Leflunomide

doorbraak bij reuma?

L.M.L. Stolk en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Leflunomide is een nieuw DMARD met immunosuppressieve werking voor de behandeling van reumatoïde artritis. De klinische effectiviteit en de bijwerkingen zijn in twee multicenterstudies vergeleken met die van sulfasalazine, methotrexaat en placebo. De effectiviteit van leflunomide was vergelijkbaar met sulfasalazine en methotrexaat en significant beter dan van placebo. Er zijn echter in het eerste jaar na introductie in de VS verscheidene gevallen van pancytopenie en ernstige huidreacties gemeld, met name in combinatie met andere DMARD's. In een recente waarschuwing geeft de EMEA aan dat combinatietherapie moet worden vermeden en tijdens de behandeling bloeddruk, leverfunctiewaarden en bloedbeeld moeten worden gevolgd. Leflunomide is daarom, mede gezien de zeer lange halfwaardetijd, de geringe klinische ervaring en de hoge prijs niet een doorbraak in de farmacotherapie van reuma.

 

Abstract
Leflunomide is a new immunosuppressive disease-modifying drug (DMARD) for the treatment of rheumatoid arthritis. Its clinical efficacy and side effects have been compared to those of sulphasalazine, methotrexate, and placebo in two multicentre studies. The efficacy of leflunomide was comparable to that of sulphasalazine and methotrexate and significantly better than that of placebo. However, during the first year of its introduction in the US several cases of pancytopenia and serious skin reactions were reported, especially when leflunomide was used in combination with other DMARDs. In a recent public statement, the EMEA advises that leflunomide should not be given in combination with other DMARDs and that blood pressure, liver function parameters, and blood cell count should be measured during therapy. Other disadvantages of leflunomide are its extremely long half-life, high cost, and the fact that there is little clinical experience with the drug. For these reasons, leflunomide does not represent a breakthrough in the treatment of rheumatoid arthritis.

 

Pharm Sel 2000;16:2-5.

Inleiding

Reumatoïde artritis is een chronische auto-immuunziekte met onbekende etiologie. De ziekte wordt gekenmerkt door symmetrische perifere polyartritis. Reumatoïde artritis heeft een prevalentie van 1% en komt ongeveer driemaal zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. De ziekte is niet te genezen en spontane remissies komen zelden voor (< 10%). Rheumatoïde arthritis heeft een fluctuerend verloop en leidt zonder behandeling tot progressieve destructie van de gewrichten, deformaties, invaliditeit en verkorte levensduur.Doelstellingen van medicamenteuze therapie zijn verlichting van de pijn, verbetering van de mobiliteit en voorkomen van gewrichtsbeschadiging. Er zijn drie categorieën geneesmiddelen.[1 ;2 ;3] De eerste twee zijn de NSAID's en de corticosteroïden. Omdat met deze middelen alleen symptomatische verbetering wordt bewerkstelligd, worden slechts de eerste twee doelstellingen bereikt. De derde categorie omvat middelen, die het voortschrijden van de gewrichtsbeschadiging zouden verminderden: 'Disease Modifying Antirheumatic Drugs' (DMARD's).Van methotrexaat en waarschijnlijk ook sulfasalazine, ciclosporine en intramus culair goud is dit aangetoond.In het geval van azathioprine, de antimalariamiddelen (chloro quine, hydroxychloroquine) en penicillamine, is dit minder duidelijk. De werkzaamheid van DMARD's treedt traag (na enkele maanden) in en de verhouding tussen effectiviteit en toxiciteit is ongunstig. Vanwege toxische bijwerkingen en/of gebrek aan effectiviteit moeten patiënten vaak wisselen van DMARD. Bij patiënten met een slechte prognose worden volgens huidige inzichten DMARD's al in een vroeg stadiumvan de ziekte toegepast om progressie tegen te gaan. Om de effectiviteit/toxiciteit-ratio te verbeteren, worden combinatietherapieën van DMARD's toegepast. Een geheel nieuwe ontwikkeling zijn de Tumor Nekrosis Factor a-blokkers etanercept en infliximab.

Na vele jaren is er weer een nieuwe DMARD op de markt gekomen: leflunomide. Het middel is chemisch niet verwant aan al bestaande middelen en heeft een immunosuppressieve werking. In dit artikel wordt leflunomide, dat onlangs Europees is geregistreerd, besproken.

Farmacologie

Dynamiek

De in vivo activiteit van leflunomide wordt veroorzaakt door de actieve metaboliet A771726.Deze heeft een antiproliferatieve werking door inhibitie van de dihydro-orotaat dehydroge nase in de de novo pyrimidinebiosynthese. Geactiveerde en proliferende lymfocyten, zoals die worden gezien bij reumatoïde artritis, zijn zeer gevoelig voor inhibitie van de novo pyrimidinesynthese. Ook tyrosinekinase wordt geremd, maar dit mechanisme lijkt van minder belang.[4]

Kinetiek

Tenminste 82-95% van de dosis per os wordt geabsorbeerd. Leflunomide wordt in de darmwand en in de lever door ringopening snel omgezet in de actieve metaboliet A771726. De tijd om de piekplasmaspiegel te bereiken van A771726 is zeer variabel. Tmax ligt tussen 5 en 24 uur. Voedsel heeft weinig effect op de absorptie. A771726 is sterk aan albumine gebonden: 99%. Het verdelingsvolume is 0,13 l/kg en de halfwaardetijd is ongeveer twee weken. Het geneesmiddel wordt in gelijke mate uitgescheiden in faeces (A771726) en urine (glucuronide). Waarschijnlijk bestaat er een enterohepatische kringloop. Over de invloed van lever- en nierinsufficiëntie op de kinetiek zijn weinig gegevens bekend.

Voor therapeutisch succes is een plasmaconcentratie van > 30 mg/l noodzakelijk. Om deze concentratie te bereiken, is een oplaaddosis van drie dagen éénmaal 100 mg per dag en een onderhoudsdosis van 20 mg per dag nodig.[4]

Klinisch onderzoek

Er zijn twee dubbelblind gerandomiseerde multicenterstudies met parallelle groepen gepubliceerd.[5 ;6] In een Europese studie met 358 patiënten werd leflunomide 100 mg per dag (dag 1-3) en daarna 20 mg per dag vergeleken met placebo en met sulfasalazine 2 gram per dag. De duur was 24 weken. Leflunomide en sulfasalazine waren significant beter dan placebo in het verminderen van de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis. De eindpunten omvatte telling van het aantal gezwollen gewrichten en beoordeling door de patiënt en behandelaar. Radiologisch gemeten progressie was significant langzamer met leflunomide en sulfasalazine dan met placebo. De effectiviteit van leflunomide en sulfasalazine waren vergelijkbaar. De eerste respons werd voor leflunomide al na vier weken waargenomen. Meest voorkomende bijwerkingen van leflunomide waren diarree (17%), misselijkheid (10%), alopecia (8%) en rash (10%). De frequentie van bijwerkingen was vergelijkbaar met sulfasalazine.

In een Amerikaanse multicenter trial (482 patiënten) werd leflunomide (20 mg per dag) vergeleken met placebo of methotrexaat (7,5-15 mg per week) gedurende 52 weken. Daarnaast werd 1 mg foliumzuur één of tweemaal daags toegediend. Eindpunt was 'ACR success rate' (ACR = American College of Rheumatology). Als 'success' geldt volgens ACR onder andere meer dan 20% verbetering in 52 complete weken therapie. Methotrexaat en leflunomide waren vergelijkbaar en significant beter dan placebo: de percentages met 'ACR success' waren respectievelijk 35, 41 en 19. Radiologisch onderzoek liet minder progressie zien met methotrexaat en leflunomide dan placebo. De tijd tot de eerste verbetering was vergelijkbaar : leflunomide 8,6 weken, methotrexaat 9,5 weken en placebo 10,4 weken. Bijwerkingen van leflunomide waren gastro-intestinale klachten, rash en alopecia. De frequentie was vergelijkbaar met methotrexaat. In een subanalyse van deze studie werd een significant betere kwaliteit van leven gevonden voor patiënten, behandeld met leflunomide dan met methotrexaat.[7] De radiologische bevindingen in beide studies moeten overigens met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat 25-40% van de patiënten niet mee werd beoordeeld!

In een kleine open label studie werd de kinetiek, veiligheid en effectiviteit van de combinatie van leflonumide en methotrexaat bestudeerd.[8] Aan 30 patiënten, die ondanks methotrexaattherapie actieve rheumatoïde arthritis hadden, werd 10-20 mg per dag leflunomide aan de medicatie toegevoegd. 23 patiënten voltooiden de behandeling van een jaar. Er waren geen significante kinetische interacties en de combinatie werd goed verdragen behoudens stijging van de leverenzymen. Na een jaar waren twee patiënten in remissie en zestien voldeden aan de 'ACR success'-criteria.

Bijwerkingen

Als bijwerkingen worden vermeld:[9]

1-10%: verhoging bloeddruk (mild), diarree, misselijkheid, anorexia, aandoeningen mondslijmvlies, gewichtsverlies, hoofdpijn, duizeligheid, tenosynovitis, haaruitval, eczeem, rash, leukopenie (leuk > 2G/L).

0,1-1%: hypokaliëmie, smaakstoornissen, angst, urticaria, anemie, milde trombocytopenie.

0,01-0,1%: ernstige leverfunctiestoornissen, peesruptuur, eosinofilie, leukopenie (leuk < 2 G/L), pancytopenie.

< 0,01%: Steven-Johnson's syndroom, toxisch epidermale necrolyse, erythema multiforme, ernstige anafylactische reacties, agranulocytose.

Recent is het overlijden van twee deelnemers van een klinische studie met leflunomide aan vasculitis gerapporteerd.[10]

De European Medicines Evaluation Agency (EMEA) heeft zeer onlangs een public statement doen uitgaan over pancytopenie (vermindering van alle soorten cellen in het bloed) en ernstige huidreacties bij gebruik leflunomide.[11]

Sinds het op de markt komen in de Verenigde Staten in oktober 1998 zijn 76100 patiënten behandeld en zijn zestien gevallen van pancytopenie en negen gevallen van ernstige allergische huidreacties (zoals het Lyell-syndroom) gemeld. In de meeste gevallen van hematologische reacties werd leflunomide gegeven in combinatie met een ander DMARD. Geadviseerd wordt daarom om leflunomide niet te gebruiken samen met andere DMARD's. Indien het gebruik vanleflunomide wordt gestopt en een overgeschakeling op een ander DMARD plaats vindt, wordt een 'uitwas procedure' aangeraden (zie voor procedure onder zwangerschap en lactatie). Aangeraden wordt periodiek de bloeddruk en de leverfunctiewaarden te controleren. Het bloedbeeld moet voor het begin van de therapie, het eerste half jaar iedere twee weken en daarna iedere acht weken worden gecontroleerd. In de patiëntenbijsluiter moeten waarschuwingen worden opgenomen.

Interacties

Er is voorzichtigheid geboden, wanneer leflunomide samen wordt gegeven met geneesmiddelen, anders dan NSAID's, die gemetaboliseerd worden door CYP2C9 zoals fenytoïne, warfarine en tolbutamide. Het gelijktijdig toedienen van leflunomide en colestyramine of actieve kool leidt tot daling van de plasmaconcentratie van A771726. Bijwerkingen kunnen optreden bij gelijktijdig gebruik van hepatotoxische en hematotoxische middelen.[9]

Contra-indicaties

Leflunomide mag niet worden gebruikt bij overgevoeligheid voor leflunomide en bij immunodeficiëntie, verminderde beenmergfunctie, ernstige infecties, matig tot ernstige nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie, hypoproteïnemie, zwangerschap, bij ontbreken van anticonceptie en leeftijd < 18 jaar.[9]

Zwangerschap en lactatie

De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, is teratogeen bij ratten en konijnen en kan bij de mens schade aan de foetus veroorzaken. Leflunomide mag niet worden gegeven aan zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die geen betrouwbare anticonceptie toepassen. Zwangerschap dient te worden uitgesloten voor de start van de behandeling. Bij vermoeden van zwangerschap moet onmiddellijk contact worden opgenomen met de arts. Voor vrouwen, die leflunomide gebruiken en zwanger willen worden, geldt een wachttijd na stoppen met leflunomide van twee jaar. Alternatief is de 'uitwasprocedure'. Hierbij wordt gedurende elf dagen driemaal daags 8 gram colestyramine ingenomen of als alternatief elf dagen viermaal daags 50 gram actieve kool. Ter bevestiging dient zowel na de wachttijd van twee jaar als direct na de 'uitwasprocedure' de plasmaconcentratie van A771726 te worden gemeten. Na veertien dagen moet nogmaals worden gemeten. Indien beide plasmaconcentraties < 0,02 mg/l zijn, wordt er geen risico verwacht. De 'uitwasprocedure' wordt ook geadviseerd voor mannen met kinderwens.

Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en metabolieten overgaan in de moedermelk. In verband hiermee mogen vrouwen, die borstvoeding geven, niet met leflunomide worden behandeld.[9]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Leflunomide wordt door de firma Hoechst-Marion Roussel op de markt gebracht onder de merknaam Arava^®. Er zijn filmomhulde tabletten van 10, 20 en 100 mg. De therapie wordt gestart met een oplaaddosis van 100 mg éénmaal daags gedurende drie dagen. De aanbevolen onderhoudsdosering bedraagt éénmaal daags 10-20 mg leflunomide.

prijzen volgens z-index taxe jan 2000

Voorlichting aan de patiënt

Stofnaam	toediening	merknaam	dosering	prijs per 30 dagen
auranofine	oraal	Ridaura®	6 mg	f 88,80
aurothioglucose	im	Auromyose®	individueel	79,50
ciclosporine	oraal	Neoral®	250 mg	560,40
hydroxochloroquine	oraal	Plaquenil®	400 mg	38,40
leflunomideoraal		Arava®	20 mg/dag	229,50
methotrexaat	oraal	Emthexate®	15 mg/week	10,68
	im/sc	methotrexaat	15 mg/week	24,70*
penicillamine	oraal	Distamine®	500 mg	37,20
sulfasalazine	oraal	sulfasalazine ec	2000 mg/dag	22,80
*ampul 50 mg = 2 ml

 

Gebruik van alcohol wordt afgeraden evenals gebruik van andere DMARD's. Bij vaccinatie moet de arts worden geraadpleegd.Er dient een uitwasperiode in acht te worden genomen bij overschakelen op een ander DMARD en bij kinderwens. Bij symptomen, die een infectie doen vermoeden of bij huiduitslag moet de arts worden gewaarschuwd.

Conclusies

De klinische effectiviteit van leflunomide lijkt vergelijkbaar met methotrexaat en sulfasalazine. Ook de frequentie en de ernst van bijwerkingen verschillen in de klinische studies niet veel. Wel zijn voor leflunomide in het eerste jaar van introductie in de VS bij een beperkt aantal patiënten pancytopenieen ernstige huidreacties gemeld, hetgeen geleid heeft tot een waarschuwing van de EMEA en aanpassing van de bijsluiter. Gezien het mogelijk verband met combinatietherapie met andere DMARD's raadt de EMEA combinatietherapie met andere DMARD's af. De extreem lange halfwaardetijd van leflunomideis een nadeel in verband met overschakelen op andere medicamenten en bij zwangerschapswens. Een ander nadeel is de prijs: met uitzondering van ciclosporine, is deze een veelvoud van al op de markt aanwezige DMARD's. Samenvattend: leflunomide heeft geen voordelen, maar wel nadelen ten opzichte van de bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden. Voorlopig is er alleen een plaats voor leflunomide, indien andere therapieën gefaald hebben en op voorschrift van de reumatoloog.

Literatuur

1 ;Kushner I, Ballou SP. Treatment of Rheumatoid Arthritis-We're getting closer. Editorial. J Rheumatol 1999;26:2291-2293.

2 ;Jackson CG, Williams HJ. Disease-Modifying antirheumatic drugs. Drugs 1998;56:337-344.

3 ;Langenegger T, Michel BA. Drug treatment of rheumatoid arthritis. Clin Orthop Relat Res. 1999;366:22-30.

4 ;Arava^®. European public assessment report. The European agency for the evaluation of medicinal products. October 1999.

5 ;Smolen JS, Kalden JR et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and suphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind randomised, multicentre trial. Lancet 1999:353:259-266.

6 ;Strand V, Cohen S et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542-2550.

7 ;Strand V, Tugwell P et al. Function and health related quality of life. Arthritis Rheum 1999;42:1870-1878.

8 ;Weinblatt ME, Kremer JM et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:1322-1328.

9 ;Anonym. Deel 1B registratiedossier Arava^®. Hoechst-Marion Roussel september 1999.

10 ;Bruyn GAW, Griep EN et al. Leflunomide for active rheumatoid arthritis [Letter]. Lancet 1999;353:1883.

11 ;EMEA Public statement on leflunomide (ARAVA^®)-Pancytopenia and serious skin reactions. The European agency for the evaluation of medicinal products. october 1999.