikkelingen

Blokkade van GP-(glycoproteïne) IIb/IIIa-receptoren op het membraan van de trombocyt remt de aggregatie van de trombocyten door onder andere tegengaan van de binding aan fibrinogeen. Grote gecontroleerde studies met deze blokkeerders, zoals eptifibatide en abciximab, naar het effect op de secundaire preventie van CVA's zijn nog niet uitgevoerd.[28] Alleen abciximab is in Nederland in de handel onder de merknaam ReoPro^®. Het is een monoklonaal antilichaam dat geregistreerd is voor de preventie van cardiale ischemische complicaties tijdens percutane transluminale coronaire angioplastiek bij patiënten met een hoog risico voor acute coronaire trombose.[21] Vanwege de hoge kosten van het middel (f 750,- per ampul) is het de vraag of het ooit ter secundaire preventie van CVA's toegepast zal gaan worden. Wellicht is de kans hierop groter bij de thans in onderzoek zijnde chemische middelen, zoals sibrafiban.

Handelspreparaten en prijzen

De combinatie van 25 mg acetylsalicylzuur en 200 mg dipyridamol met gereguleerde afgifte wordt door Boeringer Ingelheim op de markt gebracht onder de merknaam Asasantin^®. De aanbevolen dosering is tweemaal daags 1 tablet. Clopidogrel wordt door Sanofi Winthrop verhandeld onder de merknaam Plavix^®. De aanbevolen dosering bedraagt eenmaal daags 1 tablet van 75 mg. Apotheek-inkooprijzen excl. BTW en WTG, taxe november 1998
^*) generiek

Conclusie

Acetylsalicylzuur is bewezen effectief ter preventie van recidief CVA's bij personen met een TIA of doorgemaakt CVA. Het effect lijkt onafhankelijk van de dosis te zijn. Om bijwerkingen zoveel mogelijk te voorkomen wordt in Nederland gekozen voor de laagste dosis waarvoor effectiviteit bewezen is, namelijk 30 mg/dag of een equivalente hoeveelheid van 38 mg carbasalaatcalcium per dag, na een eenmalige oplaaddosis van 120 mg. De risicoreductie bedraagt echter slechts ongeveer 25%. Van dipyridamol of de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol was tot voor kort nooit aangetoond dat het beter werkte dan acetylsalicylzuur alleen. De ESPS2-studie is de eerste waarin de combinatie superieur lijkt t.o.v. monotherapie. Normaal gesproken zou één enkele studie met een positief resultaat onvoldoende reden zijn om een bestaande consensus te wijzigen. Het gaat hier echter om twee middelen waarvan de risico's reeds lange tijd bekend zijn, waarbij er geen groot nadelig effect te verwachten is van toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur. Daarentegen kan de winst op het voorkomen van nieuwe CVA's en blijvende invaliditeit wel groot zijn. Het lijkt dus gerechtvaardigd niet te wachten op resultaten van vervolgstudies. De meningen hierover zijn onder deskundigen echter sterk verdeeld. Voordat combinatietherapie als standaardbehandeling zal worden aanbevolen, zullen eerst de resultaten van lopende studies, zoals ESPRIT, dit additieve effect moeten bevestigen. Voor ticlopidine is in verband met de ernstige bijwerkingen geen plaats bij secundaire preventie van CVA's. De resultaten van het uitgevoerde onderzoek met clopidogrel zijn niet eenduidig en rechtvaardigen een plaats als eerste keus ter preventie van CVA's niet. Voor personen die acetylsalicylzuur en/of dipyridamol niet verdragen, komt clopidogrel als alternatief in aanmerking. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of clopidogrel wellicht een additief effect heeft in combinatie met acetylsalicylzuur en dipyridamol.

geneesmiddel	merknaam	ddd	prijs per 30 dgn
acetylsalicylzuur	generiek	30 mg	f 3,14*)-4,22
neuro 30 mg
carbasalaatcalcium 38 mg	Ascal 38®	38 mg	3,87*)-4,00
dipyridamol 200 mg	Persantin	400 mg	28,64
	ret. 200 mg®
ASA 25mg + DP 200 mg	Asasantin®	450 mg	30,15
clopidogrel 75 mg	Plavix®	75 mg	118,39

 

Behandeling met anticoagulantia wordt op grond van de thans bekende gegevens alleen aangeraden bij personen die last hebben van boezemfibrilleren. Nader onderzoek moet uitwijzen of matige ontstolling bij personen zonder boezemfibrilleren werkzamer is dan monotherapie met acetylsalicylzuur of combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol.

Literatuur

1 ;Schuling J, Keyser JHA de. Het herseninfarct: preventie en medicamenteuze behandeling. Genees Bul 1998;32:55-60.

2 ;Wilk EC van der. 'Transient ischaemic attack' bij de algemene bevolking van 55 jaar of ouder. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:301-305.

3 ;Binsbergen JJ van et al. NHG-standaard TIA. Huisarts en Wetenschap 1995;38:15-25.

4 ;Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I. Br Med J 1994;308:81-106.

5 ;Eppinga M. Profylaxe met acetylsalicylzuur, Engelse meta-analyse geeft overzicht. Pharm Sel 1995;11:91-95.

6 ;Sivenius J, Puranen J. Antiplatelet therapy in secondary prevention of stroke. CNS Drugs 1997;8:38-50.

7 ;Algra A, Gijn J van. Acetylsalicylzuur: secundaire preventie van vaatziekten. Genees Bul 1997;28:8-12.

8 ;The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Eng J Med 1991;325:1261-1266.

9 ;The SALT collaborative group. Swedish Aspirin Low-dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 1991;338:1345-1349.

10 ;CAST Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20.000 patients with acute ischaemic stoke. Lancet 1997;349:1641-1649.

11 ;ESPS Group. European Stroke Prevention Study. Stroke 1990;21:1122-1130.

12 ;Diener HC et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamol and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13.

13 ;Vane JR, Meade TW. Second European Stroke Prevention Study (ESPS2): clinical and pharmacological implications. J Neurol Sci 1997;145:123-125.

14 ;Scott G, Scott HM. Application of the findings of the European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) to a New Zealand ischaemic stroke cost analysis. Pharmacoeconomics 1997;12:667-674.

15 ;Hout B van. Cost-effectiveness of dipyridamole plus ASA in secondary prevention after stroke and TIA.niet gepubliceerd.

16 ;Ufkes JGR. Dipyridamol alsnog geslaagd voor herexamen. Pharm Weekbl 1998;133:1298-1300.

17 ;EAFT Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255-1262.

18 ;Gorter JW. Preventieve behandeling van patiënten na niet-invaliderende cerebrale ischemie door vermoedelijk arteriële oorzaak. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:306-312.

19 ;Gorter JW et al. Preventie van vasculaire complicaties na cerebrale ischemie door arteriële oorzaak. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:316-318.

20 ;Tijssen JGP. Consensus antitrombotische profylaxe van vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met manifeste atherosclerotische vaatziekte. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:83-88.

21 ;KNMP. Informatorium Medicamentorum 1998, Den Haag, blz. 286.

22 ;Van Loenen AC, Swart EL. Ticlopidine keert behoedzaam terug. Pharm Weekbl 1997;132:670-673.

23 ;Gent M et al. The Canadian American ticlopidine study (CATS) in tromboembolic stroke. Lancet 1989;i:1215-1221.

24 ;Bellavance A et al. Efficacy of ticlopidine and aspirin for prevention of reversible cerebrovascular ischemic events. The Ticlopidine Aspirin Stroke Study. Stroke 1993;24:1452-1457.

25 ;CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339.

26 ;1B tekst Plavix^®. Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC, 15 juli 1998.

27 ;Van Gijn J et al. 'Transient ischaemic attacks', niet-invaliderende herseninfarcten en het voorkomen van erger: nieuwe gegevens over de behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 1991;135:2259-2262.

28 ;Algra A et al. Secundaire preventie na cerebrale ischemie: monotherapie met acetylsalicylzuur nog steeds de eerste keus? Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:277-280.