Immunotherapie bij allergische rhinitis
spuiten of slikken, dat is de vraag
H.S. Lau en L. Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Onderzoek laat zien dat subcutane immunotherapie bij de behandeling van allergische rhinitis effectief kan zijn. Ook kan deze therapie, mits vroegtijdig toegepast, de ontwikkeling van andere allergieën voorkomen en de ontwikkeling van astma afremmen danwel voorkomen. Wel is het belangrijk dat er sprake is van allergie met aantoonbare IgE-antilichamen tegen goed gedefinieerde allergenen. De resultaten van immunotherapie zijn beter bij enkelvoudige dan bij gecombineerde allergieën. De keuze voor immunotherapie is afhankelijk van de resultaten van farmacotherapie, sanering en de acceptatie van chronische medicatie. Bijwerkingen van subcutane immunotherapie zijn in het algemeen mild, mits rekening wordt gehouden met contra-indicaties en men alert is op het optreden van systemische reacties in de eerste dertig minuten na toediening. Subcutane immunotherapie moet onder strikte medische supervisie worden gegeven. De resultaten met betrekking tot de sublinguale-orale vorm van immunotherapie zijn wisselend. Vooralsnog is meer onderzoek nodig om de effectiviteit hiervan beter vast te leggen. De veiligheid van deze toedieningswijze lijkt gunstig te zijn. Voorlopig moet echter de voorkeur gegeven worden aan de klassieke vorm van immunotherapie.
Abstract
Research has shown that subcutaneous immunotherapy can be effective as treatment for allergic rhinitis. Moreover, if started early, this treatment also can prevent the development of other allergies and slow or prevent the development of asthma. However, it is important that there is a clear IgE response against well-defined antigens. Immunotherapy is more effective against simple than against multiple allergies. The choice for immunotherapy is dependent on results obtained with drug therapy and the acceptance of chronic treatment. The side effects of immunotherapy are generally mild, provided that consideration is given to contraindications and the possibility of systemic reactions in the first 30 minutes after administration. Subcutaneous immunotherapy should only be given under strict medical supervision. The results obtained with the sublingual-oral form of therapy are variable, and more research is needed to determine its efficacy. Although the safety of this type of therapy is favourable, for the moment the classic form of immunotherapy is to be preferred.
Pharm Sel 2001;17:2-5.
Allergische rhinitis is een aandoening met een hoge prevalentie: 10-20% van de mensen in de Verenigde Staten en Noord- en West-Europa heeft hier last van. De ziekte treedt vaak op tijdens het pollenseizoen, indien men allergisch is gras- en/of boompollen. Chronische klachten vindt men bij allergie tegen de huisstofmijt en huisdieren. De prevalentie van allergische rhinitis neemt toe zonder dat de oorzaak daarvan duidelijk aanwijsbaar is. Hoewel het geen ernstige ziekte betreft, worden de kosten voor de gezondheidszorg in de Verenigde Staten geschat op circa zes miljard dollar per jaar. Het is vaak de oorzaak van verzuim en verminderde prestaties tijdens het werk en op school.
De behandeling van allergische rhinitis bestaat in principe uit het vermijden van contact met allergenen, aangevuld met farmacotherapie. Geneesmiddelen die worden toegepast zijn antihistaminica, decongestiva en lokale toegediende corticosteroïden. Vanwege de onduidelijkheden over de veiligheid van corticosteroïden bij kinderen worden hierbij vaak middelen als cromoglycinezuur en nedocromil toegepast.
Een alternatieve behandeling bij allergische rhinitis is al bekend sinds 1911.[1] 2 Noon en Freeman lieten zien dat mensen met hooikoortsklachten verbetering vertoonden na injectie van een graspollenextract. Op basis van gevoeligheidstesten waren veel patiënten honderdmaal minder gevoelig voor graspollen. Deze immunotherapie was de belangrijkste therapie totdat in de jaren veertig werkzame antihistamina beschikbaar kwamen. De behandeling wordt nog steeds als controversieel beschouwd vanwege de onzekerheid over de effectiviteit en problemen met het standaardiseren van de allergeenextracten. Een klassieke behandeling bestaat uit de herhaalde subcutane toediening van toenemende concentraties van het allergeen of allergenen waarvoor men allergisch is. In de eerste fase wordt de maximaal verdraagbare dosering bereikt door wekelijks toenemende doseringen toe te passen; deze fase duurt circa vier tot zes maanden. Vervolgens wordt de maximale dosering om de twee tot zes weken toegediend gedurende verscheidene jaren. Vanwege het risico op acute allergische reacties bij de subcutane toediening moeten de injecties onder strikte supervisie van een arts plaatsvinden en moeten patiënten na de injectie tenminste twintig tot dertig minuten onder controle blijven. Vanwege de intensieve begeleiding en de kans op ernstige anafylactische reacties bij de klassieke vorm van immunotherapie zijn alternatieve routes van toediening onderzocht die een eenvoudiger behandeling mogelijk maken en veiliger zijn. De tot nog toe meest belovende vorm is de behandeling via de sublinguale-orale route. Hierbij wordt het middel eerst enkele minuten onder de tong gehouden en vervolgens doorgeslikt. De frequentie van inname is in de regel dagelijks.
In dit artikel worden de klassieke subcutane en de sublinguale-orale immunotherapie besproken.
Blootstelling van atopische mensen aan allergenen leidt via binding van deze allergenen aan IgE, dat gebonden is aan mastcellen, tot degranulatie en tot het vrijkomen van ontstekingsmedicatoren zoals histamine, adenosinedifosfaat, prostaglandines en leukotriënen. Deze vroege acute reactie wordt gevolgd door een vertraagde reactie waarbij ontstekingscellen zoals eosinofielen en geactiveerde T-cellen worden gerecruteerd op de contactplaats met het allergeen. Het werkingsmechanisme van immunotherapie is niet geheel opgehelderd. Toediening van allergenen leidt tot een stijging van de concentratie specifieke IgG-antilichamen, een geringe toename van het IgE gevolgd door een plateau of een afname en een daling van de histamineafgifte door basofiele leucocyten bij contact met het allergeen.[3] Vaak leidt immunotherapie tot een verminderde vertraagde respons. Er is echter geen eenduidige relatie tussen deze reacties van het immuunsysteem en een gunstig klinisch effect.[4] Mogelijk is het gunstig effect van immunotherapie het gevolg van een veranderde respons van T-lymfocyten op blootstelling aan allergenen. Studies laten zien dat er een verandering optreedt in de populatie aan subtypen T-cellen met een toename van interferon-g en interleukine-12-producerende T-cellen.Studies met betrekking tot de lokale toediening van allergenen zoals bij de sublinguale-orale toediening laten een selectieve downregulatie van de IgE-respons zien en verminderde infiltratie van ontstekingscellen en ICAM-1-expressie (kenmerk voor allergie gerelateerde ontsteking) bij allergeenprovocatie op de conjunctiva.[5]
Er is weinig bekend met betrekking tot de farmacokinetiek van allergenen in hyposensibilisatievloeistoffen. De preparaten voor subcutane toediening zijn depotpreparaten waarbij het allergeen gekoppeld is aan een drager zoals aluminiumhydroxide. Hierdoor
wordt het allergeen langzaam vrijgegeven aan de circulatie en ontstaat een langdurige stimulatie van het immuunsysteem. In het algemeen zullen de allergenen via het immuunsysteem worden geklaard uit het lichaam.
Er waren tot voor kort weinig goed opgezette onderzoeken beschikbaar die de effectiviteit van immunotherapie aantonen. Vrij recent zijn diverse gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd die een gunstig resultaat laten zien van subcutane immunotherapie bij allergische rhinitis op basis van graspollen en huisstofmijt.[6] 7 De opzet van de onderzoeken laten niet toe om slagingspercentages te noemen, daar bij de beoordeling in de regel gebruik gemaakt wordt van continue schalen, zonder afkappunten voor succesvolle therapie. Varney e.a. onderzochten veertig patiënten met ernstige seizoensgebonden rhinitis die onvoldoende baat hadden bij de gebruikelijke farmacotherapie en een positieve huidtest hadden op graspollenextract.[8] Deze patiënten werden gerandomiseerd over placebo-injecties en injecties met graspollenextract. In de inductiefase werden tweewekelijks opklimmende doseringen gegeven tot een onderhoudsdosering werd bereikt. De onderhoudsdosering werd maandelijks gegeven. Verschillen tussen actieve therapie en placebo waren klinisch relevant en statistisch significant. Toediening van het actieve preparaat leidde tot een sterkere daling van de symptoomscore, een verminderd medicatieverbruik en een sterkere daling in door de patiënt zelf gemaakte scores. Provocatietesten lieten een meer dan tienvoudige reductie zien van de acute gevoeligheid van de conjunctiva voor het allergeen. Reacties op intradermaal toegediend allergeen waren significant minder met het actieve preparaat. In totaal werden 523 injecties met actief preparaat gegeven. Daarbij trad één systemische reactie op tien minuten na injectie, die goed reageerde op adrenaline.
Naast de directe klinische werkzaamheid zijn er aanwijzingen dat immunotherapie, toegepast in de vroege fase van het ziekteproces, het verkrijgen van andere allergieën kan voorkomen en de ontwikkeling tot astma kan afremmen of stoppen.Ook is bekend dat de resultaten bij patiënten die voor verschillende allergenen overgevoelig zijn, over het algemeen minder positief zijn dan bij patiënten met enkelvoudige allergieën.[9]
In een WHO Position Paper, waarin de huidige stand van zaken met betrekking tot immunotherapie wordt samengevat, wordt gesteld dat subcutane immunotherapie geïndiceerd is bij patiënten met aantoonbare IgE-antilichamen tegen klinisch relevante allergenen. De keuze voor immunotherapie is afhankelijk van de resultaten en de acceptatie van de patiënt van farmacotherapie en de mogelijkheden om contact met allergenen te vermijden.
Vanwege de risico's van subcutane immunotherapie heeft men alternatieve routes voor toediening onderzocht. Veel van de onderzoeken zijn van onvoldoende kwaliteit om een uitspraak te doen over veiligheid en effectiviteit. Van de alternatieve routes lijkt de toediening, waarbij het allergeen eerst gedurende enkele minuten onder de tong wordt gehouden en vervolgens wordt doorgeslikt, de beste resultaten te vertonen. In het onderzoek van Passalacqua e.a. werd deze methode toegepast bij twintig patiënten met ten minste twee jaar bestaande chronische allergische rhinitis voor huisstofmijt. Andere allergieën werden uitgesloten. Patiënten werden gerandomiseerd over placebo en actieve therapie die bestond uit tabletten met huisstofmijtallergenen. De allergeenpreparaten waren gemodificeerd zodat de reactiviteit met IgE sterk gereduceerd was. De patiënten werden twee jaar lang geobserveerd. De patiënten in de interventiegroep hadden lagere symptoomscores gedurende de meeste wintermaanden. Ook was er in deze groep minder infiltratie van ontstekingscellen na provocatie van de conjunctiva en expressie van ICAM-1, een allergiegerelateerde ontstekingsparameter. De therapie werd goed verdragen en de therapietrouw was goed. Dit onderzoek, hoewel uitgevoerd bij een kleine groep patiënten, laat zien dat sublinguale-orale immunotherapie de immuunsysteem-gemedieerde ontstekingsprocessen ten gevolge van blootstelling aan alergeen kan afzwakken en mogelijk klinisch effectief is. In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van Guez e.a. bij 75 patiënten met chronische rhinitis ten gevolge van huisstofmijtallergie waarbij patiënten werden gerandomiseerd over placebo en actieve sublinguale-orale therapie werden geen klinisch significante verschillen tussen beide groepen gevonden.[10] De auteurs gaven als mogelijke verklaring hiervoor een verminderde blootstelling aan allergenen door de sanering. In het dubbelblinde onderzoek van Pradalier e.a. werden 126 patiënten met seizoensgebonden en chronische rhinitis gerandomiseerd over placebo en een vijfgraspollenextract toegediend via de sublinguale-orale route.[11] De patiënten in de groep met actieve medicatie vertoonden significant betere scores voor conjunctivitisklachten, maar niet voor rhinitisklachten. Er waren geen verschillen in de globale medicatiescore, wel werd er significant minder salbutamol gebruikt in de groep met actieve behandeling.
De bijwerkingen van subcutane immunotherapie zijn in de regel mild en betreffen voornamelijk reacties op de plaats van injectie (roodheid, zwelling en jeuk). Er kunnen echter ook milde (bijvoorbeeld conjunctivitis, rhinitis en urticaria) tot ernstige systemische anafylactische reacties optreden. De kans hierop is groter bij een ernstige allergische constitutie of astma. In een onderzoek van Walker e.a. waarbij veertig patiënten gedurende drie tot vier jaar werden gevolgd, werden vijf acuutsystemische, zes vertraagde mildsystemische en 28 grotere lokale reacties gezien bij 1121 injecties in de inductiefase. Tijdens de onderhoudsbehandeling werden geen systemische en zes grotere lokale reacties reacties gezien bij 1477 injecties.[12] De symptomen bij de acuutsystemische reacties waren anafylactisch van aard zoals benauwdheid op de borst, misselijkheid, jeuk, hypotensie en bradycardie. Deze symptomen reageerden goed op de toediening van adrenaline. In een onderzoek naar meldingen van sterfgevallen die waren geassocieerd met immunotherapie, bleken er in de periode 1945 tot 1984 46 meldingen te zijn geweest waarvan dertig met voldoende gegevens voor verdere analyse. 24 van de dertig meldingen betroffen de toepassing van subcutane hyposensibilisatie, de overige meldingen traden op bij huidtesten. Risicofactoren voor sterfte waren patiënten met astma die een exacerbatie kregen, patiënten met ernstige allergie en patiënten met ß-blokkers. Bij vijftien van de 24 sterfgevallen begonnen de symptomen binnen twintig minuten na de toediening. De doodsoorzaak was vaak respiratoire insufficiëntie.
Bij de sublinguale-orale vorm van immunotherapie lijken de bijwerkingen vooralsnog mild te zijn.In de onderzoeken zijn geen systemische bijwerkingen gemeld en zijn geen verschillen waarneembaar tussen placebo en actieve behandeling. Hierbij moet wel worden opgemerkt dat de studies kleine patiëntenaantallen betroffen.Bijwerkingen die zijn gemeld betreffen jeuk in de mondholte en rhinitis.
Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen beschreven in de bijsluiters van de meest gangbare preparaten. Op grond van het werkingsmechanisme kan gesteld worden dat de behandeling minder effectief kan zijn bij gebruik van immunosuppressiva.
Immunotherapie is gecontra-indiceerd bij patiënten met systeemziekten die de werking van het immuunsysteem ernstig belemmeren (bijvoorbeeld immuundeficiëntieziekten), met chronische hart- of longaandoeningen waarbij de uitvoering van de behandeling onacceptabele risico's met zich meebrengt, bij patiënten met herhaalde systemische reacties tijdens de behandeling en bij patiënten onder behandeling met ß-blokkers in verband met de verminderde respons op adrenaline.
Er is weinig bekend omtrent immunotherapie tijdens de zwangerschap en lactatie. Indien zwangerschap optreedt tijdens de behandeling kan de hyposensibilisatie in principe worden voortgezet, waarbij het nut van de behandeling en de risico's van het optreden van anafylactische reacties tegen elkaar moeten worden afgewogen. Het starten van de behandeling bij zwangere vrouwen wordt afgeraden.
De klassieke vorm van immunotherapie met subcutane injecties moet onder medisch toezicht worden toegepast. Na toediening dient de patiënt tenminste dertig minuten te worden geobserveerd op het optreden van anafylactische reacties (bijvoorbeeld rode en jeukende huid, jeukende ogen, niezen, kortademigheid en bloeddrukdaling). De patiënt dient gewezen te worden op de mogelijkheid van het optreden van anafylactische reacties, ook na de eerste dertig minuten. Na de injectie dient zware lichamelijke inspanning te worden vermeden, men moet geen sauna, bad of douche nemen en contact met honden en katten dient vermeden te worden.
Bij de sublinguale-orale vorm van immunotherapie kan de patiënt zelf de medicatie innemen zonder direct medisch toezicht.
De patiënt dient duidelijk te worden geïnstrueerd dat het middel gedurende enkele minuten onder de tong moet worden gehouden en vervolgens moet worden doorgeslikt. Ook moet gewezen worden op het belang van therapietrouw voor het slagen van de behandeling.
Handelspreparaat, dosering en prijs
De belangrijkste allergenen die een rol spelen bij allergische rhinitis zijn afkomstig van gras- en boompollen, huisstofmijt en het epitheel van huisdieren. De hyposensibilisatievloeistoffen voor subcutane toepassing zijn dikwijls depotpreparaten waarbij de allergenen gebonden zijn aan aluminiumhydroxide. Voor de meest gebruikelijke allergenen zijn de preparaten biologisch en immunochemisch gestandaardiseerd. De preparaten voor subcutane toediening worden geleverd in flacons in combinatie met steriele injectiespuiten.
Voor sublinguale-orale toepassing zijn druppelvloeistoffen beschikbaar. Deze moet gedurende enkele minuten onder de tong worden gehouden en vervolgens worden doorgeslikt. De oplossingen worden geleverd in flacons met druppelaar.
De dosering van immunotherapie wordt opgebouwd in stappen tot de onderhoudsdosering. Voor de behandeling zijn instelkuren (met oplopende concentraties) en vervolgkuren (met een vaste hoge concentratie) beschikbaar. De sterkte van de preparaten wordt opgegeven in eenheden die bij de verschillende fabrikanten niet goed vergelijkbaar zijn. Voor een overzicht van de beschikbare preparaten wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch Kompas.
De kosten van een behandeling zijn afhankelijk van het aantal stoffen
waarvoor men allergisch is, de frequentie van de toediening en de dosering.
De geneesmiddelkosten van de klassieke subcutane behandeling zijn circa f
400,- voor de instelfase en circa f 1000,- tot f 1500,- per jaar voor de
onderhoudsfase. De geneesmiddelkosten van de sublinguale-orale behandeling
zijn circa f 400,- voor de instelfase en circa f 1000,- per maand voor de
onderhoudsfase. In het algemeen worden de hyposensibilisatievloeistoffen
vergoed via het GVS. De behandelingsduur wordt in de regel op drie tot vijf
jaar gesteld.
Conclusie
Diverse onderzoeken laten zien dat subcutane immunotherapie bij de behandeling van allergische rhinitis effectief kan zijn. Ook zijn er aanwijzingen dat deze vorm van behandeling, mits vroegtijdig in het ziekteproces toegepast, de ontwikkeling van andere allergieën kan voorkomen en de ontwikkeling van astma kan afremmen of voorkomen. Wel is het noodzakelijk dat er sprake is van allergie met aantoonbare IgE-antilichamen tegen goed gedefinieerde allergenen zoals afkomstig van graspollen en de huisstofmijt. De resultaten van immunotherapie zijn beter bij enkelvoudige allergieën dan bij gecombineerde allergieën. De keuze voor immunotherapie is afhankelijk van de resultaten van farmacotherapie èn sanering en de acceptatie van patiënten van chronische medicatie. Bijwerkingen van subcutane immunotherapie zijn in h et algemeen mild, mits rekening wordt gehouden met de bekende contra-indicaties en men alert is op het optreden van systemische reacties in de eerste dertig minuten na toediening. Subcutane immunotherapie moet onder strikte medische supervisie worden gegeven. De resultaten met betrekking tot de sublinguale-orale vorm van immunotherapie zijn wisselend. Vooralsnog is meer onderzoek nodig om de effectiviteit hiervan beter vast te leggen. De veiligheid van deze toedieningswijze lijkt gunstig te zijn. Voorlopig moet echter de voorkeur gegeven worden aan de klassieke vorm van immunotherapie.
1 ;Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911;1:1572-1573.
2 ;Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911;2:814-817.
3 ;Harrison. Principles of internal medicine, 12th ed. 1427-1428.
4 ;Durham SR, Till SJ. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 98;102:157-164.
5 ;Passalacqua et al. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. Lancet 98;351:629-632.
6 ;WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 98;53:1-42 (suppl).
7 ;Holt et al. Sublingual immunotherapy for allergic respiratory disease. Lancet 98;351:613-614.
8 ;Varney et al. Usefulness of immunotherapy in patients with severe summer hay fever uncontrolled by antiallergic drugs. Br Med J 91;302:265-269.
9 ;Bousquet J et al. Differences in clinical and immunologic reactivity of patients allergic to grass pollens and to multiple-pollen species. II. Efficacy of a double-blind, placebo-controlled, specific immunotherapy with standardized extracts. J Allergy Clin Immunol 1991;88:43-53.
10 ;Guez et al. House-dust-mite sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy 2000;55:369-375.
11 ;Pradalier et al. Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) with a standardized five-grass-pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999;54:819-828.
12 ;Walker et al. Grass pollen immunotherapy: efficacy and safety during a 4-year follow-up study. Allergy 95;50:405-13.