Raloxifene

oestrogeensuppletie zonder de nadelen ervan?

E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Raloxifene is evenals het reeds op de markt zijnde tamoxifen een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) met verschillende gradaties van oestrogeen-agonistische en -antagonistische effecten in verschillende weefsels. Raloxifene heeft een agonistisch effect op bot- en leverweefsel en een antagonistisch effect op zowel borst- als uterusweefsel. Raloxifene is geregistreerd voor de preventie van niet-traumatische vertebrale fracturen bij postmenopauzale vrouwen die een verhoogd risico hebben op osteoporose. Uit studies blijkt dat raloxifene een verhoging geeft van de botmineraaldichtheid (BMD) bij postmenopauzale vrouwen, maar er is nog niets bekend over de reductie van het fractuurrisico. Op allerlei surrogaatparameters betreffende bot-turnover en lipidenspiegel zijn de effecten van raloxifene in grote lijnen vergelijkbaar met die van oestrogenen. Wat betreft de BMD in de lumbale wervel scoort raloxifene echter minder dan oestrogenen of alendronaat. De effecten van raloxifene op lange termijn zijn nog niet bekend.

Totdat studies bekend zijn die een gunstig effect van raloxifene op het fractuurrisico aantonen, verdient raloxifene een plaats in de wachtkamer.

 

Abstract
Raloxifene, like the already marketed tamoxifen, is a selective oestrogen receptor modulator (SERM) which has different oestrogen agonist and antagonist actions in different tissues. Raloxifene has an antagonist action in bone and liver tissue and an agonist action in breast and uterine tissue. The drug is registered for the prevention of non-traumatic vertebral fractures in postmenopausal women who have an increased risk of osteoporosis. Studies have shown that raloxifene increases bone mineral density (BMD) in post-menopausal women, but nothing is as yet known about the reduction in the risk of fracture. Raloxifene has broadly the same effect as tamoxifen and oestrogens on surrogate parameters of bone turnover and on lipid profiles; however, it is less effective than oestrogens and alendronic acid in increasing BMD in the lumbar vertebras. Its long-term effects are not yet known. Until studies show that raloxifene indeed has a beneficial effect on the risk of fracture, its use should be postponed.

 

Pharm Sel 1999;15:31-34.

Inleiding

Tijdens de menopauze daalt de gemiddelde oestrogeenspiegel naar 10% van het premenopauzale niveau. Deze toestand van oestrogeendeficiëntie draagt bij aan het versnellen van een aantal leeftijd-gerelateerde gezondheidsproblemen bij vrouwen, zoals cardiovasculaire aandoeningen, osteoporose en mogelijk de ziekte van Alzheimer. Met het toenemen van de gemiddelde leeftijd heeft de vrouw meer en meer te maken met deze problematiek. Tijdige toediening van oestrogenen na de menopauze wordt toegepast ter preventie of behandeling van (post)menopauzale problemen. Aan de langdurige toepassing van oestrogenen zijn echter risico's verbonden, zoals het ontstaan van endometrium- en mammacarcinoom.[1] Andere bijwerkingen die gemeld worden bij gebruik van oestrogenen zijn waterretentie, verhoogde gevoeligheid van de borsten en het optreden van uterusbloedingen.[2]

Een therapie die zowel botverlies kan voorkomen alsmede gunstige effecten op de cholesterolspiegels heeft zonder de nadelige effecten van oestrogenen zou dus wenselijk zijn. Raloxifene wordt gepositioneerd als een middel dat hiervoor in aanmerking komt. In dit artikel worden de effecten van raloxifene besproken in het licht van de hierboven genoemde eig enschappen.

Osteoporose is een aandoening van het skelet die wordt gekarakteriseerd door een lage botmineraaldichtheid (meer dan 2,5 standaarddeviaties onder het gemiddelde voor jong-volwassenen) en een verlies van de structuur van het bot, met als gevolg een grotere breekbaarheid. Jaarlijks worden bij vrouwen circa 12.000 heupfracturen geregistreerd. Geschat wordt dat 200.000 vrouwen een ernstige wervelmisvorming ten gevolge van osteoporose hebben. De behandeling van heup- en wervelfracturen vergt jaarlijks 330 miljoen respectievelijk 35 miljoen gulden: samen circa 0,6% van het gezondheidszorgbudget. Door vergrijzing zal het aantal patiënten met fracturen ten gevolge van osteoporose in de komende 40 tot 50 jaar tenminste verdubbelen.

De botmineraaldichtheid heeft een voorspellende waarde voor het ontstaan van fracturen vergelijkbaar met de associatie tussen hoge bloeddruk en het optreden van een beroerte.

Bepaalde risicofactoren verhogen de kans op het ontstaan van fracturen (zie tabel 1).Wanneer bij  één persoon meerdere onafhankelijke risicofactoren een rol spelen, neemt de fractuurkans snel toe (cumulatie).

Primaire fractuurpreventie bestaat uit lichaamsbeweging om zowel de motoriek als de botdichtheid te verbeteren. Inname van voldoende calcium (1000 mg per dag) en vitamine D verdient met name bij oudere patiënten aandacht. Bij het ouder worden neemt het vermogen van de huid om vitamine D te produceren af. Ook wordt de blootstelling aan zonlicht minder. De gemiddelde voeding in Nederland kan dit niet compenseren zodat toediening van extra vitamine D (400 eenheden per dag) aan bejaardenhuis- en verpleeghuisbewoners aanbevolen wordt.

De belangrijkste medicamenteuze opties ter preventie van osteoporose zijn tot op heden naast calcium en vitamine D het gebruik van oestrogenen en bisfosfonaten. Voor de bisfosfonaten is het duidelijkst aangetoond dat deze in bepaalde hoog-risicogroepen de fractuurkans verlagen.[3]

Tabel 1 Risicofactoren voor het ontstaan van osteoporotische fracturen

• oestrogeendeficiëntie (vroegtijdige menopauze voor het 45e levensjaar)
• amenorroe (langer dan één jaar)
• primair hypogonadisme
• gebruik van corticosteroïden in een dosering van 7,5 mg prednison-equivalent per dag of meer
• positieve familieanamnese
• eerder osteoporotisch fractuur
• lengteverlies of duidelijke toename van verkromming van de ruggengraat
• een Body Mass Index kleiner dan 19
• afwijkingen als anorexie, malabsorptiesyndromen, primaire hyperparathyroïdie, hyperthyroïdie, renale osteodystrofie en Cushing syndroom
• status na orgaantransplantatie
• maandenlange immobilisatie
• radiografische aanwijzingen voor het bestaan van lage botmineraaldichtheid of vertebrale deformiteiten.

Farmacologie

Dynamiek

Raloxifene is evenals het reeds op de markt zijnde tamoxifen een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) met verschillende gradaties van oestrogeen-agonistische en -antagonistische effecten in verschillende weefsels. In tabel 2 zijn de eigenschappen van tamoxifen en raloxifene afgezet tegen die van de zuivere oestrogeen-antagonist ICI-164384 en de oestrogeen-agonist 17² -estradiol. De effecten hangen nauw samen de driedimensionale structuur van het betreffende molecuul.

Tamoxifen is een oestrogeen-agonist in botweefsel, een antagonist in borstweefsel, maar een partiële oestrogeen-agonist op het weefsel van de uterus. Na jarenlang gebruik van tamoxifen ter behandeling van borstkanker kwam een verhoogde incidentie van endometriumkanker aan het licht. Bij ratten kan tamoxifen levertumoren veroorzaken; bij de mens is dit niet waargenomen.

Raloxifene heeft een agonistisch effect op bot- en leverweefsel en een antagonistisch effect op zowel borst als uterus. Behalve de toepassing van raloxifene bij postmenopauzale osteoporose wordt raloxifene ook onderzocht bij de behandeling van borstkanker.[1 ;4 ;5]

Tabel 2 Eigenschappen oestrogeenreceptor actieve verbindingen in diverse weefsels in vivo [13] _{* nog niet onderzocht
** verwachte agonistische werking nog onvoldoende aangetoond}

	ICI-164384	tamoxifen	raloxifene	17² -estradiol
bot	antagonist	agonist	agonist	agonist
cholesterol metabolisme	?*	agonist ?**	agonist	agonist
uterus	antagonist	partiële agonist	antagonist	agonist
mammae	antagonist	antagonist	antagonist	agonist

 

Raloxifene, een niet-steroïde benzothiophene, vertoont een met estradiol vergelijkbare binding aan de recombinant humane oestrogeenreceptor. Raloxifene activeert het gen dat codeert voor de transforming growth factor ² (TGF-² 3) dat tezamen met andere cytokines de productie van osteoblasten stimuleert en de activiteit en de levensduur van osteoclasten vermindert.[6]

Kinetiek

Na orale inname wordt circa 60% van de dosering geabsorbeerd. Maximale concentratie wordt bereikt binnen 30 minuten na inname. Raloxifene wordt bij een first pass van de lever geglucuronideerd en niet verder gemetaboliseerd. Excretie vindt nagenoeg volledig plaats met de faeces. Raloxifenespiegels worden gehandhaafd door een enterohepatische kringloop. De halfwaardetijd bedraagt circa 27 uur. Raloxifene wordt voor 98 tot 99% gebonden aan plasma-eiwit.[4 ;6 ;7]

Klinisch onderzoek

In een dubbelblinde, twee jaar durende trial bij 601 postmenopauzale vrouwen werd het effect van 30, 60 en 150 mg raloxifene vergeleken met dat van placebo. Bij vrouwen tussen de 45 en 60 jaar (gemiddeld 55 jaar) werd het effect op de botmineraaldichtheid (BMD) gemeten. Ondanks het insluiten van vrouwen met een normale BMD bleek bij 55% van de deelnemers volgens de criteria van de WHO reeds een osteopenie te bestaan. De BMD in lumbale wervel, heup en femurhals nam significant af bij gebruik van placebo en nam toe bij gebruik van raloxifene. Na 24 maanden bedroeg het verschil in BMD bij vrouwen met 60 mg raloxifene of placebo 2,4 + 0,4% voor lumbale wervel, 2,4 + 0,4% voor de totale heup en 2,0 + 0,4% voor de femurhals. De drie markers voor bot-turnover - osteocalcin, type I collageen C-telopeptide/creatinine-ratio, alkalisch fosfatase - daalden bij gebruik van raloxifene en bleven onveranderd bij gebruik van placebo.[8]

Serumconcentraties voor totaalcholesterol en LDL-cholesterol verminderden in iedere raloxifenegroep, terwijl de concentraties HDL-cholesterol en triglyceride gelijk bleven. Het endometrium bleef gedurende de gehele studie bij gebruik van raloxifene en placebo vergelijkbaar.[8]

Ter vergelijking: bij gebruik van geconjugeerde oestrogenen en alendronaat steeg de BMD van de heup ten opzichte van placebo met 3,3%. Het effect van geconjugeerde oestrogenen en alendronaat op de toename van de BMD van de lumbale wervel was 5,2 respectievelijk 5,8% na 24 maanden.[8]

In een kortdurende studie, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd en multicenter, bij 251 postmenopauzale vrouwen werden gedurende acht weken de korte termijneffecten van raloxifene op de bot-turnover, serum lipiden en het endometrium vergeleken met die van geconjugeerde oestrogenen. Een hoge dosering raloxifene, 200 of 600 mg per dag, liet een met geconjugeerde oestrogenen vergelijkbaar effect zien op de daling van de bot-turnover, en het LDL. Daarentegen werd voor raloxifene geen verandering van de HDL-spiegels waargenomen, terwijl deze onder invloed van geconjugeerde oestrogenen steeg. Het endometrium bleef bij gebruik van raloxifene onveranderd in tegenstelling tot de oestrogeen-behandelde groep.[2]

In een kleine, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie bij 33 postmenopauzale vrouwen werd het effect van 60 mg/dag raloxifene vergeleken met dat van 0,625 mg/dag geconjugeerde oestrogenen. Zowel bij gebruik van oestrogenen als raloxifene werd een duidelijk positieve verschuiving in de calciumbalans waargenomen. Botresorptie alsmede de urinaire excretie van calcium werd duidelijk verminderd.[9]

Uit diverse studies bij proefdieren alswel humane proefpersonen komt een gunstig effect van raloxifene op totaalcholesterol en LDL-spiegels naar voren. Er lijkt daarentegen weinig effect op HDL- en triglyceridespiegels te bestaan. Bij konijnen is een anti-atherogeen effect aangetoond.[6 ;10 ;11]

Tevens blijkt uit diverse studies dat bij gebruik van raloxifene gedurende een termijn van drie jaar geen effecten werden waargenomen op het endometrium.[6]

Er zijn geen directe vergelijkingen met oestrogenen of bisfosfonaten voor wat betreft de effecten op de BMD of het fractuurrisico bij postmenopauzale vrouwen beschikbaar. Vermindering van fractuurrisico bij bestaande osteoporose of bij preventie van postmenopauzale osteoporose is evenmin aangetoond.[4]

Bijwerkingen

Opvliegers werden gemeld bij 26% van de vrouwen die 60 mg raloxifene per dag kregen, terwijl deze bij 23% van de placebogebruikers werd gemeld. Beenkrampen werden gemeld bij 2,6% respectievelijk 0,7%.[12] Er was geen verschil tussen de placebo- en raloxifenegroep als het ging om het optreden van vaginale bloedingen.

Uit alle placebo-gecontroleerde studies met raloxifene bij 10.400 vrouwen bleek een relatief risico op diep-veneuze trombose en pulmonale embolie te bestaan van circa 3,0, hetgeen in diverse studies overeenkomt met oestrogeengebruik bij postmenopauzale vrouwen.[5] Bij gebruik in fase-I-studies van een tienvoudige dosering raloxifene (600 mg per dag) werd significant meer vasodilatatie (opvliegers) gemeld dan bij gebruik van placebo: 22,2% vs 10,9%.[2] Een lichte afname (6-10%) van de bloedplaatjes is gerapporteerd gedurende de behandeling met raloxifene.[7]

Bij kortdurend gebruik van raloxifene (tot 39 maanden) zijn geen carcinogene bijwerkingen waargenomen.[4]

Interacties

Raloxifene dient niet gelijktijdig te worden toegediend met colestyramine, dat de absorptie en enterohepatische kringloop van raloxifene significant verlaagt.[7]

Raloxifene vermindert het effect van coumarines.[4]

Contra-indicaties

Raloxifene moet niet gegeven worden aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Trombo-embolische gebeurtenissen in de anamnese vormen een contra-indicatie. Leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie alsmede onverklaarde baarmoederlijke bloedingen vormen tevens een contra-indicatie.

Zwangerschap en borstvoeding

Raloxifene is alleen bestemd voor gebruik door postmenopauzale vrouwen. Raloxifene is mogelijk teratogeen en dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap. Het is niet bekend of raloxifene wordt uitgescheiden in de moedermelk. Raloxifene kan de ontwikkeling van de baby beïnvloeden. Het gebruik van raloxifene tijdens de borstvoeding dient derhalve ontraden te worden.[7]

Handelspreparaat en prijzen

Raloxifene wordt onder naam Evista^® door de firma Eli Lilly op de markt gebracht in tabletten van 60 mg. De aanbevolen dosering is een maal per dag eentablet van 60 mg. Het maakt hierbij niet uit of raloxifene wel of niet bij de maaltijd wordt ingenomen. Raloxifene is geregistreerd voor de preventie van niet-traumatische vertebrale fracturen bij postmenopauzale vrouwen die een verhoogd risico hebben op osteoporose. Aan de registratietekst voor de indicatie is de volgende zin toegevoegd: 'Wanneer voor een individuele postmenopauzale vrouw een keuze gemaakt moet worden tussen raloxifene en oestrogenen dienen menopauzale klachten, effecten op borstweefsel en cardiovasculaire voor- en nadelen bij de overweging betrokken te worden'.

Evista^® wacht tot op heden nog steeds op een vergoedingsstatus. In de begeleidende patiëntenfolder over de vergoeding van Evista^® wordt het volgende vermeld: 'Gezien het belang van Evista^® voor de gezondheid van de vrouw is het geneesmiddel echter al wel beschikbaar'. Deze vrouw zal de behandeling echter wel zelf moeten betalen.

Prijzen (apotheek-inkoop excl. BTW, KNMP-taxe februari 1999)

Voorlichting aan de patiënt

Behalve de opmerking dat raloxifene beenkrampen en opvliegers kan veroorzaken, dient aandacht besteed te worden aan de calcium- en vitamine-D-status van de postmenopauzale vrouw. Motivering van de patiënt is een belangrijke voorwaarde voor het doen slagen van de therapie. Medicamenteuze preventie van osteoporose heeft niet altijd het gewenste effect door een slechte therapietrouw.

Conclusie

Raloxifene is in theoretisch opzicht een interessante stof. De belangrijkste nadelen van oestrogeensuppletie bij de postmenopauzale vrouw, uterusbloedingen en een verhoogde kans op endometrium- en borstkanker, zouden bij raloxifene niet optreden. Het gunstige effect op botaanmaak en het lipidenprofiel zou door zijn agonistische effecten wel optreden. Ten opzichte van de bisfosfonaten zou raloxifene het voordeel kunnen hebben van een groter gebruiksgemak en het optreden van minder interacties.

product	merknaam	ddd	prijs per 30 dagen
raloxifene	Evista®	60 mg	f 70,93
alendronaat	Fosamax®	10 mg	68,93
cyclisch etidroninezuur	Didrokit®	kuurverp.	44,08
oestrogeen/ progestageen	meerdere soorten		7,10 - 28,35

 

Het is echter nog veel te vroeg om raloxifene voor te schrijven voor de indicatie waarvoor het geregistreerd is. Er treedt weliswaar een stijging van de botmineraaldichtheid (BMD) op bij postmenopauzale vrouwen, maar er is nog niets bekend over de reductie van het fractuurrisico. Op allerlei surrogaatparameters betreffende bot-turnover en lipidenspiegel zijn de effecten van raloxifene in grote lijnen vergelijkbaar met die van oestrogenen. Wat betreft de BMD in de lumbale wervel scoort raloxifene echter minder dan oestrogenen of alendronaat. Een gunstig effect op het HDL als gevolg van oestrogenen wordt niet geëvenaard door raloxifene. Het gebruik van raloxifene lijkt veilig voor wat betreft de effecten op het endometrium. De effecten van raloxifene op lange termijn zijn nog niet bekend.

Totdat studies bekend zijn waarin het effect van raloxifene op harde eindpunten (lees: fracturen) gunstig is en de lange-termijneffecten geen verrassende ontwikkelingen laten zien, dienen bisfosfonaten en oestrogenen de voorkeur te hebben bij de preventie van post-menopauzale osteoporose.

Literatuur

1 ;Mitlak BH, Cohen FJ. In search of optimal long-term female hormonal replacement: the potential of selective estrogen receptor modulators. Horm Res 1997;48:155-163.

2 ;Draper MW, Flowers DE et al. A controlled trial of raloxifene (LY139481)HCL:impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res 1996;11:835-842.

3 ;Gezondheidsraad: commissie osteoporose. Preventie van aan osteoporose gerelateerde fracturen, Rijswijk: Gezondheidsraad,1998; publicatie nr.1998/05.

4 ;Anonymous. Raloxifene for postmenopausal osteoporosis. The Medical Letter 1998;40:29-30.

5 ;Lips P, Netelenbos JC. Oestrogeenantagonisten, in het bijzonder raloxifen, bij de behandeling van osteoporose. Ned Tijdschr Geneesk 1996;140:1215-1217.

6 ;Balfour JA, Goa KL. Raloxifene. Drug & Aging 1998;12(4):335-341.

7 ;Deel 1B van het registratiedossier Evista^®, Eli Lilly.

8 ;Delmas PD, Bjarnason NH et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Eng J Med 1997;337:1641-1647.

9 ;Heaney RP, Draper MW. Raloxifene and estrogen: comparative bone-remodeling kinetics. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3425-3429.

10 ;Walsh BW, Kuller LH et al. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postmenopausal women. JAMA 1998;279:1445-1451.

11 ;Hannover Bjarnason N, Haarbo J et al. Raloxifene inhibits aortic accumulation of cholesterol in ovariectomized cholesterol-fed rabbits. Circulation 1997;96:1946-1969.

12 ;Commentaar. N Eng J Med 1998;338:1313-1314.

13 ;Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News & Perspectives 1995;8:531-539.