Reteplase

voor snelle reperfusie?

E.M. Westerman en S.J. Troost, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Het toedienen van thrombolytica in een vroeg stadium van een acuut myocardinfarct (AMI) vermindert de morbiditeit en mortaliteit. De behandeling dient zo snel mogelijk gestart te worden na het optreden van de eerste symptomen van een AMI. Reteplase, het meest recent geregistreerde thrombolyticum, lijkt qua thrombolytisch effect vergelijkbaar te zijn met alteplase en streptokinase. Het voordeel van reteplase boven de overige thrombolytica zou de bolusgewijze toediening kunnen zijn. Vooralsnog valt bij de eerste behandeling met een thrombolyticum uit financieel oogpunt de keus nog altijd op streptokinase.

 

Abstract
The administration of thrombolytics in an early stage of acute myocardial infarction, as soon as possible after the first signs occur, reduces morbidity and mortality. Reteplase, the most recently registered thrombolytic agent, has a thrombolytic effect comparable to that of alteplase and streptokinase. An advantage of reteplase is that, unlike the other agents, it can be given as a bolus. However, at the moment streptokinase is used as first-choice treatment because of financial considerations.

 

Pharm Sel 1999;15:90-94.

Inleiding

Het acuut myocardinfarct (AMI) blijft een van de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit in Nederland. In meer dan 85% van de gevallen is de oorzaak van een AMI een stolsel in een kransslagader waardoor de bloedtoevoer naar het infarceringsgebied wordt verhinderd.[6] De toepassing van thrombolytica om een obstructieve bloedprop in de kransslagader op te lossen is een grote vooruitgang in de behandeling van een AMI. Vroege reperfusie van de afgesloten arterie met behulp van thrombolytica leidt tot beperking van de grootte van het infarct, vaak tot behoud van de functie van het linkerventrikel en tot een verbetering van de overleving.[1-5]

In Nederland worden vier thrombolytica toegepast bij AMI: streptokinase, anistreplase, alteplase en reteplase. Urokinase is in Nederland niet geregistreerd voor de indicatie acuut hartinfarct.
 

Fysiologie van het fibrinolytisch systeem

Het optreden van thrombose in een kransslagader is een pathologisch proces. Thrombi kunnen ontstaan als gevolg van beschadigingen in onstabiele atherosclerotische plaquesaan de binnenzijde van de vaatwand. Arteriële thrombi bestaan voornamelijk uit bloedplaatjes, fibrine en plasminogeen. Het fysiologische fibrinolytische systeem is verantwoordelijk voor het oplossen van pathogene thrombi, maar is niet in staat het oorzakelijke pathologische proces aan te pakken.

Het fysiologische fibrinolytische systeem bestaat uit plasminogeen, plasminogeenactivators, plasminogeenactivatorremmers, en remmers van plasmine (α-2-antiplasmine).

Plasminogeen is een pro-enzym dat door plasminogeen-activators omgezet wordt in plasmine. Voorbeelden van lichaamseigen plasminogeenactivators zijn: weefselplasminogeenactivators (t-PA), urokinase en geactiveerde stollingsfactor XII. De aanwezigheid van fysiologische plasminogeenactivatorremmers voorkomt overmatige plasminevorming.

Plasmine is verantwoordelijk voor de afbraak van fibrine (fibrinolyse) en fibrinogeen (fibrinogenolyse). Deze processen starten op het moment dat plasminogeenactivators in contact komen met fibrinegebonden plasminogeen respectievelijk ongebonden, vrij circulerend plasminogeen.[6] Fibrinogenolyse wordt gereguleerd door α-2-antiplasmine, dat ongebonden plasmine tijdens fysiologische omstandigheden inactiveert. Fibrinegebonden plasmine is echter ongevoelig voor α-2-antiplasmine. Het nettoresultaat is dat pathogene thrombi worden opgelost (fibrinolyse) terwijl ongewenste systemische fibrinolytische effecten verhinderd worden.[6 9]

Farmacologie

Alle trombolytica zijn exogene plasminogeenactivators. Deze middelen stimuleren de vorming van fibrinegebonden plasmine. In mindere mate wordt ook de vorming van vrij circulerend plasmine tot stand gebracht. Het thrombolytisch effect na toepassing van thrombolytica komt sneller tot stand dan bij lichaamseigen plasminogeenactivators, waarbij het effect soms pas na dagen optreedt.[7 8]

Vóórdat verder ingegaan wordt op reteplase, volgt eerst een korte uiteenzetting van de eigenschappen van de overige fibrinolytica.

Streptokinase is een polypeptideketen en wordt geproduceerd door β-hemolytische streptokokken. Streptokinase stimuleert het fibrinolytisch systeem volgens een indirect mechanisme: eerst bindt streptokinase aan plasminogeen (vrij circulerend of aanwezig in een thrombus) en wordt een activatorcomplex gevormd. Vervolgens zet dit complex zowel circulerend als fibrinegebonden plasminogeen om in plasmine. Als gevolg van de toediening van streptokinase kunnen antilichamen gevormd worden, die bij hernieuwde toediening van streptokinase een antigene reactie kunnen veroorzaken. Aangeraden wordt na toediening van streptokinase dit middel niet binnen zes maanden opnieuw te gebruiken.[6 19]

Anistreplase is een complex van streptokinase en plasminogeen dat door de aanwezigheid van een anisoylgroep in inactieve staat is. Pas na deacylering van deze anisoylgroep wordt de verbinding actief. Het deacyleringsproces verloopt langzaam, waardoor anistreplase een langere halfwaardetijd bezit en bolustoediening mogelijk is. Anistreplase heeft eveneens antigene eigenschappen en hernieuwde toediening binnen zes maanden wordt afgeraden.[6 19]

Urokinase wordt verkregen uit weefselculturen van humane niercellen. Het bevordert de omzetting van plasminogeen in plasmine rechtstreeks (zonder complexvorming) zowel in de thrombus als systemisch. Saruplase is een prodrug van urokinase en is momenteel in klinisch onderzoek bij acuut myocardinfarct.[1]

Alteplase, identiek aan de endogene weefselplasminogeenactivator (t-PA), wordt via recombinant-DNA-technologie geproduceerd.[9] Alteplase is relatief fibrinespecifiek, wat inhoudt dat de plasminogeenactivatie door alteplase groter wordt indien fibrine aanwezig is.[6] Systemische fibrinolyse treedt op, maar in veel mindere mate dan bij streptokinase of anistreplase. Gezien de korte halfwaardetijd wordt een bolustoediening van alteplase gevolgd door een continu infuus.[6]

Reteplase is een in Escherichia coli door recombinant-DNA-technologie geproduceerd derivaat van t-PA.[9]

 Door structuurverschillen met alteplase heeft reteplase een langere halfwaardetijd waardoor bolustoediening mogelijk is.Reteplase heeft ten opzichte van alteplase iets minder affiniteit voor fibrine en daardoor een iets groter vermogen om systemische fibrinolyse tot stand te brengen.[6]
 

Kinetiek

Reteplase wordt gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden in de urine. De exacte eliminatieroute is onbekend. Uit dierstudies blijkt dat de klaring van reteplase bij nierfalen afneemt. Hieru it zou afgeleid kunnen worden dat voor de patiënt met nierfalen de keus beter op alteplase kan vallen, aangezien deze t-PA-analoog voornamelijk via de lever gemetaboliseerd wordt. Studies bij mensen met nierfalen zijn niet uitgevoerd.

De halfwaardetijd van reteplase bij AMI-patiënten blijkt langer te zijn dan bij gezonde vrijwilligers. Klinische gegevens over de farmacokinetiek van reteplase bij patiënten met een AMI en ernstig gestoorde lever- of nierfunctie zijn niet beschikbaar.[10]
 

Dynamiek

Reteplase verlaagt dosisafhankelijk de plasmafibrinogeenspiegel met ongeveer 60-80%. De fibrinogeenspiegel normaliseert binnen twee dagen. Een reboundfenomeen kan optreden zoals ook gezien wordt bij andere thrombolytica. Dit houdt in dat verhoogde fibrinogeenspiegels worden gezien, die een maximum kunnen bereiken binnen negen dagen en verhoogd kunnen blijven gedurende achttien dagen. Verlaagde plasmaspiegels van plasminogeen en α-2-antiplasmine normaliseren binnen één tot drie dagen.[7]

Van de huidige thrombolytica vertoont reteplase de meeste overeenkomsten met alteplase. Beiden zijn directe plasminogeenactivators en vertonen grotere specificiteit voor fibrine dan streptokinase of anistreplase. Het antigene risico, dat vooral aanwezig is bij deze niet door recombinant-DNA-technologie geproduceerde stoffen, lijkt te ontbreken bij reteplase en alteplase.

Klinische studies

In de jaren tachtig is een aantal grote onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een AMI, waarin het effect van intraveneuze toepassing van thrombolytica op de overall mortaliteit vergeleken werd met placebo. Resultaat van deze onderzoeken was dat door thrombolytische therapie het sterftecijfer afneemt.[1]-5 Aangezien het uitvoeren van placebogecontroleerd onderzoek naar het gebruik van thrombolytica bij AMI vanaf die tijd als onethisch wordt beschouwd, zijn als gevolg hiervan geen placebogecontroleerde studies uitgevoerd met reteplase.

Verscheidene vergelijkende onderzoeken tussen de beschikbare thrombolytica zijn uitgevoerd. Alleen de onderzoeken betreffende reteplase zullen hier aan bod komen.

De open artery hypothesis behelst de gedachte, dat hoe sneller reperfusie plaatsvindt in de verstopte coronairarterie, hoe beter ischemisch myocardweefsel gered kan worden met als resultaat afname in morbiditeit en mortaliteit. Een gradatie van de coronaire doorbloeding wordt weergegeven met de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)-schaal. Deze schaal varieert van graad 0 (herstel van de coronaire doorbloeding is mislukt) tot graad 3 (-bijna- compleet herstel van de normale coronaire doorbloeding). De TIMI-schaal wordt in klinische studies toegepast als effectparameter.[20]

Het binnen twee uur na het optreden van de eerste verschijnselen van een AMI toedienen van een thrombolyticum blijkt het meest effect te hebben, hoewel ook tot twaalf uur na het optreden van verschijnselen gunstige effecten waargenomen zijn.[8]

In The International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (INJECT) trial is reteplase vergeleken met streptokinase. Opzet van dit dubbelblinde gerandomiseerde onderzoek was aan te tonen dat reteplase equivalent is aan streptokinase betreffende mortaliteitsreductie. De veiligheid en effectiviteit werd bestudeerd bij een grote studiepopulatie (n = 6010). Beide groepen patiënten werden tevens behandeld met heparine i.v. en acetylsalicylzuur gedurende tenminste 24 uur. Een verschil in mortaliteitsreductie van 0,51% (-1,74, 0,73; NS) na 35 dagen werd gezien (reteplase 9,0%, streptokinase 9,5%). Uit dit resultaat werd de conclusie getrokken dat het effect van reteplase equivalent is aan dat van streptokinase.[11]

Het primaire doel van de GUSTO-III (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plaminogen Activator of Occluded Coronary Arteries) trial was aan te tonen dat reteplase het sterftecijfer tot 30 dagen sterker reduceert dan alteplase. In totaal namen 15059 patiënten deel aan het onderzoek. Beide groepen patiënten werden tevens behandeld met heparine i.v. en acetylsalicylzuur. Het sterftecijfer na 30 dagen betrof 7,47% in de reteplasegroep en 7,24% in de alteplasegroep. Dit niet significante verschil leidde tot de conclusie dat niet is aangetoond dat reteplase effectiever is dan alteplase.[12]

De opzet van de Reteplase Angiographic Phase II International Dose Finding Trial (RAPID-1) bestond uit het vergelijken van verschillende doseerregimes van reteplase ten opzichte van alteplase 100 mg/3 uur (n = 606). Patiënten werden tevens behandeld met heparine i.v. en acetylsalicylzuur. De dubbele bolusdosering (10 U + 10 U) bleek na 90 minuten een significant betere doorbloeding tot stand te brengen ten opzichte van de overige doseringsschema's en ten opzichte van alteplase.[13]

De RAPID-2-studie (open, gerandomiseerd, n = 324) bestond uit het vergelijken van de dubbelbolusdosering van reteplase met versneld doseerregime van alteplase (100 mg/1,5 uur). Patiënten werden tegelijkertijd behandeld met heparine i.v. en acetylsalicylzuur. De met reteplase behandelde groep patiënten vertoonde een grotere coronaire doorbloeding na 60 en 90 minuten, maar na vijf tot veertien dagen bleek geen verschil meer aantoonbaar te zijn.[14]

Dit betekent, mede gezien de resultaten uit de GUSTO III-trial dat ondanks een grotere vroege reperfusie, de dubbelbolusdosering van reteplase niet effectiever is dan alteplase.

Het nut van het toevoegen van acetylsalicylzuur aan anti-thrombotische therapie is onomstotelijk aangetoond.[15] Combinatie van heparine en acetylsalicylzuur in een thrombolyseregime staat echter nog steeds ter discussie.[16] Het toedienen van heparine naast thrombolytische therapie met de fibrinespecifieke plasminogeenactivators alteplase en reteplase wordt aangeraden. Het nut van heparine naast streptokinase is onduidelijk.[1] In een aantal situaties wordt de voorkeur gegeven aan alteplase, namelijk bij jonge patiënten en patiënten met een voorwand myocardinfarct.[6 16] Indien zes maanden na een behandeling met streptokinase opnieuw thrombolytische therapie nodig is, kan alteplase of reteplase uitkomst bieden.[19]

De dubbele bolustoediening van reteplase kan gezien worden als een voordeel boven alteplase, dat via een infuus gegeven wordt. De vraag rijst echter hoe dit voordeel in de praktijk ervaren wordt. Of toediening per bolus op de verpleegafdeling veel voordelen biedt ten opzichte van een infuus is zeer de vraag. Bovendien zal er in de meeste gevallen toch een infuus aangelegd worden.

Hoe eerder een thrombolyticum bij een AMI toegediend wordt, hoe groter de overlevingskans voor de patiënt is. Start van de toediening thuis of in de ambulance zou idealiter tot de mogelijkheden moeten behoren, mits de selectie van patiënten gefundeerd plaats kan vinden. Daartoe moet onder andere de diagnose AMI gesteld kunnen worden met behulp van een telemetrisch ECG, waarmee de ECG-signalen via een telefoonlijn doorgegeven worden aan het ziekenhuis. In het buitenland maar ook in Nederland is ervaring op dit gebied opgedaan.[17 18]
  MU = miljoen units; U = units.[8 18]

Bijwerkingen

Gezien het farmacologische werkingsmechanisme van de thrombolytica is voorzichtigheid bij de toepassing van reteplase gepast. Bloedingen zijn de voornaamste complicaties die kunnen optreden tijdens gebruik van thrombolytica. Aangezien thrombolytica geen onderscheid maken tussen pathogene thrombi en thrombi essentieël voor hemostase, is er altijd een risico op het ontstaan van een bloeding als gevolg van overdosering of een interactie met een ander geneesmiddel.[8] In de vergelijkende studies die met reteplase zijn uitgevoerd, zijn ten opzichte van andere thrombolytica geen noemenswaardige verschillen in het optreden van bloedingen waargenomen.

thrombolyticum	t1/2(min)	dosis	systemische lysis	TIMI-graad 3 flow na 90 min., %	doorlaatbaar- heid na 90 min. ,%	voordelen	nadelen
streptokinase	23	1,5 MU/1 uur	ja	32	40	goedkoop	antigeen effect
anistreplase	90	30 U/2-5 min.	ja	43	63	lange	antigeen effect;
						werking	duur
alteplase (t-PA)	6-9	100 mg/90 min.	minimaal	54	79	stolsel selectief;	duur;
						snelle lysis	heparine nodig
reteplase	13-16	10U + 10U/	minimaal	62	87	snelle lysis;	duur;
		in 30 min.				stolsel selectief;	heparine nodig
						bolus toediening

 

Gelijktijdig gebruik van heparine kan bijdragen aan het ontstaan van een bloeding. Deze bloedingen kunnen beperkt blijven tot de injectieplaats, maar kunnen ook in ernstiger vorm (gastro-intestinaal, urogenitaal, zelden cerebraal) voorkomen. In preklinisch veiligheidsonderzoek bij dieren zijn immunologisch-allergische reacties waargenomen na herhaaldelijk toedienen van reteplase.[10] Als gevolg van thrombolytische therapie ontstaat het risico op rethrombose op de plaats van de originele occlusie. Een van de oorzaken van dit fenomeen is dat fibrinolyse leidt tot de vrijgifte van thrombine dat aan de thrombus gebonden was. Dit thrombine stimuleert de bloedplaatjes tot overmatige activiteit waardoor nieuwvorming van thrombi op kan treden.[6] Coronair-thrombolyse kan aanleiding geven tot ritmestoornissen als gevolg van de reperfusie.[10]

Zwangerschap en lactatie

Gegevens over het gebruik van reteplase tijdens de zwangerschap zijn niet beschikbaar. Met uitzondering van levensbedreigende situaties dient reteplase niet toegepast te worden tijdens de zwangerschap. Het geven van borstvoeding gedurende de eerste 24 uur na thrombolytische therapie wordt ontraden.[10]

Interacties

Door het ontbreken van formele interactiestudies tussen reteplase en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen bij patiënten met een AMI kan over mogelijke interacties geen uitspraak gedaan worden. Uit de reeds uitgevoerde klinische studies zijn geen klinisch relevante interacties naar voren gekomen.

Contra-indicaties

Contra-indicaties voor het gebruik van reteplase (thrombolytica) kunnen onderverdeeld worden in twee categorien: absoluut en relatief. Absolute contra-indicatie vormt de aanwezigheid van elke actieve bloeding. Relatieve contra-indicaties zijn het gebruik van anticoagulantia, hypertensie (bloeddruk > 180/110 mm Hg), portale hypertensie, recent trauma of grote operatieve ingreep (< 3 maanden), het optreden van een interne bloeding gedurende de laatste twee tot vier weken, actieve maagzweer of ernstige gastroïntestinale bloeding (< 3 maanden), lever- en nierinsufficiëntie, acute pancreatitis, pericarditis, bacteriële endocarditis, diabetische hemorragische retinopathie of andere hemorragische oogaandoeningen, binnen drie maanden na een ernstige bloeding, uitgebreid trauma of ingrijpende chirurgie, keizersnede, orgaanbiopsie, punctie van een niet te comprimeren bloedvat.[10]

Preparaat, dosering en prijs

Reteplase is in januari 1999 in Nederland geregistreerd en wordt door Roche Nederland BV op de markt gebracht onder de naam Rapilysin^®. Het is geïndiceerd voor de (vroegtijdige) behandeling van het acute myocardinfarct.[19] Toediening bij acuut myocardinfarct moet zo snel mogelijk, maar in ieder geval binnen twaalf uur na het optreden van de AMI-symptomen plaats vinden. Aangevangen wordt met een dosis van 10 U gevolgd na 30 minuten door een tweede bolus van 10 U. Eén flacon bevat 0,56 g = 10 U. De voor reteplase gebruikte dosering in units (U) is niet vergelijkbaar met units welke worden gebruikt voor andere thrombolytica.

Reteplase wordt niet vergoed volgens het GVS-systeem.

Apotheekinkoopprijs excl. BTW, KNMP-taxe augustus 1999
 

Voorlichting aan de patiënt

Het is van groot belang dat de patiënt met een AMI zo snel mogelijk behandeld wordt met een thrombolyticum. De patiënt moet niet schromen bij de eerste klachten al hulp in te roepen van de huisarts en/of ambulance.De patiënt dient alert te zijn op het optreden van bloedingen. In geval van recent (binnen zes maanden) gebruik van streptokinase zou het wenselijk zijn dat de patiënt deze informatie met zich mee draagt of dat familieleden hiervan op de hoogte zijn.

Conclusie

Het toedienen van thrombolytica in een vroeg stadium van een acuut myocardinfarct vermindert morbiditeit en mortaliteit. Reteplase, het meest recent geregistreerde thrombolyticum, lijkt qua thrombolytisch effect vergelijkbaar te zijn met alteplase en streptokinase. In bijwerkingen, interacties en contra-indicaties zijn geen noemenswaardige verschillen aanwezig. Het antigene effect is bij reteplase evenals bij alteplase zo goed als afwezig.

stofnaam	merknaam	gem. dagdosis	behandeling AMI
reteplase	Rapilysin®	20 U	f 2570,-
alteplase	Actilyse®	100 mg	2500,-
streptokinase	Kabikinase®	1.500.000 IE	475,-
	Streptase®	1.500.000 IE	450,-
anistreplase	Eminase®	30 E	1984,-

 

De dubbele bolustoediening van reteplase kan gezien worden als een voordeel. Hoe deze toedieningswijze in de eerste- en tweedelijns praktijk ervaren wordt, moet nog blijken.

Bij het optreden van een AMI staat voorop dat zo snel mogelijk na het optreden van de eerste symptomen behandeld wordt met een thrombolyticum.

Op basis van effectiviteit is geen voorkeur voor één van de thrombolytica aan te geven. Vooralsnog valt bij de eerste toediening van een thrombolyticum uit financieel oogpunt de keus op streptokinase. Bij bewezen overgevoeligheid voor streptokinase of voorafgaande thrombolyse met streptokinase binnen zes maanden kan gekozen worden voor alteplase of reteplase.

Literatuur

1 GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673-682.

2 The GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:1615-1622.

3 Gruppo Italiano per Io Studio della Sopravivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1:397-402.

4 ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1988;2:349-360.

5 ISIS-3 Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41229 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992;339:753-770.

6 Bizjak ED, Mauro VF. Thrombolytic therapy: a review of its use in acute myocardial infarction. Ann Pharmacother 1998;32:769-784.

7 Stringer KA. Biochemical and pharmacologic comparison of thrombolytic agents. Pharmacotherapy 1996;16(5 Pt 2):119S-1267S.

8 Gonzalez ER. Thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Hosp Pharm 1997;32:1498-1509.

9 Califf RM. A perspective on the regulation of the evaluation of new antithrombotic drugs. Am J Cardiol 1998;82:25P-35P.

10 1B-tekst Rapilysin^®.

11 International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics. Randomised, double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT): trial to investigate equivalence. Lancet 1995;346:329-336.

12 The GUSTO III Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;337:1118-1123.

13 Smalling RW, Bode C et al. More rapid, complete, and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infarction. Circulation 1995;91:2725-2732.

14 Bode C, Smalling RW et al. Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double-bolus reteplase (recombinant plasminogen activator) and front-loaded, accelerated alteplase (recombinant tissue plasminogen activator) in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:891-898.

15 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. Part I: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994;308:81-106.

16 Ridker PM, Hebert PR et al. Are both aspirine and heparin justified as adjuncts to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction? Lancet 1993;341:1574-1577.

17 Hooghoudt TEH, Lamfers EJP et al. Study of time intervals in myocardial ischemic syndromes (STIMIS). Cardiologie 1998;5:23-30.

18 Meister FL, Stringer KA et al. Thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Pharmacotherapy 1998;18(4):686-698.

19 KNMP. Informatorium Medicamentorum 1999, Den Haag, blz. 298-300.

20 Chesebro JH, Knatterud G et al. Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial, phase I: a comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Circulation 1987;76:142-154.