Imiquimod

geni(t)ale wrattenbehandeling?

J. van der Wal, R.G.G. Grote Beverborg en L.G.M. Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Imiquimod 5%-crème is een nieuw, lokaal toepasbaar middel voor patiënten met genitale wratten. Imiquimod stimuleert de productie van interferon-alfa en van diverse andere cytokines. Het interferon is in staat de cellulaire reacties te onderdrukken die ontstaan na infectie met humaan papillomavirus, de oorzaak van genitale wratten. Het is een effectieve en goed verdragen behandelmethode die door de patiënt zelf thuis gebruikt kan worden. Dat laatste is prettig, maar de prijs die voor imiquimodcrème moet worden betaald is hoog in vergelijking met een preparaat met een lage dosering podofyllotoxine. Totdat duidelijke voordelen blijken uit direct vergelijkend onderzoek verdient laatstgenoemde voorlopig de voorkeur.

 

Abstract

Imiquimod 5% cream is a new topical treatment for patients with genital warts. Imiquimod enhances the production of interferon alfa and several other cytokines. Interferon alfa suppresses cellular reactions after infection with human papilloma virus, which causes genital warts. This treatment is effective and well tolerated. The patient can use it at home, which saves the cost of visiting a physician. Nevertheless, treatment with imiquimod cream is quite costly when compared with the cost of topical low-dose podophyllotoxin. The latter remains the drug of choice until a direct comparison shows that imiquimod is better.

 

Pharm Sel 2000;16:60-63.

Inleiding

Genitale wratten (condylomata acuminata) zijn benigne, prolifererende tumoren die in de buurt van de genitaliën en de anus voorkomen. Ze horen tot de meest voorkomende seksueel overdraagbare infecties in de wereld. In de Verenigde Staten worden jaarlijks ongeveer één miljoen nieuwe gevallen gemeld van genitale wratten.[1] Genitale wratten worden veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV). Dit zijn dubbelstrengs-DNA-virussen die zich in de geschubde epitheelcellen verdubbelen. Ze infecteren de stamcellen van de basale laag van genitale epitheelcellen.[2] Er zijn vele soorten HPV's geïdentificeerd. Ze zijn geclassificeerd in hoge en lage risicotypes. Infecties van deze virussen uiten zich in latente, subklinische of klinische vorm, zoals genitale wratten. De patiënt blijft zijn hele leven drager van het virus. De meeste patiënten die geïnfecteerd raken met HPV krijgen hier geen last van omdat hun immuunsysteem de infectie onder controle houdt. Wanneer het immuunsysteem niet in actie komt, of als de condities voor virale replicatie gunstig zijn, kan het een subklinisch vorm aannemen of zich uiten in een wrat. De types HPV-6 en HPV-11 (lage risicotypes) worden in verband gebracht met het ontstaan van externe genitale wratten. Deze typen van HPV worden meestal overgebracht via direct huid-op-huidcontact met geïnfecteerde laesies.

Genitale wratten zijn besmettelijk, soms pijnlijk, veroorzaken jeuk, bloedingen en zijn psychisch erg belastend. Uit een recente studie bleek dat tweederde van de patiënten hun seksueel gedrag had veranderd omdat ze genitale wratten hadden. Wanneer genitale wratten niet behandeld worden zullen de wratten in 10 tot 30 procent van de gevallen vanzelf verdwijnen. Ze kunnen ook onveranderd blijven of zich vermeerderen en groter worden.

Er is geen geneesmiddel dat de HPV-infectie tegengaat, dus is het zaak infectie te voorkomen, bijvoorbeeld door condoomgebruik. Eenmaal geïnfecteerd kunnen de symptomen worden behandeld door het wratweefsel te verwijderen en zo de pijn, jeuk en bloedingen weg te nemen. Het verwijderen van de wrat reduceert ook het risico van HPV-transmissie, omdat het HPV-gehalte in het wrattenweefsel hoger is dan in andere weefsels. Ook verlicht het verwijderen van de wrat de psychische belasting die het hebben van genitale wratten met zich meebrengt.[3]

De meeste tot nu toe gebruikte behandelingsmethoden van genitale wratten zijn gericht op destructie van het weefsel en worden door een arts uitgevoerd. Gebruikt worden onder meer plaatselijk podofylline hars, podofyllotoxine gel, trichloorazijnzuur, cryotherapie, lasertherapie, chirurgische verwijdering of chemische vernietiging van de tumor. Deze behandelingen zijn niet allemaal even effectief. Bij slechts 18,5 tot 40,1% van de patiënten verdwijnen alle wratten.[4]

Ook komen bij deze therapieën de wratten vaak terug. Bovendien veroorzaken deze methoden pijn, ongemak en littekens. Vaak zijn ze niet afdoende, niet praktisch en duur, omdat meerdere bezoeken aan een arts nodig zijn voordat alle wratten verdwenen zijn.

Het immuunsysteem speelt een sleutelrol bij de behandeling van HPV-infecties.De pogingen een vaccin te bereiden, concentreren zich op het gebruik van bepaalde subunits van de kapseleiwitten, maar een bruikbaar resultaat is nog niet in zicht.[5] Een effectieve therapie is een behandeling met Interferon-± . Dit stimuleert een immuunrespons in HPV- geïnfecteerde cellen. Maar deze behandeling wordt niet vaak toegepast omdat interferon-± niet door de huid wordt opgenomen waardoor vele injecties nodig zijn. Interferon-± veroorzaakt eveneens systemische bijwerkingen.[3 ;6] Daarnaast is de interferontherapie een nogal kostbare aangelegenheid.

Omdat de bestaande methoden niet optimaal zijn, werd gezocht naar een effectief en veilig alternatief.

Imiquimod is een lokaal toepasbare immunomodulerende stof welke geformuleerd is als een 5%-crème die de patiënt zelf kan aanbrengen. Het is de eerste in de klasse van de immunomodulatoren die wordt gebruikt voor een de behandeling en profylaxe van genitale wratten. Imiquimod stimuleert de productie van interferon-± (IFN-± ) en diverse andere cytokines in met HPV geïnfecteerde cellen. Tevens heeft het indirect antivirale activiteit en anti-tumor activiteit.[3]

Farmacologie

Dynamiek
Imiquimod heeft een laag moleculair gewicht. Het is een heterocyclisch amine (imidazoquinoline) dat de productie van interferon-± en diverse andere cytokines stimuleert.[2]

De cytokines zetten een Th1 of cel-gemedieerde imuunrespons in gang. Hierbij komen onder andere IFN-± , IFN-³ en interleukine 12 (IL-12) vrij. Het plaatselijk vrijkomen van cytokines zorgt voor het verdwijnen of verminderen van genitale wratten. Inductie van cytokines wordt gezien bij zowel systemische als bij plaatselijke toediening van imiquimod.[7] Het is nog onduidelijk of alle cytokines die door imiquimod worden vrijgemaakt ook vereist zijn voor wratreductie.

Figuur 1 geeft schematisch de werking van imiquimod weer.

Kinetiek
Na toepassing op de huid, wordt in 48 uur niets in het serum waargenomen en < 0.9% van de dosis wordt in de urine en in de faeces uitgescheiden.[3]

Systemische absorptie van imiquimod door intacte huid is minimaal.[8] Binnen een uur na toediening kunnen interferonen, cytokines en TNF-± worden gevonden in het aangedane weefsel. Dit suggereert dat de veronderstelde antivirale en antitumor-activi teit van imiquimod hoofdzakelijk wordt veroorzaakt door de productie van cytokines. Die zorgen voor een verhoging van het mRNA, wat vervolgens interferentie in en preventie van de virale replicatie stimuleert⁹.

Er is een hydroxylmetaboliet van imiquimod met de aanduiding R-842 die ongeveer dezelfde eigenschappen lijkt te hebben als imiquimod zelf.[10] Deze metaboliet speelt geen rol bij de lokale toepassing van imiquimod, maar zou mogelijk als zodanig ontwikkeld kunnen worden tot een bruikbare toedieningsvorm.

Fig. 1. Putative mechanism of action of imiquimod in patients with genital warts. Figure based in the results of the trial reported by Tyring et al. HPV = human papillomavirus;
IFN-± = interferon-± ;
IFN-² = interferon-² ;
IFN-³ = interferon-³ ;
2',5'-OS = 2',5'-oligoadenylate synthetase;
IL-2 = interleukin-2;
IL-12 = interleukin-12;
mRNA> = messenger RNA;
TNF-± = tumour necrosis factor-± ;
denotes an increase in levels;
denotes a decrease in levels

Met toestemming van Adis International Inc. overgenomen uit Perry CM, Lamb HM. Topical Imiquimod; A review of its Use in Genital Warts; Drugs 1999;58:381.

Klinisch onderzoek

De therapeutisch effectiviteit van imiquimodcrème (1% en 5%) is bekeken in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies. Ingesloten in deze studies werden 698 volwassenen met genitale wratten en daarnaast een goed werkend immuunsysteem. Bij dagelijks of tenminste driemaal per week aanbrengen van imiquimod 5%-crème verdwenen de wratten geheel bij 37 tot 52% van de patiënten; bij gebruik van een imiquimod 1%-crème was dit het geval bij 14 tot 21% en bij de placebogebruikers bij 0 tot 11%. Imiquimod 5%-crème werkte significant effectiever dan de 1%-crème of de placebocrème⁴. De mediane tijd tot het volledig verdwijnen van alle wratten bedroeg zeven tot twaalf weken bij de mensen die werden behandeld met de 5%-crème, en zeven tot tien weken in de met een 1%-crème behandelde groep.

Bij vrouwen bleken vaker dan bij mannen alle wratten helemaal te verdwijnen. Als reden hiervoor werd genoemd dat vrouwen de wratten mogelijk sneller behandelen waardoor de wratten nog minder uitgegroeid zijn. Wellicht wordt de crème bij vrouwen beter geabsorbeerd dan bij mannen.[3]

Direct vergelijkend onderzoek tussen imiquimod en middelen op basis van podofyllotoxine is niet beschikbaar.

Na een follow-up van twaalf weken bleek dat, na geheel verdwijnen, bij 13 tot 19% een recidief van de wrat(ten) was opgetreden.[4] Na podofyllotoxine en trichloorazijnzuur worden recidiefpercentages genoemd van 30 tot 60.[13]

 

Toepassing bij HIV-geïnfecteerden
Imiquimodcrème is in twee onderzoeken toegepast bij in totaal 112 personen met een HIV-infectie. Er is een fase 1-studie op twaalf met HIV geïnfecteerde, maar nog symptoomloze, volwassen uitgevoerd om de veiligheid, de maximaal getolereerde dosis en de biologische respons te bepalen van een keer per week toegediend imiquimod.[11] De resultaten van deze studie komen overeen met die van een studie die gedaan is op 97 mannen en 3 vrouwen met HIV. Imiquimod 5%-crème bleek geschikt voor de behandeling van met HIV geïnfecteerde patiënten met genitale wratten, maar het werkt minder goed dan bij patiënten met een goed functionerend immuunsysteem. Bij slechts 11% van de HIV-patiënten verdwenen alle wratten.[12] Dit resultaat werd bij zowel de placebogroep als de imiquimodgroep gevonden. De wratreductie was significant hoger bij de imiquimodgebruikers dan bij de placebogebruikers. De crème werd goed verdragen. Als bijwerkingen werden plaatselijk huidreacties gemeld zoals erytheem, jeuk en een branderig gevoel.[3 ;13]

Bij HIV-patiënten blijkt imiquimod op zichzelf geen sterke anti-retrovirale werking te hebben. Wanneer het gecombineerd wordt met een stof als zidovudine werkt het echter synergistisch. Het is daarom mogelijk dat orale interferon-inductoren in de toekomst een rol gaan spelen bij de behandeling van HIV.[11]

 

Andere toepassingen
Imiquimod 1% in een basiscrème is effectiever dan placebo bij de behandeling van molluscum contagiosum (MC) bij mannen. Het molluscum contagiosumvirus is een deoxyribonucleïnezuur poxvirus dat zich vermeerdert in het cytoplasma van keratinocyten. In veel gevallen verdwijnen de laesies in zes tot acht maanden vanzelf zonder littekens achter te laten. Imiquimod behandelt de laesies en gaat verspreiding tegen.[9]

Er wordt ook onderzocht of imiquimod mogelijk zou kunnen worden ingezet bij het voorkomenvan uitbraken van herpes simplex infecties.

Ook basaalcelcarcinoom (BCC) reageert goed op interferon. Daarom werd de imiquimod 5%-crème onderzocht bij deze aandoening. Bij alle patiënten die de crème driemaal per week of vaker gebruikten verdween het BCC geheel, bij eenmaal per week doseren nam de klinische effectiviteit af. Deze resultaten moeten in een groter opgezet onderzoek nog worden bevestigd maar lijken hoopvol.[7]

Bijwerkingen

Imiquimod 5%-crème wordt zowel door patiënten met een goed functionerend immuunsysteem als door met HIV besmette patiënten goed verdragen.[13] Lokale huidreacties kwamen significant meer voor bij patiënten die imiquimod 5%-crème gebruikten dan bij mensen die de placebo opbrachten. De meest voorkomende bijwerkingen zijn lokale huidreacties (deze zijn hoofdzakelijk mild van aard), zoals erytheem, jeuk en een branderig gevoel. Ook kunnen erytheem en huiduitslag op verder gelegen huid voorkomen. Deze bijwerkingen werden gemeld door 67% van de patiënten uit een studie waarin imiquimod 5%-crème driemaal per week werd aangebracht. Wanneer de crème dagelijks wordt gebruikt komen vaker bijwerkingen voor.

Systemische bijwerkingen die kunnen voorkomen bij het gebruik van imiquimod zijn: vermoeidheid, hoofdpijn, koorts, malaise, pijn, misselijkheid, diarree, gewrichtspijn en een grieperig gevoel.

Systemische bijwerkingen, zoals hoofdpijn en griepachtige symptomen en hogere luchtweginfecties komen met imiquimod 1% of 5% even vaak voor als wanneer de placebocrème gebruikt wordt. De bijwerkingen leidden zelden tot beëindiging van de therapie.[3 ;7]

Imiquimod wordt beter verdragen dan podophyllotoxine.[3]

Interacties

Imiquimodcrème kan condooms en pessaria verweken; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.[14] Er is geen klinische ervaring met het gebruik van imiquimod crème onmiddellijk na de behandeling met een ander middel dat op de huid wordt aangebracht ter behandeling van genitale wratten.[15]

Contra-indicaties

De crème met imiquimod moet niet op open wonden worden aangebracht. Ook moet het niet worden gebruikt wanneer een overgevoeligheid bestaat voor één van de bestanddelen. Bij niet besneden mannen met wratten bij of onder de voorhuid dient het aangedane gedeelte dagelijks te worden gewassen. Als dit niet wordt gedaan is er een kans op ernstige phimosis (te nauwe voorhuid die niet kan worden teruggeschoven), vernauwing en verkleving leidend tot besnijdenis. Vroege symptomen hiervan zijn lokale reacties (erosie, oedeem, verharding) en toenemende moeite met terugschuiven van de voorhuid. Als deze symptomen optreden dient imiquimod direct gestaakt te worden.[14 ;15]

Zwangerschap en borstvoeding

Over de veiligheid van imiquimod tijdens zwangerschap is onvoldoende bekend. Het is niet bekend of het overgaat in moedermelk (het wordt vrijwel niet geabsorbeerd). In onderzoek bij dieren zijn geen mutagene en teratologische eigenschappen gesignaleerd.[15] Het is ongedeeld in zwangerschapscategorie B.

Totdat de veiligheid is bewezen moet imiquimod niet worden gebruikt tijdens zwangerschap en bij het geven van borstvoeding.[8 ;14] Het gebruik van cryotherapie of trichloorazijnzuur is tijdens de zwangerschap acceptabel.[1 ;5]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Imiquimod is onder de naam Aldara^® geregistreerd door 3M-Pharma.

Imiquimod is beschikbaar als 5%-crème voor eenmalig gebruik. Een verpakking bestaat uit twaalf zakjes met een inhoud van 250 mcg, totaal voldoende voor één maand. De crème moet driemaal per week worden aangebracht op de aangedane plekken totdat de wratten verdwenen zijn. De maximale gebruiksduur staat op zestien weken. Voor het opbrengen moet de aangedane plek schoon gemaakt worden. Na aanbrengen moet de crème drogen en na zes tot tien uur met water en zeep worden afgewassen.[3] Aldara^® wordt op dit moment niet vergoed en is niet goedkoop.

Voorlichting aan de patiënt

	verpakking	AIP ex BTW
Podofyllotoxine 0,5% (Condyline®)	3,5 ml	f 41,15
Imiquimod 5% (Aldara®)	12 x 0,25 mg	165,50

 

Met de patiënt moet de gebruiksaanwijzing worden doorgenomen. Het eist de nodige zorgvuldigheid om de behandeling goed te doen. De crème moet zes tot tien uur inwerken en daarna weer worden afgewassen. Het is wellicht mogelijk om met de patiënt mee te denken over een paar vaste tijdstippen waarop dit het best kan plaatsvinden, bijvoorbeeld aanbrengen voor de nacht en afwassen na het opstaan.

De imiquimodcrème heeft geen beschermende werking tegen de overdracht van het virus. Wanneer de patiënt ter voorkoming van besmetting condooms gebruikt, mag de crème nooit vóór een geslachtsgemeenschap worden aangebracht. Condooms en pessaria kunnen worden aangetast door de crème.

Het kan gemiddeld acht tot twaalf weken duren voordat de wratten geheel zijn verdwenen. Het is belangrijk met het gebruik van de crème door te gaan tot de wratten helemaal zijn verdwenen. Bij veel mensen zal een roodheid van de huid optreden en mogelijk wat jeuk.

Conclusie

Imiquimod 5%-crème is een nieuwe optie voor behandeling van patiënten met genitale wratten. Het is een door de patiënt zelf plaatselijk aan te brengen immuno-modulerende stof. Het is een effectieve en goed verdragen behandelmethode voor genitale wratten. Het lijkt bij vrouwen wat werkzamer te zijn dan bij mannen. Verdere studies zijn nodig om een definitieve plaats van imiquimod ten opzichte van andere methoden vast te stellen. Imiquimod lijkt een zelfde resultaat te geven als behandeling met interferon-± en podofyllotoxine, maar er is geen direct vergelijkend onderzoek voorhanden. Wat betreft het wegblijven van de wratten lijken de resultaten met imiquimod beter te zijn dan de zojuist genoemde methoden.

Verder kan deze crème, in tegenstelling tot veel andere behandelingen, door de patiënt zelf thuis worden gebruikt. Dat wordt als prettig ervaren, maar dat kenden we al van de laaggedoseerde podofyllotoxine oplossing. Omdat het een aantal bezoeken aan de dokter uitspaart, lijkt imiquimod financieel aantrekkelijk. Zolang het echter geen duidelijke voordelen oplevert in een rechtstreekse vergelijking met podofyllotoxine, is er een groot prijsvoordeel voor laatstgenoemde. Kortom, imiquimod lijkt een waardevolle, maar dure aanvulling op de bestaande behandelmethoden voor genitale wratten.

Literatuur

1 ;Miller KE, Graves JC. Update on the prevention and treatment of sexually transmitted diseases. Am. Family Physician 2000;61:379-386.

2 ;Seyd TA, et al. Management of female genital Warts with an analog of imiquimod 2% cream: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Dermatol 1998;25:429-433.

3 ;Perry CM, Lamb HM. Topical Imiquimod; A review of its Use in Genital Warts. Drugs 1999;58:375-390.

4 ;Langley PC, Trying SK, Smith MH. The cost-effectiveness of patient applied versus provider-administrated intervention strategies for the treatment of external warts. Am J Managed Care 1999;5:69-77.

5 ;Beutner KR, Ferenczy A. Therapeutic approaches to genital warts. Am J Med 1997;102:28-37.

6 ;Edwards L et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. Arch Dermatol 1998;134:25-30.

7 ;Beutner KR, et al. Therapeutic response of basal cell carcinoma to immune response modifier imiquimod 5 % cream. J Am Acad Dermatol 1999;41:1002-1007.

8 ;Imiquimod for genital warts. The medical letter 1997;39:118-119.

9 ;Syed TA et al. Treatment of Molluscum Contagiosum in Males with an analog of Imiquimod 1% in cream: A placebo-controlled, double-blind study. J Dermatol 1998;25:309-313.

10 ;Weeks CE, Gibson SJ. Induction of interferon and other cytokines by imiquimod and its hydroxylated metabolite R-848 in human blood cells in vitro. J Interferon Research 1994;14:81-85.

11 ;Goldstein D, et al. Administration of Imiquimod, an interferon inducer, in asymptomatic human immunodeficiency virus - infected persons to determine safety and biologic response modification. J Infect Dis 1998;178:858-861.

12 ;Beutner KR, Wiley DJ, Douglas JM, et al. Genital warts and their treatment. Clin Infect Dis 1998;28 Suppl. 1:S37-56.

13 ;Gilson RJC et al. A randomized, controlled, safety study using imiquimod for the topical treatment of anogenital warts in HIV-infected patients. Aids 1999;13:2397-2404.

14 ;Informatorium Medicamentorum 2000. KNMP, Den Haag: p.578.

15 ;Productmonograaf Aldara^®. 3M Pharma.