Fytotherapie in de openbare apotheek

niet geregistreerd, wel aanbevolen?

D.T.M. Visser, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Fytotherapie behoort tot de alternatieve geneeswijzen die in Nederland een steeds prominentere plaats innemen naast de reguliere gezondheidszorg. Goed opgezet klinisch onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van fytotherapeutica is echter nog steeds zeer schaars. Er wordt zowel op nationaal als Europees niveau gewerkt aan een registratiebeleid voor fytotherapeutica. Apotheken hebben een verantwoordelijkheid bij het afleveren van fytotherapeutica. Met behulp van enkele stellingen kan een beleid ten aanzien van fytotherapeutica in de apotheek worden geformuleerd. Er is in de apotheek behoefte aan informatiemateriaal over deze middelen zodat cliënten beter geadviseerd en voorgelicht kunnen worden over deze niet altijd onschuldige middelen.

 

Abstract

Phytotherapy and other forms of alternative medicine have an increasingly prominent position in Dutch health care. However, there is still a lack of good research, and especially research into the safety and efficacy of phytotherapeutics. A registration policy for phytotherapeutics is being set up at a national and European level. Such a policy should also detail the responsibilities of pharmacists with respect to the supply of these agents and can be formulated on the basis of a number of discussion points. Pharmacists need information about phytotherapeutics so that they can better advise their customers about these not always harmless medicines.

 

Pharm Sel 1999;15:8-13.

Inleiding

Naast de basisbehoefte aan reguliere gezondheidszorg, groeit de vraag naar alternatieve geneeswijzen. De apotheker streeft een goede farmaceutische zorg na. Echter als het op fytotherapie aankomt, worden middelen veelal klakkeloos afgeleverd. In dit artikel komt aan de orde of de huidige gang van zaken farmaceutisch verantwoord is. Overwegingen die hierbij een rol spelen, zijn vermeld in de vorm van vragen en stellingen.

Voorts zal dit artikel enkele aspecten van de fytotherapie behandelen zoals de registratierichtlijnen, het onderzoek, de reclame en de rol die de openbare apotheek bij de voorlichting kan spelen. Ook volgt een bespreking van drie veel verkochte middelen.

Fytofarmaca worden gedefinieerd als geneesmiddelen van plantaardige oorsprong. Het zijn planten, delen van planten en daaruit bereide extracten, tincturen, destillaten of perssappen die een bestanddeel vormen van een farmaceutisch preparaat. Belangrijk bij deze preparaten is dat er zowel farmacologisch werkzame bestanddelen als bestanddelen zonder reeds bekende biologische activiteit in aanwezig zijn. Aan deze niet-actieve bestanddelen worden effecten toegeschreven, zoals het bevorderen van de opname uit het maagdarmkanaal en het beïnvloeden van farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van de werkzame bestanddelen.[1]

Het Fytotherapeutisch formularium verschaft voor enige plantaardige geneesmiddelen een handleiding over de kwaliteit, het afleveren en het toepassen van plantaardige geneesmiddelen in de vorm van monografieën van de betreffende simplicia.[2] Veel fytotherapeutica zijn in de loop der tijd onderzocht op de werkzame inhoudsstoffen. De vooruitgang in de chemie heeft een duidelijk stempel gedrukt op de ontwikkeling van vele geneesmiddelen. De aldus ontwikkelde, al dan niet (semi)synthetische, preparaten vallen niet onder de categorie fytotherapeutica. Het bekendste 'product of natural origin' is morfine uit Papaver somniferum. De hedendaagse therapie bij de bestrijding van ernstige pijn berust nog steeds op morfine en daarvan afgeleide preparaten.[3] Zo hebben ook de kininederivaten uit de kinabast[4], coffeïne uit koffie[5], digoxine uit het vingerhoedskruid[6] en meer recent dronabinol uit marihuana[7] en taxoïden uit Taxus brevifolia[8,9] hun werkzaamheid onomstotelijk bewezen. Duidelijk blijkt dat vele van de heden ten dage gebruikte geneesmiddelen direct of indirect van planten afkomstig zijn en als allopathie worden bestempeld.[10] Ondanks het feit dat vele fytotherapeutica terrein verliezen aan (semi)-synthetische concurrenten, komen andere weer ruimschoots onder de aandacht van wetenschappers. Daarmee blijven planten bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe en betere geneesmiddelen, vaak vanuit de etnofarmacologie.

Farmacognosie

Vragenlijst fytotherapie

Hebt u zichzelf het volgende wel eens afgevraagd?   Bent u bekend met de samenstelling van fytotherapeutica? Kent u de risico's van fytotherapeutica? Zo nee, levert u fytotherapeutica af? Als u toch aflevert, acht u dit farmaceutisch en ethisch verantwoord?

 

Farmacognosie is een tak van de farmaceutische wetenschap die zich intensief bezighoudt met onderzoek naar de werking van medicinale planten. Binnen dit fundamentele onderzoek wordt getracht het aangrijpingspunt van de verbindingen uit planten te verklaren. Er wordt op diverse disciplines onderzoek verricht, zoals naar de fytochemische, etnofarmaceutische, farmacologische, toxicologische en klinische aspecten van deze biogene, potentiële geneesmiddelen. Ook biosynthese, isolatie, structuuropheldering en analyse worden hierbij betrokken.[11]

Registratie fytotherapeutica

Producenten van vele fytotherapeutica bestempelen hun preparaten als homeopathisch geneesmiddel. Hierdoor vallen deze middelen direct onder het 'Besluit homeopathische farmaceutische producten' van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening. Hierin wordt gesteld dat een registratiebeleid, zoals van toepassing op allopathische geneesmiddelen, niet zinvol van toepassing kan zijn op homeopathische farmaceutische producten en dat de registratie van die producten uit een oogpunt van volksgezondheid ook niet nodig wordt geacht.[12] De werkingsmechanismen achter fytotherapeutica zullen hoogstwaarschijnlijk anders doen vermoeden.

 

In Europees verband wordt gewerkt aan een specifieke erkenningsregeling voor fytotherapeutica, waarbij de European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP) een belangrijke rol speelt. De ESCOP heeft inmiddels tientallen monografieën voor planten en delen daarvan voorbereid.

Bij onze oosterburen zijn er enkele honderden monografieën beschikbaar van fytotherapeutisch toegepaste planten. Deze zijn opgesteld door de 'Kommission E' van het Duitse Bundesgesundheitsamt. Deze commissie toetst de veiligheid van plantaardige preparaten, geeft beschrijvingen omtrent de inhoudsstoffen en een waardeoordeel over de werkzaamheid bij een bepaalde indicatie. Dit kan een negatief, neutraal of positief advies zijn. Indien deze middelen op de markt worden toegelaten, moeten ze aan dezelfde kwaliteits-, veiligheids- en effectiviteitseisen voldoen als alle andere geneesmiddelen.[13]

In Nederland wordt er gewerkt aan een advies voor een registratiebeleid ten aanzien van fytotherapie voor het College ter Beoordeling van de Geneesmiddelen. Dit gebeurt door de Commissie Toetsing Fytotherapeutica (CTF). De activiteiten van de CTF worden gesteund door de Hoofdinspectie voor de Gezondheidszorg. Bij een eventuele registratieregeling zal de veiligheid van het preparaat voorop staan, gevolgd door een mogelijk oordeel omtrent de effectiviteit van het

fytotherapeuticum.[14] Waarschijnlijk zullen de activiteiten van ESCOP en CTF in de toekomst tot een geïntegreerd registratiebeleid op Europees niveau leiden.

Reclame

Voor fytotherapie wordt letterlijk op veelbelovende wijze reclame gemaakt. Deze natuurlijke middelen worden vaak de hemel in geprezen met slogans als 'baat het niet, dan schaadt het niet'. Opmerkelijk, want de meeste fytotherapeutica zijn niet zo ongevaarlijk als dat ze worden aangeprezen. Niet voor niets staat in de meeste Europese landen in de bijsluiter van Echinacea-preparaten vermeld dat deze niet langer dan acht weken gebruikt dienen te worden; in Nederland is dit niet het geval.[15] Ook overgevoeligheidsverschijnselen worden bij diverse fytotherapeutica frequent gemeld. Met slogans als de hiervoor genoemde wordt de gebruiker door de producent op een verkeerd spoor gezet.[16 ;17] Ruim 70% van de openbare apotheken heeft diverse fytotherapeutische preparaten in haar standaardassortiment. Dit moet consequenties hebben voor de farmaceutische praktijk. Met het oog op een verantwoorde zorgverlening zal de apotheker goede en verantwoorde adviezen moeten kunnen geven over de aangeboden middelen.

Enkele preparaten

Er volgen drie beschrijvingen van veel voorgeschreven en OTC-verkochte fytotherapeutica. Omdat gedegen klinische studies ontbreken en er geen eenduidigheid bestaat omtrent de werkzaamheid van de bestanddelen, hebben deze beschrijvingen een wat ander karakter dan die van geregistreerde geneesmiddelen. De beschikbare studies laten zich vaak moeilijk vertalen naar de beschikbare preparaten.

Ginkgo biloba

Stellingen

Voor een discussie binnen uw kwaliteitskring kunnen de volgende stellingen als handvat fungeren.   Beroepsverantwoordelijkheid van de apotheker beperkt zich tot allopathie. Het registratiebeleid voor fytotherapeutica zou losgezien moeten worden van dat van homeopathische geneesmiddelen. Het betreft namelijk fundamenteel andere middelen. Cliënten zijn mondig genoeg om naar de risico's van fytotherapeutica te vragen en ze kopen deze middelen uit vrije wil. Het verdient de aanbeveling een voorkeurs-preparatenlijst voor fytotherapeutica te gebruiken. Voor middelen waarvan de samenstelling, werking en risico's niet bekend zijn, kan geen verantwoordelijkheid genomen worden.

 

Het toepassingsgebied voor ginkgobladextract EGb 761 omvat klachten die verband houden met doorbloedingsstoornissen, zowel perifeer als centraal.[18,19,20,21]

Farmacologie
Het ginkgobladextract EGb 761 is gestandaardiseerd op 24% ginkgoflavonglycosiden en 6% ginkgoterpeenlactonen. Deze inhoudsstoffen worden verantwoordelijk gehouden voor het farmacologische effect. De farmacologische eigenschappen van deze inhoudsstoffen omvatten het wegvangen van vrije radicalen, het platelet-activating factor (PAF)-antagonisme, het verhogen van de tolerantie van de weefsels voor hypoxie en ischemie, het bevorderen van de doorbloeding van de weefsels, het verbeteren van de stromingseigenschappen van het bloed en het verminderen van oedeemvorming.[20 ;22]

Klinisch onderzoek
Uit onderzoek blijkt een mogelijk positief effect van Ginkgo biloba bij de ziekte van Alzheimer. De werking van ginkgobladextract EGb 761 is onder andere aangetoond in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek. Hierbij werden 309 patiënten die aan matig tot ernstige dementie leden met een 'intention to treat' ingesloten. Na 52 weken bleven 202 patiënten over doordat een aantal patiënten niet meer voldeed aan de insluitingscriteria. Resultaten werden volgens Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog), Geriatric Evaluation by Relative's Rating Instrument

(GERRI) en Clinical Global Impression of Change (CGIC) beoordeeld. Behandeling met 120 mg ginkgobladextract EGb 761 per dag, leverde een verbetering op volgens de ADAS-Cog-score bij de behandelde groep van 27% versus 14% bij de placebogroep; bij GERRI werd 37% verbetering geconstateerd versus 23% bij de placebogroep. Geen verschil werd waargenomen bij de CGIC. Gedurende deze trial werden geen noemenswaardige bijwerkingen waargenomen. Positieve resultaten werden waargenomen bij de behandelde patiënten en bevestigd door de behandelaars. De vooruitgang moet echter niet worden overschat, ook omdat dat de CGIC geen verschillen tussen de betrokken patiëntengroepen toonde.[23] Echter bij vergelijking van de behandelingen bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer, bleken cholinesteraseremmers twee maal zo effectief te zijn dan de therapie met ginkgobladextract EGb 761.[24]

Bij onderzoek naar de effectiviteit van ginkgobladextract EGb 761 bij claudicatio intermittens bleek uit een meta-analyse van 11 studies dat EGb 761 gelijkwaardig was aan de therapie met pentoxifylline bij deze aandoening.[22] Voorts werden er meerdere kleinschalige placebogecontroleerde studies uitgevoerd, alsmede twee studies waarbij ginkgobladextract EGb 761 werd vergeleken met pentoxifylline en buflomedil. Deze studies waren dermate kleinschalig dat hierop verder niet wordt ingegaan. Resultaten hiervan kwamen nagenoeg overeen met die van de bovengenoemde meta-analyse.

Geregistreerd preparaat
De geregistreerde indicatie van het merkpreparaat Tavonin^® is perifere occlusieve vaatziekte (claudicatio intermittens) bij patiënten die niet of onvoldoende hebben gereageerd op loopoefeningen of deze niet hebben kunnen ondergaan. De dosering van dit preparaat bedraagt drie maal daags 40 mg in tabletvorm.

Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen incidenteel voor: lichte gastro-intestinale klachten, hoofdpijn, duizeligheid en allergische huidreacties. Recent zijn er meldingen gemaakt van intracerebrale bloedingen geassocieerd met Ginkgo biloba.[25 ;26] Tot nu toe zijn er geen interacties gemeld. EGb 761 dient niet te worden gebruikt door personen met overgevoeligheid voor extracten uit Ginkgo biloba of voor hulpstoffen in de tablet. Voorts dient dit preparaat niet te worden gebruikt bij nier- en leverfunctiestoornissen.

Preparaten

Hypericum perforatum

Bloem Ginkgo druppels

Bonusan Ginkgo Biloba druppels

Dolisos Ginkgo Biloba

nebulisaat tabletten, oertinctuur

Lamberts Ginkgo Biloba tablet

Leinersan's Ginkgo capsules,

druppels

Nagel Ginkgo Biloba capsule

Naphyto Ginkgo Biloba oerdruppels

Optimax Ginkgo Biloba tablet

Pharma Nord Bio-Biloba

Phytocaps Ginkgo

Sano Ginkgo

Tavonin® tablet omhuld 40 mg

Vitelle Ginkgo capsules

Vogel Geriaforce druppels, tabletten

VSM Ginkgo Biloba oertinctuur

 

St. Janskruidextract wordt gebruikt bij de behandeling van lichte tot matige depressie en angststoornissen. De verkrijgbare preparaten worden meestal gestandaardiseerd op de hoeveelheid hypericine. De aanbevolen dosering hiervan varieert tussen de 0,2 en 1 mg per dag.

Farmacologie
Werkzame bestanddelen zijn voornamelijk hypericine, flavonoïden en looistoffen als procyaniden. Het werkingsmechanisme van de inhoudsstoffen van het St. Janskruidextract berust op de remming van monoamino-oxidase (MAO) en catechol-O-methyltransferase (COMT). Deze enzymen zijn betrokken bij het katabolisme van diverse neurotransmitters als dopamine, noradrenaline, adrenaline en serotonine. Van deze neurotransmitters is bekend dat ze een rol spelen bij de pathologie van depressie. Door de remming van MAO en COMT zal de concentratie neurotransmitters in de synapsspleet stijgen.[27 ;28] Een zelfde soort effect sorteren de allopathische antidepressiva.

Klinisch onderzoek
Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat Hypericum-preparaten vergelijkbaar effectief zijn met tricyclische antidepressiva bij bepaalde patiëntengroepen met lichte tot matige depressie. Statistisch significante verbetering toonde een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie onder 116 matig depressieve patiënten met een behandeling van 0,25 mg hypericine per dag versus placebo. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 48,5 jaar en 61% was vrouw. De gemiddelde Hamilton Depression Scale score (HAMD) verminderde van 21,6 naar 8,9 in de Hypericum-groep versus 20,9 naar 16,1 in de placebogroep. De gemiddelde reductie van klachten (tot minder dan 10 op de HAMD-schaal), alsmede zelfevaluatie van de met hypericine behandelde groep was 65,9% versus 25% in de placebogroep.[29] In een meta-analyse van 23 gerandomiseerde trials met totaal 1757 patiënten met milde tot matige depressie, bleek behandeling met Hypericum-extract significant effectiever dan placebo en even effectief als standaard gebruikte antidepressiva. De analyse van bijwerkingen viel gunstig uit in het voordeel van de Hypericum-preparaten. Veel studies binnen deze meta-analyse waren van korte duur en betroffen slecht gedefinieerde patiëntenpopulaties. Verder en beter gedefinieerd onderzoek is noodzakelijk volgens de auteurs.[30] Deze conclusie werd gedeeld door de auteurs van een andere meta-analyse waarin 12 placebogecontroleerde studies werden beoordeeld.[31]

Bijwerkingen
Bijwerkingen als maagirritatie, verlies van eetlust, vermoeidheid en allergische reacties zijn gerapporteerd. Ook kan overgevoeligheid voor licht optreden; dit uit zich voornamelijk in huidreacties.[32] Door een zelfde soort werking als de antidepressiva van de MAO-remmende klasse, wordt ook bij Hypericum-bevattende preparaten het gebruik van tyramine-bevattende voedingsmiddelen ontraden.[33]

Preparaten

Echinacea

Biotisan Hypericum dilutie

Bonusan Hypericum complex tabletten

Dolisos Hypericum

oertinctuur, zalf

Orthica Hypericum 3 capsules

Steigerwald Plantaplex

Hypericum druppels, tabletten,

Steigerwald Psychotonin druppels, forte capsules

Vogel Hypericum oertinctuur

Vogel Hyperiforce tabletten

Vogel Hyperisan druppels

Vogel Johannesolie

VSM Hypericum oertinctuur

 

Van Echinacea bestaan verschillende soorten, waarvan E. purpurea het meest wordt gebruikt. Hiervan bevinden zich in de preparaten delen van wortels en/of van het kruid. Aan Echinacea wordt een immunostimulerend effect toegeschreven alsmede wondhelende eigenschappen.

Farmacologie
Aan de vele verschillende groepen inhoudsstoffen die inmiddels zijn geïdentificeerd, worden de volgende werkingen toegeschreven: echinacoside met bacteriostatische eigenschappen, echinacine B wat weefselgranulatie stimuleert, (Z)-1,8-pentadecadieen met anti-tumoractiviteiten. De wortels van Echinacea purpurea bevatten arabinogalactans (glycoproteïnen) met antivirale en immunomodulerende eigenschappen. Door de grote variatie in verkrijgbare preparaten kan er geen uitspraak worden gedaan over de diverse eigenschappen van de vele preparaten.[34,35,36]

Klinisch onderzoek
In een placebogecontroleerd onderzoek kregen vijf gezonde vrijwilligers 5 mg Echinacea purpurea polysachariden i.v. Dit resulteerde in een verlaging van het aantal leukocyten in het perifere bloed na 30 tot 60 minuten. Na deze verlaging volgde een verhoging gedurende 2 tot 8 uur, waarna het bloedbeeld normaliseerde in 12 tot 24 uur. Eveneens werd monocytenmigratie in het perifere bloed geïnduceerd. Een van de vijf vrijwilligers meldde een griepachtige reactie 2 uur na toediening van de Echinacea-injectie. De uitkomsten van deze studie mogen niet betrokken worden op de op de markt beschikbare Echinacea-bevattende preparaten; dit vanwege de grote variatie in de aanwezige inhoudsstoffen.[35]

Profylactische activiteiten van Echinacea-preparaten zijn onderzocht in een placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek. Hiervoor werden 646 studenten, waarvan er 363 in het laatste jaar een verkoudheid hadden doorgemaakt (vatbare groep), behandeld met een in Duitsland beschikbaar Echinacea-preparaat. Over de soort en concentratie van de inhoudsstoffen van dit preparaat werd geen mededeling gedaan. De behandelde groep ervoer 15% minder primaire en 27% minder secundaire infecties in vergelijking met de placebogroep. In de 'vatbare' subgroep werd een vermindering van 20% in het optreden van infecties gevonden ten opzichte van de placebogroep. Een statistisch significante verlaging in het optreden van infecties werd enkel bij de 'vatbare' groep geobserveerd, vergeleken met de gehele studentengroep.[37]

De bovengenoemde studies met Echinacea-preparaten zijn echter moeilijk te vertalen naar de in de praktijk beschikbare preparaten.

Bijwerkingen
Duizeligheid en hypotensie zijn gemeld, waarschijnlijk als gevolg van een overgevoeligheidsreactie. Verhoging van de lichaamstemperatuur, misselijkheid en braken zijn gemeld na parenterale toediening van Echinacea.[38]

Preparaten

Conclusie

Bioform Broncholind Echinacea capsule

Biotisan Echinacea complex tablet, lippen pommade

Bloem Echinacea extra forte tabletten, druppels

Bonusan Echinacea complex druppels, tabletten

Bonusan Echinacea purpurea, druppels

Dolisos Echinacea angustigolia TM oertinctuur, tabletten

Dolisos Echinacea purpurea TM, oertinctuur

Echinacea crème

Heel Echinacea compositum, cosmoplex tablet

Heel Echinacea compositum S ampul, forte S ampul

Naphyto Echinacea forte, druppels, stick

Orthica Echinacea 4 capsule 500 mg

Pfluger Echinacea

Pfluger Phytocaps Echinacea

Steigerwald Plantaplex

Echinaceadruppels, tabletten

Vitelle Echinacea capsules

Vogel speciaalzeep Echinacea

Vogel Echinaforce druppels, tabletten, lippenbalsem

VSM Echinacea angustifolia, oertinctuur

VSM Echinacea purpurea oertinctuur

VSM Echinacea tinctuur, zalf

WALA calendula Echinacea zalf

WALA cartilago-Echinacea comp, globuli, ampul

WALA Echinacea comp essenz

WALA Echinacea E planta tota, oogdruppels fl 0,5 ml

WALA viscum-Echinacea globuli, ampul

Weleda Echinacea angustifolia, PL tota 20%

Weleda Echinacea berberis comp

Weleda Echinacea comp

Weleda Echinacea hoest druppels

 

Het is bewezen dat vele fytotherapeutische preparaten een waardevolle plaats in de Nederlandse gezondheidszorg kunnen innemen. Van de drie middelen die behandeld zijn, zijn klinische effecten aangetoond, maar de bijwerkingen blijken niet verwaarloosbaar. Met opgeklopte reclame aan de ene kant en kritische meningen aan de andere kant, is vooral meer bewijs nodig om ook fytotherapie te scharen bij 'evidence based medicine'. Daarom is er meer dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek gewenst, alsmede vergelijkend onderzoek met allopathische middelen voor een zelfde indicatie. Door de samenwerking op Europees niveau komt er mogelijk meer geld vrij voor dit soort onderzoeken en valt binnen enkele jaren een duidelijk registratiebeleid te verwachten. Ook zal binnen de opleiding tot apotheker een juiste basis moeten worden gelegd, opdat de toekomstige apotheker ook binnen de fytotherapie optimale zorg kan bieden. Tot die tijd zal de individuele apotheker als zorgverlener de cliënten goed moeten kunnen voorlichten. Discussie omtrent de stellingen en vragenlijst zou bij kunnen dragen aan duidelijke standpunten die door de apothekers kunnen worden ingenomen. Want het verkopen van deze middelen maar bij vragen het antwoord schuldig blijven, is binnen het verlenen van geneeskundige zorg niet te verantwoorden. Bijsluiters van de meeste fytotherapeutica zijn verre van compleet. Het Fytotherapeutisch formularium is op dit moment het best beschikbare naslagwerk om objectieve informatie over fytotherapeutica in te winnen, maar volstrekt onvoldoende om adviezen over deze middelen aan te ontlenen. Informatiefolders (mogelijk in de toekomst op de KOMBI-rom) over fytotherapeutica of groepen met dezelfde inhoudsstoffen zouden kunnen bijdragen aan een goede cliëntenvoorlichting en een verantwoord gebruik van deze middelen.

Literatuur

1 ;Weiß RF. Was ist Phytotherapie? Z Phytother 1992;13:71-82.

2 ;Fytotherapeutisch formularium, 1990 KNMP, Den Haag.

3 ;Levy MH. Pharmacologic treatment of cancer pain. N Engl J Med 1996;335:1124-1132.

4 ;WHO model prescribing information: drugs used in parasitic diseases. Geneva: World Health Organisation 1995.

5 ;Sawynok J. Pharmacological rationale for the clinical use of caffeine. Drugs 1995;49:37-50.

6 ;Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patient with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-533.

7 ;Eppinga M. Marihuana als geneesmiddel. Pharm Sel 1998;14:103-107.

8 ;Slichenmyer WJ et al. New natural products in cancer chemotherapy. J Clin Pharmacol 1990;30:770-788.

9 ;Gelmon K. The taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet 1994;344:1267-1272.

10 ;De Smet PAGM. The role of plant-derived drugs and herbal medicines in healthcare. Drugs 1997;54(6):801-840.

11 ;Woerdenbag HJ et al. Plantaardige geneesmiddelen in medisch-farmaceutisch perspectief. Pharm Weekbl 1993;128(6):164-177.

12 ;Besluit homeopatische farmaceutische producten.Wet op de Geneesmiddelenvoorziening Uitvoeringsvoorschriften C-2.4.2, aanvulling 172. 1998. Koninklijke Vermande BV, Lelystad.

13 ;Keller K. Legal requirements for the use of phytopharmaceutical drugs in the Federal Republic of Germany. J Ethnopharmacol 1991;32:43-50.

14 ;Woerdenbag HJ. Fytotherapie in beweging. Pharm Weekbl 1997;132(11):318-319.

15 ;Schulthesz A et al. Bijsluiters fytotherapie. Pharm Weekbl 1997;132(4):113.

16 ;Valk PGM van der et al. Allergisch contacteczeem voor 'tea tree'-olie. Ned Tijdschr Geneesk 1994;138:823-825.

17 ;Hausen BJ. Kontactallergie durch pflanzen und pflanzenextracte aus der Apotheke. Dtsch Apoth Ztg 1991;131:987-996.

18 ;Kleijnen J et al. Ginkgo biloba. Lancet 1992:1136-1139.

19 ;Chavez ML et al. Ginkgo: history, use, and pharmacologic properties. Hosp Pharm 1998;33(6):658-672.

20 ;Broeksema R. Weglopen met ginkgobladextract. Pharm Weekbl 1998;133(17):661.

21 ;Woerdenbag HJ. Therapie met bladextracten uit Ginkgo biloba. Pharm Weekbl 1993;128:102-106.

22 ;Letzel H et al. Ginkgo biloba extract Egb 761 und pentoxifyllin bei claudicatio intermittens. Secundäranalyse zur klinischen Wirksamkeit. VASA 1992;21;403-410.

23 ;Le Bars PL et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo Biloba for dementia. JAMA 1997;278(16):1327-1332.

24 ;Simonson W. Promising agents for treating Alzheimers's disease. Am J Health-Syst Pharm 1998;55(suppl 2):S11-16.

25 ;Vale S. Subarachnoid haemorrhage associated with Ginkgo biloba. Lancet 1998;352:36.

26 ;Matthews MK. Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage. Neurology 1998;50:1933.

27 ;Wichtl M, red. Teedrogen. Ein Handbuch für Apotheker und frzte. 2e ed. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. 1989:257-259.

28 ;Raffa RB. Screen of receptor and uptake-site activity of hypericin component of St. John's wort. Life Sci 1998;62(16):265-270.

29 ;Harrer G et al. 'Alternative' depressionsbehandlung mit einem Hypericum-extract. TW Neurologie Psychiatrie 1991;5:710-716.

30 ;Linde L. St John's wort for depression-an overview and meta-analysis of randomised clinical trials. Br Med J 1996;313:253-258.

31 ;Volz HP. Controlled clinical trials of Hypericum extracts in depressed patients-an overview. Pharmacopsychiatry 1997;30 (suppl 2):72-76.

32 ;Woelk H et al. Nutzen und risikobewertung des Hypericum-Extraktes LI 160 auf der basis einer drug-monitoring-study mit 3250 patienten. Nervenheilkunde 1993;12:308-313.

33 ;Woerdenbdag HJ. Hypericumpreparaten als fyto-antidepressivum. Ned Tijdschr Fytother 1997;9:4-7.

34 ;Lersch C et al. Nonspecific immunostimulation with low doses of cyclophosphamide, thymostimulin, and Echinacea purpurea extracts (echinacin) in patients with far advanced colorectal cancers. Cancer Invest 1992;10:343-348.

35 ;Roesler J et al. Application of purified polysaccharides from cell cultures of the plant Echinacea purpurea to test subjects mediates activation of the phagocytic system. Int J Immunopharmacol 1991;13:931-941.

36 ;Burger RA et al. Echinacea-induced cytokine production by human macrophages. Int J Immunopharmacol 1997;19(7):371-379.

37 ;Schulz V et al. Rationale Phytotherapie. Ratgeber fuer die aertzliche praxis. 3 Aufl. Springer Verlag, Berlin, 1996:306-310.

38 ;ABDA-Datenbank: Echinacea monographs. WuV, Eschborn and Micromedex Inc, 1997.