Entacapon

blijft het 'off', of comt het 'on'?

J.G. Maring en M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Entacapon is de tweede remmer van catechol-O-methyltransferase (COMT) op de Nederlandse markt, na het op grond van ernstige bijwerkingen van de markt teruggetrokken tolcapon. Entacapon verhoogt de biologische beschikbaarheid van levodopa en daardoor de hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen. Als gevolg hiervan verlengt de klinische respons op levodopa.

Als bij motorische fluctuaties onvoldoende resultaat wordt bereikt door gebruik van levodopapreparaten met gereguleerde afgifte of verdeling van de totale dagdosis over meerdere porties, dan wel door toevoeging van een dopamine-agonist en/of selegiline, kan entacapon geprobeerd worden. Hoewel de bereikte meerwaarde in de studies slechts beperkt is, evenals de klinische ervaring met het middel, kan voor sommige patiënten de verbetering van de werkzame tijd van de medicatie toch van belang zijn.

 

Abstract

Entacapone is the second inhibitor of catechol-O-methyltransferase (COMT) available in the Netherlands following the withdrawal of tolcapone because of serious side effects. Entacapone increases the bioavailability of levodopa and hence the amount of levodopa available in the brain. This increases the duration of the response to levodopa. Entacapone can be tried in those patients in whom motor fluctuations are inadequately regulated with controlled release preparations of levodopa, levodopa given in divided doses, or levodopa given in combination with a dopamine agonist and/or selegiline. Even though the benefit of entacapone is limited, as is clinical experience with the drug, the increase in the duration of drug activity may be important for some patients.

 

 

 

 

 

Pharm Sel 2000;16:46-49.

Inleiding

De ziekte van Parkinson is een chronisch invaliderende ziekte die wordt veroorzaakt door geleidelijke afsterving van neuronen vooral in de substantia nigra. Het verval van de op het striatum projecterende dopamine producerende neuronen van de substantia nigra resulteert in een tekort aan dopamine in het striatum. Wanneer meer dan 70-80% van de dopaminerge activiteit is verdwenen ontstaan kenmerkende ziekteverschijnselen zoals rigiditeit, tremor in rust, bradykinesie, hypokinesie en stoornissen van de houding en balans die leiden tot beperkingen in de activiteiten van het dagelijks leven en het psychosociale functioneren.[1] Veranderingen van het verstandelijk functioneren komen voor bij ongeveer de helft van alle patiënten met de ziekte van Parkinson. In 80% van de gevallen gaat de ziekte gepaard met depressieve symptomen. Soms gaan klachten van depressieve aard zelfs vooraf aan de motorische verschijnselen van de ziekte van Parkinson.[2]

De farmacotherapie van de ziekte van Parkinson is gericht op symptoombestrijding, hoewel van selegiline aanvankelijk werd beweerd dat dit middel het ziektebeloop zou vertragen door een neuroprotectieve werking. Voor de symptomatische behandeling komen op de eerste plaats dopaminergica in aanmerking. De plaats van anticholinergica is naar huidige inzichten beperkt, te weten in het beginstadium van de ziekte bij jonge patiënten met als voornaamste symptoom tremor, die op een andere manier slecht te behandelen is. Als gevolg van bijwerkingen verdragen oudere patiënten anticholinergica namelijk meestal slecht. Bovendien kunnen anticholinergica eventuele aan de ziekte van Parkinson gepaard gaande cognitieve stoornissen versterken.

Het meest effectieve dopaminergicum is levodopa. Levodopa wordt na opname in het centrale zenuwstelsel door het enzym aromatisch-aminozuur-decarboxylase (AADC) geactiveerd tot dopamine. Omdat het enzym AADC ook voorkomt in perifere weefsels wordt levodopa altijd gecombineerd toegediend met een perifere AADC-remmer (benserazide of carbidopa). Levodopa heeft vooral een gunstig effect op hypokinesie en rigiditeit. Het effect op rusttremor en gestoorde houdingsreflexen is wisselend. Helaas neemt de effectiviteit van levodopa na een aantal jaren af. Dit is enerzijds een gevolg van het wegvallen van de endogene sturing van de dopamineconcentratie ter plaatse van de receptor door verdere neurodegeneratie. De opslagcapaciteit van dopamine neemt af en daardoor de mogelijkheid van feedback voor optimale regulering van de motoriek. Dit heeft tot gevolg dat de therapeutische breedte van dopaminerge stoffen steeds smaller wordt en dat geringe veranderingen in de beschikbaarheid van levodopa tot grote wijzigingen in de motoriek kunnen leiden.[3] Anderzijds leidt pulsatieve stimulatie door intermitterende orale levodopatoediening tot postsynaptische veranderingen en overgevoeligheid voor dopaminerge stimulatie.

De hierbij optredende motorische complicaties worden gekenmerkt door een afname van de duur van het effect (wearing off), voorspelbaar en later onvoorspelbaar (on off fenomenen) en het optreden van onwillekeurige bewegingen (dyskinesieën). Het wearing off kan aanvankelijk worden verminderd door preparaten met gereguleerde afgifte te gebruiken. In een latere fase blijkt het vaak nodig de totale dagdosis te verdelen over meerdere porties. Motorische complicaties van levodopatherapie kunnen ook worden opgevangen door levodopa te combineren met dopamine-agonisten.[4] In klinisch onderzoek is gebleken dat hiermee een toename van on-tijd met 10% of meer kan worden bereikt.[5 ;6]

Bij patiënten jonger dan 65 jaar zal overigens meestal getracht worden te starten met een dopamine-agonist alvorens met levodopa te beginnen, omdat de kans op responsfluctuaties samenhangt met het aantal jaren dat de patiënt met levodopa is behandeld.

Bij patiënten ouder dan 65 wordt meestal direct met levodopa gestart, omdat het bijwerkingenspectrum van dit middel gunstiger is dan van dopamine-agonisten.

Omdat de responsflucuaties verband houden met de perifere en centrale farmacokinetische en -dynamische eigenschappen van levodopa, zijn middelen ontwikkeld die voor verdere stabilisatie van dopaminespiegels op receptorniveau zouden moeten zorgdragen.

Selegiline is een remmer van het enzym mono-amine-oxidase-B (MAO-B). MAO-B zorgt voor de afbraak van dopamine in het centrale zenuwstelsel. Daarnaast reduceert selegiline de neuronale dopamineheropname. In combinatie met levodopa verbetert selegiline het motorisch functioneren en werkt het tevens levodopasparend.[3]

Een ander enzym dat betrokken is bij de afbraak van dopamine en levodopa is catechol-O-methyltransferase (COMT). Entacapon en tolcapon zijn remmers van dit enzym, waardoor het bij gelijktijdige toediening de werkingsduur van levodopa verlengt. In tegenstelling tot tolcapon is entacapon alleen perifeer werkzaam en niet in staat de centrale afbraak van dopamine tegen te gaan. Het centrale effect blijkt echter in de praktijk geen rol te spelen.[11]

Tolcapon is in 1999 kort na introductie van de Nederlandse markt gehaald na negen meldingen van fulminante hepatitis, waarvan twee met dodelijke afloop. Het in dit artikel besproken entacapon is op dit moment de enige in Nederland verkrijgbare COMT-remmer.

Farmacologie

Dynamiek
In perifere weefsels wordt levodopa door AADC snel omgezet in dopamine en daarnaast door COMT in 3-O-methyldopa (3-OMD). Dopamine kan de bloed-hersenbarrière niet passeren, levodopa en 3-OMD kunnen dit wel. In de hersenen vinden door daar aanwezig AADC en COMT dezelfde omzettingen plaats. Mono-amine-oxidase (MAO) en COMT zorgen vervolgens voor de afbraak van dopamine tot respectievelijk 3, 4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en 3-methoxythyramine (3-MT) en tenslotte tot homovanillinezuur (HVA) (zie figuur 1).[7]

Figuur 1.  Metabolisme van levodopa AADC = aromatisch aminozuur decarboxylase COMT = catechol-O-methyl transferase DOPAC = 3, 4-dihydroxyfenylazijnzuur 3-MT = 3-methoxythyramine 3-OMD = 3-O-methyldopa MAO = mono-amine-oxidase HVA = homovanillinezuur

 

AADC-remming gaat perifere omzetting tot dopamine tegen, maar kan niet voorkomen dat als gevolg van COMT-gemedieerd metabolisme slechts 5-10% van de levodopadosis het centrale zenuwstelsel bereikt. Entacapon is een nitrocathecholverbinding die in de perifere weefsels selectief reversibel het enzym COMT remt. COMT-remming door entacapon leidt tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van levodopa. Dit leidt tot een hogere levodopa-AUC en daardoor centraal tot hogere levodopaspiegels. Entacapon passeert de bloed-hersenbarrière niet en is daardoor niet in staat het in de hersenen aanwezig COMT te remmen.

Kinetiek
Er bestaat grote inter- en intra-individuele variatie in absorptie. Door uitgebreid first pass metabolisme bedraagt de biologische beschikbaarheid ongeveer 35%. De maximale plasmaconcentratie wordt na ongeveer één uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de absorptie. Entacapon wordt voor 10-20% uitgescheiden in de urine, waarvan ongeveer 95% als glucuronide. Waarschijnlijk wordt 80-90% uitgescheiden met de feces. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 30 minuten en is verlengd bij leverfunctiestoornissen en mogelijk bij dialysepatiënten.[8]

Klinisch onderzoek

Entacapon is in een tweetal dubbelblinde placebogecontroleerde studies onderzocht op werkzaamheid. In een onderzoek bij 205 patiënten met de ziekte van Parkinson, gepaard gaand met end of dose motorische fluctuaties bij instelling op 4 tot 10 maal daags levodopa/carbidopa, werd 200 mg entacapon toegevoegd aan elke levodopadosering.[9] Levodopapreparaten met vertraagde afgifte waren niet toegestaan. Amantadine, anticholinergica, selegiline en dopamine-agonisten mochten onder uitsluiting van tussentijdse dosisaanpassingen doorgebruikt worden. De studieduur was 24 weken. Het primaire eindpunt van de studie was de verandering in het percentage on-tijd tijdens waken.

Dit percentage werd berekend op basis van dagboekaantekeningen van de patiënt over de drie dagen vlak voor een geplande visite. In de behandelgroep nam het percentage on-tijd met gemiddeld 5% (95% betrouwbaarheidsinterval 1,7-8,3; p=0,003) toe; dit is ongeveer één uur per dag. Patiënten met de laagste hoeveelheid on-tijd bij inclusie ondervonden het meeste effect van entacapon. De levodopabehoefte nam in de behandelgroep met ongeveer 10% af. Dosisreducties werden vooral in de eerste vier weken na start van de behandeling met entacapon doorgevoerd.

Een soortgelijk onderzoek werd uitgevoerd bij 171 patiënten met end of dose motorische fluctuaties ingesteld op 4-10 maal daags levodopa/carbidopa of levodopa/benserazide.[10] Ook in dit onderzoek waren preparaten met vertraagde afgifte niet toegestaan en mocht andere Parkinsonmedicatie worden doorgebruikt. Het primaire eindpunt was de gemiddelde dagelijkse on-tijd en de duur van de on-tijd na de eerste ochtenddosis levodopa.

Het effect van de ochtenddosis werd gemeten op basis van dagboekaantekeningen op de eerste twee dagen in een periode van vijf dagen voor een geplande visite. De duur van de on-tijd werd berekend uit aantekeningen van de laatste drie dagen.

De gemiddelde on-tijd nam in de behandelgroep met 1,2 uur meer toe dan in de placebogroep. Op 24-uurs basis correspondeert dit met de 5% toename gevonden in het andere onderzoek. De duur van het effect van de eerste ochtenddosis was in de behandelgroep gemiddeld 0,24 uur langer. Bij ongeveer de helft van alle patiënten werd levodopadosering verlaagd, gemiddeld met 12%.

Entacapon zou ook in combinatie met levodopapreparaten met vertraagde afgifte effectief zijn, maar dit is tot nu toe alleen onderzocht in enkele kleine niet gepubliceerde studies.[11 ;12]

Bijwerkingen

De meest frequent voorkomende bijwerkingen van entacapon zijn dyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4%). Deze bijwerkingen zijn deels gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en treden vooral op aan het begin van de behandeling. De ernst van genoemde bijwerkingen neemt meestal af indien de dosering levodopa wordt verlaagd.

Entacapon kan de urine roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel. Klinisch significante toenames van leverenzymen zijn tot dusver zelden gemeld.[13] De tot nu toe behandelde patiëntengroep is echter te klein om zeldzame maar zeer ernstige bijwerkingen op te sporen.

Interacties

Klinische ervaring van entacapon in combinatie met MAO-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenaline-heropnameremmers zoals desipramine, maprotiline, venlafaxine en geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten die door COMT wordt gemetaboliseerd, is vooralsnog beperkt. Entacapon kan worden gebruikt in combinatie met de MAO-B-remmer selegiline, maar de dagelijkse dosis van selegiline dient dan niet hoger te zijn dan 10 mg. Omdat entacapon in het maagdarmkanaal chelaten kan vormen met ijzer, moet een interval van tenminste twee uur tussen inname van entacapon en het ijzerpreparaat worden aangehouden.[13]

Contra-indicaties

Entacapon is gecontraïndiceerd bij patiënten met feochromocytoom, vanwege het toegenomen risico op een hypertensieve crisis, en bij bekende overgevoeligheid voor entacapon of een van de hulpstoffen van het geneesmiddel. Patiënten met het maligne neurolepticasyndroom en/of niet-traumatische rabdomyolyse in de voorgeschiedenis mogen entacapon niet gebruiken. Bij matig tot ernstige leverinsufficiëntie is entacapon gecontraïndiceerd wegens hiermee gepaard gaande toename van de eliminatietijd.[13]

Zwangerschap en borstvoeding

Gezien de leeftijdsopbouw van de patiëntenpopulatie zal zwangerschap hoogst zelden een contra-indicatie vormen voor medicamenteuze behandeling.

Aangezien met entacapon geen ervaring is opgedaan bij zwangere vrouwen, mag het middel niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap. In dierproeven zijn tot dusver geen teratogene effecten waargenomen. Aangezien entacapon wordt uitgescheiden in de moedermelk dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens behandeling met entacapon.[13]

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt moet gewezen worden op de vergrote kans op bijwerkingen in de eerste weken na start van de behandeling. In overleg met de behandeld arts zal in dat geval gekeken moeten worden of de dosering van bestaande medicatie moet worden aangepast.

De patiënt moet weten dat entacapon de urine roodachtig-bruin kan verkleuren, maar dat dit onschuldig is. Het preparaat moet worden ingenomen samen met het levodopreparaat dat de patiënt al gebruikt.

Preparaat, dosering en prijs

Entacapon is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide of levodopa/carbidopa, voor gebruik bij patiënten met de ziekte van Parkinson en end of dose motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze levodopapreparaten. Entacapon wordt gelijktijdig met elke levodopadosis ingenomen. De maximaal aanbevolen dosering is 2000 mg entacapon. Aangezien entacapon de effecten van levodopa versterkt, is het vaak noodzakelijk de levodopadosering aan te passen in de eerste dagen tot weken na start van de behandeling met entacapon. Op geleide van klinisch beeld kan de dosis met 10-30% worden verlaagd.

Entacapon wordt in Nederland door Novartis Pharma B.V. op de markt gebracht onder de naam Comtan^® in de vorm van filmomhulde tabletten van 200 mg in een verpakking van 30 stuks. De apotheek inkoopprijs excl. BTW van een 30-stuks verpakking bedraagt f 58,16 (GZm taxe, april 2000). De maandprijs op basis van de DDD van 1000 mg komt op f 290,90.

Conclusie

End of dose fenomenen die optreden bij op levodopa ingestelde patiënten kunnen op verschillend manieren worden opgevangen. Het gebruik van levodopapreparaten met gereguleerde afgifte of verdeling van de totale dagdosis over meerdere porties kan worden overwogen. Toevoeging van een dopamine-agonist en/of selegiline met verlaging van de levodopadosis kan ook zeer effectief zijn. Indien met deze maatregelen geen of onvoldoende resultaat wordt bereikt, kan entacapon geprobeerd worden. De bereikte meerwaarde in de studies is slechts beperkt evenals de klinische ervaring met het middel. Voor sommige patiënten kan de verbetering van de werkzame tijd van de medicatie echter toch van belang zijn. Men moet zich realiseren dat de werkzaamheid van entacapon bij toevoeging aan levodopapreparaten met gereguleerde afgifte niet bewezen is. Gezien de korte halfwaardetijd van entacapon, is één op één inname met dergelijke preparaten minder rationeel. Het wachten is op de bevindingen uit klinisch onderzoek naar effectiviteit van deze combinatie. Mogelijk biedt een slow-release vorm van entacapon hier een voordeel.

Literatuur

1 ;Hilten JJ van, Roos RAC. Farmacotherapie bij de ziekte van Parkinson. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143(5):234-240.

2 ;Esselink RAJ, Jansen Steur ENH. Ziekte van Parkinson. Pharm Weekbl 1997;132(31):1144-1151.

3 ;Parkinsonmiddelen. Farmacotherapeutisch Kompas 1999:147-152. Ziekenfondsraad 1999.

4 ;Lang AE. Parkinson's disease. N Engl J Med 1998;339(16):1130-1143.

5 ;Inzelberg R et.al. Double blind comparison of cabergoline and bromocriptine in Parkinson's disease patients with motor fluctuations. Neurology 1996;47:785-788.

6 ;Olanow CW et.al. A mulicenter double-blind placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet in Parkinson's disease. Mov Disord 1994;9:40-47.

7 ;Kurth MC et.al. COMT inhibition: A new treatment strategy for Parkinson's disease. Neurology 1998;50(suppl 5):S3-S14

8 ;Informatorium Medicamentorum. KNMP Den Haag 2000

9 ;Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levo-dopa treated Parkinson's disease patients. Ann Neurol 1997;42:747-755.

10 ;Rinne UK et.al. Entacapone enhances the respons to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Neurology 1998;51:1309-1314.

11 ;Holm KJ, Spencer CM. Entacapone. A review of its use in Parkinson's disease. Drugs 1999;58:159-177.

12 ;Kaakola S et.al. Entacapone in combination with standard or controlled-release levodopa/carbidopa: a clinical and pharmacokinetic study in patients with Parkinson's disease. Eur J Neurology 1995;2:341-347.

13 ;COMTAN. Samenvatting van de produktkenmerken. Novartis Pharma B.V.