Laagmoleculaire heparinen
uitwisselbaar?
H.P. Roelevink en B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Op basis van farmacologische eigenschappen kan geen voorkeur worden uitgesproken voor één van de laagmoleculaire heparines. De openbare apotheker kan worden geconfronteerd met verzoeken tot aflevering van diverse laagmoleculaire heparines en ziet zich genoodzaakt verschillende soorten in diverse sterktes op voorraad te houden. Juist omdat de laagmoleculaire heparines zo op elkaar lijken en grotendeels voor dezelfde indicaties zijn toegelaten, is substitutie in veel gevallen mogelijk. Indien men daarbij vooral let op de kosten, dan is nadroparine - in de vorm van Fraxiparine® - de eerste keus.
Abstract
The pharmacological properties of low molecular
weight heparins (LMWHs) do not justify a preference for one of the LMWH
preparations. The community pharmacist may get requests for the delivery of
various low molecular weight heparins and will feel the necessity to
keep different variations and different strengths in stock. The very
reason that low molecular weight heparins are so alike and have been mainly
registered for the same indications makes substitution possible in many
cases. In view of the cost nadroparin - in the form of
Fraxiparine® - may be the first choice.
Pharm Sel 2001;17:103-106.
Inleiding
De laagmoleculaire heparinen - in de jaren tachtig geïntroduceerd - zijn inmiddels veel gebruikte geneesmiddelen die meer en meer de plaats innemen van conventioneel ongefractioneerde heparine. Door de hoge biologische beschikbaarheid en de betrouwbare opname van de laagmoleculaire heparinen is monitoren van het anticoagulerende effect niet nodig. Andere voordelen zijn de eenvoudige manier waarop therapeutische concentraties te bereiken zijn (subcutaan) en de geringere kans op het ontwikkelen van een HITT-syndroom (heparine geïnduceerde trombocytopenie en trombose). Als nadeel kan worden aangemerkt dat bij een eventuele overdosering, het antidotum protamine minder effectief is. De laagmoleculaire heparinen zijn daarnaast duurder in gebruik en de anti-factor X-a en II-a, evenals de onderlinge verhouding van deze activiteiten, zijn niet zonder meer vergelijkbaar.
Op basis van farmacologische eigenschappen lijkt niet een voorkeur voor één specifiek laagmoleculair heparine te kunnen worden uitgesproken. Dit maakt het voor specialisten en (ziekenhuis)apothekers mogelijk met fabrikanten over de prijs te onderhandelen en exclusief één product in het formularium op te nemen. Binnen ziekenhuizen is dit veelal gebruikelijk. Openbare apotheken die in het verzorgingsgebied van meer dan één ziekenhuis liggen, kunnen geconfronteerd worden met recepten voor diverse soorten laagmoleculaire heparinen. Daardoor zijn ze genoodzaakt relatief dure geneesmiddelen met vergelijkbare werking, in verschillende sterktes, naast elkaar op voorraad te houden. Voor de openbare apotheker ligt het voor de hand het laagmoleculaire heparine met de laagste declaratieprijs af te leveren. Een andere mogelijkheid is regionaal/transmuraal te onderhandelen over de prijs. In de praktijk is hier (nog?) geen sprake van. In proeftuinen worden de mogelijkheden hiertoe momenteel onderzocht.
De hamvraag is in hoeverre de laagmoleculaire heparinen uitwisselbaar zijn. In dit artikel gaan we in op dat aspect en geven we een praktische handreiking hoe de doseringen van de verschillende laagmoleculaire heparinen naar elkaar zijn om te rekenen.
Dynamiek
Weefselbeschadiging leidt tot activatie van een reeks stollingsfactoren. Uiteindelijk wordt factor X geactiveerd tot factor X-a, welke op zijn beurt factor II (protrombine) activeert tot II-a (trombine). Door factor II-a wordt fibrinogeen omgezet in fibrine en ontstaan fibrinedraden. De stolling wordt in de hand gehouden door inactivatie van factor X-a en II-a door antitrombine (AT-III). Deze inactivatie wordt versterkt door heparinen. Wanneer heparine bindt aan antitrombine, dan heeft dit tot gevolg dat de interactie tussen antithrombine en factor X-a met ongeveer een factor 1000 toeneemt. Het verschil tussen ongefractioneerde heparine en de laagmoleculaire heparinen berust op het verschil in remmende activiteit ten opzichte van factor II-a. Om een complex te kunnen vormen met antitrombine (AT-III) en trombine (II-a) zijn lange heparineketens nodig. Door de kortere ketens van het laagmoleculaire heparine komt binding van het heparine-antitrombinecomplex met trombine moeilijker tot stand, dan met de langere ketens van het ongefractioneerde heparine, dat zowel factor X-a als trombine (II-a) remt. Laagmoleculaire heparinen zijn daardoor minder sterk werkzaam op trombine, maar remmen factor X-a in dezelfde mate als ongefractioneerde heparine. De anti-X-a / anti-II-a ratio geeft de selectiviteit van een laagmoleculair heparine voor factor X-a weer.[1]
Interactie van ongefractioneerde en gefractioneerde heparine met
antitrombine
Kinetiek
De kinetiek van de laagmoleculaire heparinen verschilt onderling niet veel. De biologische beschikbaarheid van tinzaparine is het laagst (80%), van nadroparine het hoogst (98%). De biologische beschikbaarheid van zowel dalteparine als enoxaparine is 90%. Maximum plasmaspiegels worden na circa drie uur bereikt. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van twee tot vier uur na een intraveneuze injectie en van drie tot zes uur na een subcutane toediening. De eliminatie van de laagmoleculaire heparinen is onafhankelijk van de dosis. Wel dient bij kinderen en patiënten met een nierfunctiestoornis rekening te worden gehouden met een vertraagde klaring.
Direct vergelijkend onderzoek tussen de verschillende laagmoleculaire heparinen is tot op heden niet beschikbaar. Wel zijn er enkele meta-analyses en reviews verschenen, zij het ten dele in supplementen van tijdschriften.
In een reviewartikel waarin de farmacologische eigenschappen van de verschillende laagmoleculaire heparinen werden vergeleken, was de conclusie dat verschillen in de ratio anti-X-a / anti-II-a die in vitro zijn bepaald, geen maat zijn voor de farmacokinetische eigenschappen en de anti-X-a- en anti-II-a-eigenschappen in vivo.2
In een meta-analyse werden dertien studies geïncludeerd die allen laagmoleculaire heparine vergeleken met ongefractioneerde heparine bij de behandeling van veneuze trombo-embolie. Geconcludeerd werd dat er geen verschil was tussen de verschillende laagmoleculaire heparinen bij de behandeling van veneuze trombo-embolie. Bovendien kwam men tot de conclusie dat er geen noemenswaardige verschillen zijn tussen eenmaal daags en tweemaal daags toedienen van laagmoleculaire heparine.[3]
In een reviewartikel werden dalteparine, enoxaparine en tinzaparine indirect vergeleken bij de behandeling en profylaxe van veneuze trombo-embolie. Hoewel er verschillen zijn in farmacodynamische eigenschappen en molecuulgewicht, is de conclusie dat de laagmoleculaire heparinen in essentie uitwisselbaar zijn.[4]
Tenslotte wordt in een reviewartikel over het gebruik van laagmoleculaire heparine bij instabiele angina pectoris geconcludeerd dat er geen uitspraak kan worden gedaan over de superioriteit van een van de drie gebruikte laagmoleculaire heparinen.[5]
Bij gebrek aan directe vergelijking moeten we uit het bovenstaande concluderen dat de laagmoleculaire heparinen weliswaar in farmacologische eigenschappen verschillen, maar dat er geen verschillen in effectiviteit en bijwerkingen zijn aangetoond. Geen van de laagmoleculaire heparinen is dus superieur. In de praktijk betekent dit dat ze uitwisselbaar zijn.
Onlangs is een tweetal Nederlandse overzichtsartikelen verschenen, waarin de diverse indicaties van laagmoleculaire heparinen aan de orde komen.[6 ;7] In de openbare apotheek zullen laagmoleculaire heparinen meestal worden afgeleverd ter behandeling, of preventie van diep-veneuze trombose. In een minderheid van de gevallen gaat het om andere indicaties.
In twee grote studies is de effectiviteit en veiligheid van het thuisbehandelen van diep-veneuze trombose aangetoond.[8 ;9] Over de thuisbehandeling van diep-veneuze trombose is eerder in dit tijdschrift een artikel verschenen.[10] Het gebruik van laagmoleculaire heparine als profylaxe voor het optreden van veneuze trombo-embolie is inmiddels gemeengoed en in meer dan veertig trials aangetoond.[11]
Hoewel longembolie en diep-veneuze trombose feitelijk tot een ziektebeeld worden gerekend - men spreekt in het algemeen ook van veneuze trombo-embolie -, is het thuisbehandelen van een longembolie nog geen vanzelfsprekendheid en wordt dit momenteel alleen nog maar op basis van trials gedaan.
Bij instabiele angina pectoris en non-Q-wave-myocardinfarct maken laagmoleculaire heparinen het door de eenvoudige toediening mogelijk een therapie langer, eventueel thuis, voort te zetten. De primaire behandeling vindt voornamelijk in de kliniek plaats.[12]
Verder worden laagmoleculaire heparinen gebruikt bij postoperatieve tromboprofylaxe bij extracorporale circulatie, als profylaxe bij chirurgische ingrepen en bij de behandeling van kanker.
Bij het geven van omrekenfactoren voor de verschillende laagmoleculaire heparinen zullen we ons beperken tot de officieel geregistreerde indicaties die er op dit moment zijn. Hoewel het niet ongewoon is dat laagmoleculaire heparinen ook worden gebruikt voor indicaties die er officieel nog niet zijn (longembolie), is het voor de openbare apotheker van belang dat bij een eventueel voorstel tot vervanging, dit kan worden onderbouwd met een registratie voor de betreffende indicatie.
Handelspreparaten, doseringen en prijzen
In onderstaande tabellen is van de diverse preparaten bij de diverse indicaties de dosering en de prijs gegeven. De indeling in gewichtsklassen is enigszins arbitrair. Bij het omrekenen van het ene laagmoleculair heparine in het andere, doet men er verstandig aan het gewicht na te vragen en de wegwerpspuit die overeenkomt met het aantal benodigde eenheden uit de tabel te zoeken.
Nadroparine (in de vorm van Fraxiparine®) springt er bij alle indicaties - met uitzondering van profylaxe van trombose - het meest gunstig uit qua prijs. Fraxiparine moet echter tweemaal daags gespoten worden, of er moet één keer per dag twee spuitjes toegediend worden. Vormt dat een probleem, dan is dalteparine (Fragmin®) het voordeligste alternatief bij de behandeling van diep-veneuze trombose. Van enoxaparine (Clexane®) moet bij die indicatie veelal ook twee spuiten toegediend worden. Bij de arteriële indicaties moet in alle gevallen tweemaal daags worden gedoseerd en is nadroparine (als Fraxiparine®) de voordeligste keus.
| gewichts- | prijs/ | GVS-bij- | |||
| diep-veneuze trombose /longembolie | categorie | 5 dagen** | betaling*** | ||
| dalteparine* (Fragmin®) | wwsp 0,4 ml (10.000 IE) | < 50kg | 1dd | f 98,07 | f 20,85 |
| (200 IE/kg) | wwsp 0,5 ml (12.500 IE) | 50 - 65 kg | 122,59 | 26,07 | |
| wwsp 0,6 ml (15.000 IE) | 65 - 75 kg | 147,11 | 31,28 | ||
| wwsp 0,72 ml (18.000 IE) | > 75 kg | 176,54 | 37,55 | ||
| enoxaparine* (Clexane®) | wwsp 0,8 ml (8.000 IE) | < 55 kg | 1dd | 92,20 | 14,63 |
| (150 IE/kg; 1 mg =100 IE) | wwsp 1 ml (10.000 IE) | 55 - 70kg | 115,25 | 18,29 | |
| 2 x wwsp 0,6 ml (12.000 IE) | 70 - 80 kg | 138,30 | 21,94 | ||
| 2 x wwsp 0,8 ml (16.000 IE) | > 80 kg | 184,40 | 29,26 | ||
| nadroparine* (Fraxiparine®) | wwsp 0,6 ml (5.700 IE) | < 70 kg | 2dd**** | 102,08 | 25,10 |
| (85.5 IE/kg) | wwsp 0,8 ml (7.600 IE) | > 70 kg | 136,11 | 33,47 | |
| nadroparine* (Fraxodi®) | wwsp 0,6 ml (11.400 IE) | < 70 kg | 1dd | 152,40 | 78,44 |
| (171 IE/kg) | wwsp 0,8 ml (15.200 IE) | > 70 kg | 185,80 | 86,15 | |
| tinzaparine (Innohep®) | wwsp 0,5 ml (10.000 IE) | < 60 kg | 1dd | 134,52 | 83,23 |
| (175 IE/kg) | wwsp 0,7 ml (14.000 IE) | 60 - 80 kg | 188,33 | 116,53 | |
| wwsp 0,9 ml (18.000 IE) | > 80 kg | 242,14 | 149,82 | ||
| trombose profylaxe normaal risico | |||||
| dalteparine (Fragmin®) (2.500 IE) | wwsp 0,2 ml (2.500IE) | - | 1dd | 49,04 | 10,43 |
| enoxaparine (Clexane®) (2.000 IE = 20 mg) | wwsp 0,2 ml (2.000IE) | - | 1dd | 23,05 | 3,66 |
| nadroparine (Fraxiparine®) (2.850 IE) | wwsp 0,3 ml (2.850IE) | - | 1dd | 25,52 | 6,28 |
| nadroparine (Fraxodi®) (2.850 IE) | - | - | 1dd | - | - |
| tinzaparine (Innohep®) (3.500 IE) | wwsp 0,35 ml (3.500IE) | - | 1dd | 44,65 | 26,55 |
| instabiele angina pectoris /non-Q-wave-myocardinfarct | |||||
| dalteparine (Fragmin®) | wwsp 0,3 ml (7.500 IE) | < 65 kg | 2dd | 147,11 | 31,28 |
| (120 IE/kg) | wwsp 0,4 ml (10.000 IE) | 65 - 85 kg | 196,14 | 41,70 | |
| wwsp 0,5 ml (12.500 IE) | > 85 kg | 245,18 | 52,13 | ||
| enoxaparine (Clexane®) | wwsp 0,6ml (6.000 IE) | < 60 kg | 2dd | 138,30 | 21,94 |
| (100 IE/kg; 1 mg = 100 IE) | wwsp 0,8 ml (8.000 IE) | 60 - 80 kg | 184,40 | 29,26 | |
| wwsp 1 ml (10.000 IE) | > 80 kg | 230,50 | 36,57 | ||
| nadroparine (Fraxiparine®) (86IE/kg) | wwsp 0,6 ml (5.700 IE) | < 70 kg | 2dd | 102,08 | 25,10 |
| wwsp 0,8 ml (7.600 IE) | > 70 kg | 136,11 | 33,47 | ||
| nadroparine (Fraxodi®) (68IE/kg) | - | - | - | - | - |
| tinzaparine (Innohep®) (niet geregistreerd) | - | - | - | - | - |
* geen registraties bij longembolie
** Apotheekinkoopprijs, excl. btw, G-standaard september 2001
*** GVS-bijbetaling incl. 6% btw
**** of 1dd 2 wegwerpspuiten
Voorlichting aan de patiënt
Het is bij het vervangen van een laagmoleculair heparine door een ander laagmoleculair heparine van belang dat het de apotheker duidelijk is met welke indicatie hij te maken heeft. In het algemeen zijn de patiënten daar zelf goed van op de hoogte. Bij twijfel dient men te overleggen met de voorschrijvende arts of specialist. Is deze akkoord dan dient men de patiënt het verschil tussen de wegwerpspuiten goed uit te leggen. Een klein verschil kan, indien er verder geen begeleiding plaatsvindt, al voor grote verwarring zorgen.
Het leren injecteren zal in de meeste gevallen in het ziekenhuis gebeuren. De luchtbel in de spuit mag niet worden verwijderd maar moet bij de stamper blijven zitten. Als injectieplaats kan gekozen worden voor het gebied rond de navel of voor de voorzijde van het bovenbeen. De injectie moet loodrecht worden toegediend, zonder een huidplooi op te pakken. Door de stamper iets op te trekken moet worden gecontroleerd of bloed wordt aangezogen. Na verwijdering van de injectiespuit mag de huid niet worden afgeveegd of gemasseerd en mag niet op de plaats rond injectie worden gedrukt.[10]
Op basis van farmacologische eigenschappen is het niet mogelijk om een voorkeur uit te spreken voor één van de laagmoleculaire heparinen. Direct vergelijkend onderzoek ontbreekt, zodat niet gefundeerd kan worden dat er verschillen zijn in effectiviteit en bijwerkingen tussen de diverse laagmoleculaire heparinen. Op basis hiervan en van de enkele meta-analyses en reviewartikelen die (ten dele in supplementvorm) zijn verschenen, kunnen we op dit moment de conclusie trekken dat de laagmoleculaire heparinen uitwisselbaar zijn.
De wetenschap dat de verschillende laagmoleculaire heparinen eigenlijk niet voor elkaar onderdoen, maakt het mogelijk om regionaal tot afspraken te komen. Op dit moment is daar nog niet op grote schaal sprake van. (Voor apotheken die op de grens van verschillende regio's liggen, blijft het probleem dan overigens nog bestaan, wanneer in deze regio's voor verschillende laagmoleculaire heparinen wordt gekozen.)
In de praktijk zullen nog veel recepten aangeboden worden voor verschillende soorten laagmoleculaire heparinen. De apotheek is daardoor genoodzaakt verschillende soorten in diverse sterktes op voorraad te houden. Juist omdat de laagmoleculaire heparinen zo op elkaar lijken en grotendeels voor dezelfde indicaties zijn toegelaten, is substitutie in veel gevallen mogelijk. Gaat men ervan uit dat tweemaal daags doseren in plaats van eenmaal daags (bij diep-veneuze trombose) acceptabel is, en let men vooral op de kosten, dan is nadroparine, in de vorm van Fraxiparine®, de eerste - voordeligste - keus.
1 ;Weitz JI, Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-698.
2 ;Samama MM et al. Comperative pharmacokinetics of LMWHs, Semin Thromb Hemost 2000;26 Suppl 1:31-38.
3 ;Dolovich LR et al. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractioned heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160:181-188.
4 ;Lopez M. Low-molecular-weight heparins are essentially the same for treatment and prevention of venous thromboembolism. Pharmacotherapy 2001;21:56S-61S;discussion 71S-72S.
5 ;Turpie AG. Can we differentiate the low-molecular-weight heparins?. Clin Cardiol 2000;23 Suppl 1:14-17.
6 ;Koopman MMW. Laagmoleculaire heparinen. Gebu 2000;34:115-121.
7 ;Ros JJW, Wiltink EHH. Rol ongefractioneerde heparine bijna uitgespeeld. Pharm Weekbl 2000;135:998-1003.
8 ;Koopman MMW et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractioned heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996;334:682-687.
9 ;Levine M et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractioned heparin administered in the hospital forproximal deep-vein thrombosis. N Eng J Med 1996;334:677-681.
10 ;Maring JG, Weening EC. Thuisbehandeling van diep-veneuze trombose. Pharm Sel 1998;14:68-74.
11 ;Prandoni P. Heparins and venous thromboembolism: Current practice and future directions. Thromb Haemost 2001;86:488-498.
12 ;Kauw FH et al. Lowmolecular weight heparins better than unfractionated heparin in unstable coronary artery disease? Unstable angina pectoris/non-Q wave infarction a partly outpatient clinic condition? Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:392-397.