Intranasaal estradiol

hormonen snuiven

L.J.A.E. Doude van Troostwijk, B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Rondom de menopauze treden diverse klachten op die vooral verband houden met de oestrogeendeficiëntie. Door middel van oestrogeensuppletie worden climacteriële klachten verminderd en wordt het risico op osteoporose verlaagd. Er kleven ook nadelen aan het (langdurig) gebruik van oestrogenen, waaronder de verhoging van het risico op borstkanker en het terugkeren van maandelijkse bloedingen.

Intranasale toediening van estradiol (Aerodiol^®) zou theoretisch een voordeel hebben boven de orale therapie bij patiënten met een verhoogd risico op trombose of hypertensie. De intranasale toediening is even effectief als de orale en transdermale toediening bij de behandeling van climacteriële klachten. De pulse-kinetiek wijkt af van de andere toedieningsvormen. Eventuele voor- en nadelen hiervan moeten nog blijken. Het preparaat wordt niet volledig vergoed. Wanneer de patiënt overtuigd is van de voordelen ten opzichte van de nadelen van oestrogeensuppletie en bovendien een voorkeur heeft voor intranasale toediening kan dit voor de indicatie climacteriële klachten worden voorgeschreven. Er is (nog) geen registratie voor preventie van osteoporose.

 

Abstract
Around the menopause, women experience various complaints that are related to oestrogen deficiency. Oestrogen replacement reduces menopausal symptoms and diminishes the risk of osteoporosis. However, there are disadvantages to the long-term use of oestrogens, such as an increased risk of breast cancer and a return of monthly bleeding. Intranasal administration of oestrogen (Aerodiol^®) could theoretically be better than oral administration in patients with an increased risk of thrombosis or hypertension. It is as effective as the oral and intradermal routes of oestrogen administration against menopausal symptoms, but the pulse kinetics differ from those of the other routes of administration. The possible advantages and disadvantages of this need to be determined. When patients are convinced of the benefits relative to the disadvantages of oestrogen replacement therapy and would prefer nasal administration, then this preparation can be prescribed for menopausal symptoms. It has not (yet) been licensed for osteoporosis.

 

 

 

 

 

Pharm Sel 2001;17:116-120.

Inleiding

Op het moment dat een vrouw gedurende twaalf maanden geen menstruatie meer heeft gehad doordat de ovariumfunctie permanent is beëindigd, wordt de diagnose menopauze gesteld. In de premenopauze die hieraan vooraf gaat, verandert de ovariumfunctie. De periode voor en na de menopauze (de perimenopauze of het climacterium) varieert van twee tot acht jaar. De hormonale veranderingen - met name de oestrogeendeficiëntie - gaan met een aantal typische climacteriële symptomen gepaard. Maar ook op de langere termijn is de invloed van de hormonale veranderingen groot op de fysiologie van de vrouw.[1]

Kenmerkend voor het climacterium is het optreden van vasomotore klachten, zoals opvliegers en nachtelijk zweten, die vaak beginnen tijdens de premenopauze en geleidelijk verminderen naarmate de menopauze langer geleden is. Verder worden urine-incontinentie, urineweginfectie, vaginale atrofie, afname van de seksuele functie en depressie met de menopauze geassocieerd.[1 ;2] Na de menopauze neemt het risico op hart- en vaatziekten toe. Er zijn verschillende factoren die hierbij van belang zijn. De lipiden- en lipoproteïnenconcentraties veranderen ongunstig, er is een verhoogde kans op trombose en insulineresistentie en er ontstaat een ongunstiger hemodynamisch profiel.[1] Osteoporose is een ander syndroom dat mede het gevolg is van de oestrogeendeficiëntie.[2]

Oestrogeentherapie is bij deze symptomen en syndromen met wisselend succes toegepast. Voor het verminderen van de vasomotore symptomen is de effectiviteit bewezen.[2 ;3] Cardioprotectieve effecten van hormonale substitutietherapie zijn in observationele onderzoeken wel gezien,³ maar in gerandomiseerde trials niet aangetoond.[4 ;5] Hormoonsuppletie is voor deze indicatie dan ook niet op zijn plaats.[6 ;7] Er is voldoende bewijs dat oestrogeentherapie beschermt tegen postmenopauzale osteoporose door vermindering van de botafbraak. Toevoeging van progestagenen zou dit effect niet negatief beïnvloeden.[2] Het risico van fracturen wordt verminderd, maar de behandeling moet dan wel gedurende ten minste vijf jaar worden voortgezet. Na het stoppen met de therapie stijgt de botafbraak direct en is er op de langere termijn geen verschil meer te zien met onbehandelde vrouwen. Oestrogeensuppletie is het meest effectief als daar rond, of binnen enkele jaren na de menopauze mee wordt gestart.[2],8

Er is een groot aantal toedieningswegen mogelijk voor oestrogeentherapie. Naast orale toediening is parenterale, transdermale (pleister, gel), subcutane (pellets), of vaginale (crème, ring, ovule) toediening mogelijk.[2 ;9] Recent is daar de nasale toediening bijgekomen. De diverse beschikbare toedieningsvormen hebben elk hun voor- en nadelen en specifieke indicaties.

 

Bijwerkingen van behandeling met oestrogenen zijn mede afhankelijk van de toedieningsvorm. Bij orale toediening treedt een groot first-pass effect op wat een verhoging van de synthese en vrijgifte van stollingsfactoren en reninesubstraten geeft met een mogelijk ongunstig effect. De gelijktijdige verhoging van enkele apolipoproteïnen zou juist een gunstig effect kunnen geven.[2] Bij de transdermale vorm treden lokale bijwerkingen als erythema en pruritus frequent op (5-10%).[1 ;10] Monotherapie met een oestrogeen veroorzaakt bij vrouwen met een intacte uterus een verhoogde kans op endometriumhyperplasie en daarmee endometriumkanker.²Door continu of cyclisch progestagenen toe te passen, gedurende ten minste tien dagen per maand, maar bij voorkeur twaalf tot veertien dagen, wordt dit risico verlaagd. De continue toediening van progestagenen heeft tot doel de maandelijkse onttrekkingsbloedingen te voorkomen, maar het aantal doorbraakbloedingen wordt daarmee verhoogd.[2] Ondanks de vele tegenstrijdigheden in de resultaten van diverse onderzoeken kan worden geconcludeerd dat hormoonsuppletie met oestrogeen - al of niet in combinatie met progestagenen - het risico op borstkanker vergroot. Hierin worden percentages genoemd tot 40%.[1]

Over de voor- en nadelen van hormonale substitutie is eerder een overzicht gegeven in Pharma Selecta.[11] Per individu zal een afweging gemaakt moeten worden tussen wel of niet behandelen alsmede voor welke periode en met welk preparaat. De keuze van het preparaat kan afhankelijk zijn van de indicatie, de medische voorgeschiedenis, leeftijd, kosten, bijwerkingen en voorkeur van de vrouw.[2]

De nasale toedieningsvorm van estradiol is geregistreerd voor hormoonsuppletietherapie bij symptomen van oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen.[12] De tot nu toe gepubliceerde studies zijn alle gericht op de vermindering van vasomotore klachten. Onderzoek naar het preventieve effect op het ontstaan van osteoporose loopt nog.[13]

Farmacologie

Dynamiek

Na passage door de celmembraan en na binding aan de oestrogeenreceptor ontplooien oestrogenen hun werking door in de cel de synthese van specifieke eiwitten te induceren.[9] 12 Via deze weg worden de menopauzale klachten bij menopauzale vrouwen verlicht door toediening van agonisten van de oestrogeenreceptor.[9 ;12] Er wordt onderscheid gemaakt tussen korte effecten, waarbij de synthese van specifieke eiwitten drie tot zeven uur aanhoudt en lange effecten, waarbij dit twaalf tot vierentwintig uur aanhoudt. De oestrogeenreceptoren bevinden zich voornamelijk in cellen van specifieke doelorganen als de uterus, vagina, borstklieren, hypofyse en de hypothalamus.[14] Oestrogenen hebben ook directe effecten, zoals vaatverwijding, welke niet via oestrogeenreceptoren werken.[7]

Kinetiek

Voor het intranasaal beschikbaar maken van estradiol is gebruik gemaakt van een gemethyleerd-ß-cyclodextrine. Het estradiol-cyclodextrinecomplex dissocieert zodra het in contact komt met het slijmvlies van de neus; estradiol wordt vervolgens geabsorbeerd en het cyclodextrine wordt ingeslikt en via de feces geëlimineerd.[15]

Bij nasale toediening wordt na tien tot dertig minuten een piekplasmaconcentratie gevonden. Afhankelijk van de dosering daalt de plasmaconcentratie in acht tot twaalf uur naar het niveau dat gevonden wordt bij onbehandelde postmenopauzale vrouwen.[15] Dit kinetisch profiel wordt wel gepulseerde oestrogeentherapie genoemd ter onderscheiding van de vrijwel constante estradiolspiegels bij orale en transdermale toediening.[15]

De systemische blootstelling (AUC) met intranasaal toegediend estradiol is evenredig aan de dosis in de range van 100 tot 500 µg. Met behulp van een farmacokinetisch model wordt geschat dat de biologische beschikbaarheid van estradiol na transdermale toediening van 50 µg, orale toediening van 2 mg en intranasale toediening van 200 à 300 µg vergelijkbaar is.[15]

Bij intranasale en transdermale toediening treedt een veel minder groot first-pass metabolisme op, waardoor de biologische beschikbaarheid beter is ten op zichte van orale toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van de intranasale toediening is 25%.[12] Estradiol wordt gemetaboliseerd tot oestron. De verhouding tussen de systemische blootstelling van oestron en estradiol is bij de nasale en transdermale toediening vergelijkbaar. Bij orale toediening is deze verhouding vier maal zo hoog als bij de transdermale en intranasale toediening.[15]

Klinische onderzoek

De momenteel gepubliceerde onderzoeken zijn alle gericht op het gebruik van intranasaal toegediend estradiol tegen climacteriële klachten. Een objectieve maat voor de ernst van climacteriële klachten is de Kupperman-index (KI). De incidentie en ernst van elf symptomen worden onafhankelijk gescoord. De symptomen opvliegers, nachtelijk zweten, slaapstoornissen en nervositeit tellen zwaarder in deze index.[10] Een score van 15 houdt matige tot ernstige klachten in.[16] De patiëntenpopulaties in alle studies bestonden uit postmenopauzale vrouwen met milde tot matige menopauzale klachten. Alle vrouwen met een intacte uterus kregen additieve therapie met (oraal toegediende) progestagenen volgens de gebruikelijke richtlijnen om endometriumhyperplasie te voorkomen.

Dose-finding studies

Om de effectiviteit en verdraagbaarheid van intranasaal toegediend estradiol te onderzoeken en de juiste dosering te vinden werden twee studies uitgevoerd.[17 ;18] Aan een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met 420 patiënten ging een kleine open label studie met 134 patiënten vooraf. De dosering in deze twaalf weken durende studie varieerde van 100 tot 900 µg estradiol. De effectiviteit werd hier subjectief bepaald door de behandelaar. Deze werd bij 80% van de vrouwen met een dosering van 200 tot 600 µg per dag goed bevonden.[17] In het placebogecontroleerde onderzoek werden patiënten behandeld met 100 tot 400 µg estradiol intranasaal per dag of 1 of 2 mg oraal. Na twaalf weken behandelen was de KI voor alle behandelde groepen, behalve in de dosering van 100 µg per dag, significant lager dan placebo. De effectiviteit (gemeten met behulp van de KI) van 300 µg intranasaal estradiol kwam overeen met 2 mg oraal.[18]

Vergelijkende studies

In een dubbelblinde parallelle studie met 659 patiënten werd estradiol 300 µg intranasaal vergeleken met 2 mg oraal gedurende 24 weken.[16] Het criterium voor effectiviteit was de daling van de KI in week veertien. De KI-score van beide groepen nam significant af, van 28,4 ± 6,2 naar 10,0 ± 8,6 voor de intranasale toediening en van 28,1 ± 6,0 naar 8,9 ± 8,0 voor de orale vorm. Geconcludeerd werd dat beide therapieën gelijkwaardig zijn met betrekking tot effectiviteit. Het aantal opvliegers per dag daalde vergelijkbaar met de twee behandelingen, de afname was significant ten opzichte van de uitgangssituatie. Ernstige mastalgia (pijnlijke borsten) werd door 1% van de patiënten in de intranasale groep gemeld, vergeleken met 5,2% in de orale groep. Significant meer vrouwen in de orale groep hadden onttrekkingsbloedingen in alle cycli (69% versus 49%). Er werd een aantal metabole parameters gemeten. In de groep met orale therapie werd een significante verhoging van het HDL-cholesterol en de concentratie triglyceriden waargenomen. Het LDL-cholesterol daalde in deze groep significant. Bij de intranasale toediening bleven deze parameters onveranderd. Er werd geen significante verandering gevonden van de stollingsfactoren in beide groepen. De intranasale therapie werd goed verdragen.

Om de effectiviteit en de acceptatie door de patiënt te vergelijken met 300 µg intranasaal en 50 µg transdermaal estradiol werd een open gerandomiseerde cross-over studie uitgevoerd.[10] Na randomisatie werd gedurende twaalf weken behandeld met één van beide studiemedicaties, vervolgens werd gedurende vier weken het alternatief toegediend. Totaal werden 361 patiënten geïncludeerd. De KI-score nam na twaalf weken behandelen in beide groepen vergelijkbaar significant af: in de intranasale groep van 30,7 ± 6,1 naar 10,8 ± 8,1 en in de transdermale groep van 31,3 ± 5,8 naar 10,3 ± 8,8. De meeste frequent gemelde bijwerkingen waren gerelateerd aan de toedieningsweg: deze waren meestal mild en niet klinisch significant. Matig tot ernstige mastalgia werd significant vaker gemeld bij de transdermale toediening (15,5% versus 7,2%). Het optreden van onttrekkingsbloedingen en doorbraakbloedingen was gelijk in beide groepen. Na zestien weken behandelen konden de patiënten een keuze maken tussen beide toedieningswegen voor een langduriger therapie van veertig weken. Van de 340 patiënten die een keuze maakten gaf 66% de voorkeur aan de intranasale toediening.

Endometriumhyperplasie

In een twaalf maanden durende studie werd het effect op het endometrium en de therapieacceptatie van de patiënt onderzocht van intranasaal toegediend estradiol. Er participeerden 408 patiënten die allen eerder een studie met intranasaal estradiol hadden afgerond. Er werd gestart met 300 µg estradiol, continu toegediend of cyclisch gedurende 21 tot 25 dagen per maand, elke drie maanden kon de dosering worden aangepast. Er was geen controlegroep. Om endometriumhyperplasie te voorkomen werd tevens een progestageen toegediend.[19] De incidentie van endometriumhyperplasie was 0% (betrouwbaarheidsinterval van 0% - 1,18%). De geschatte incidentie bij andere toedieningsvormen is 1-2%.[19] De meeste vrouwen (72%) hadden cyclische onttrekkingsbloedingen gedurende de hele studieperiode. Bij 11% trad soms geen bloeding op en 16% van de vrouwen had geen onttrekkingsbloedingen. Doorbraakbloedingen traden vaker op bij vrouwen die continu estradiol kregen toegediend (15% versus 4%). De nasale toediening werd goed verdragen. Na twaalf maanden was 14% uitgevallen (n=59): 7% als gevolg van bijwerkingen (n=30), 6% om niet-medische redenen (n=26) en 1% wegens gebrek aan effect (n=3).

Er lopen studies die het langetermijneffect van intranasaal en transdermaal toegediend estradiol op de botdichtheid vergelijken.[10]

Bijwerkingen

Door de nasale toediening komen prikkeling en tinteling in de neus, niezen, rhinorroe en neusbloedingen vaak voor (> 1%,<10%).[12 ;16] De bekende bijwerkingen van oestrogeentherapie te weten hoofdpijn, misselijkheid en doorbraakbloedingen vallen ook in deze categorie.[12] Het optreden van pijnlijke borsten behoort tot de vaak voorkomende bijwerkingen, hoewel significant minder dan bij orale en transdermale behandeling.[10 ;12 ;16] Het langetermijnrisico op borstkanker is nog niet onderzocht, maar zal waarschijnlijk verhoogd zijn, vergelijkbaar met de overige oestrogeenpreparaten.

Interacties

Enzyminducerende stoffen als diverse anti-epileptica, barbituraten en rifampicine kunnen de oestrogeenspiegels en daarmee de werkzaamheid verlagen.[12]

Contra-indicaties

Het preparaat mag niet worden voorgeschreven aan vrouwen met borstkanker of een andere oestrogeen-afhankelijke tumor, vaginale bloedingen van onbekende oorzaak, trombo-embolische aandoeningen in de anamnese, een leveraandoening of bij overgevoeligheid voor één van de bestanddelen.

Zwangerschap en lactatie

Het preparaat is niet geïndiceerd tijdens zwangerschap. Gebruik van oestrogenen tijdens de beginfase van de zwangerschap lijkt geen gevaar voor het kind te veroorzaken. In geval van zwangerschap dient de medicatie onmiddellijk te worden gestaakt. Tijdens lactatie dient het preparaat niet te worden toegepast.

Handelspreparaten, dosering en prijs

Estradiol intranasaal wordt onder de merknaam Aerodiol^® in de handel gebracht door de firma Servier in de vorm van een spray. Elke spray bevat 0,07 ml oplossing met 150 µg estradiolhemihydraat. De gebruikelijke dagelijkse dosering is 300 µg in één dosering dat wil zeggen éénmaal spuiten in elk neusgat. Aerodiol^® wordt niet volledig vergoed.

Prijzen (apotheek inkoop ex-btw, Z-index september 2001)

stofnaam/preparaat	dagdosering	prijs per 28 dagen	GVS-bijbeta- ling (incl.btw)
estradiol oraal
Zumenon®	2 mg	f 8,85
Progynova®	2 mg	8,85
Estrofem®	2 mg	8,86
geconjugeerde oestrogenen oraal
Dagynil®	0,625 mg	8,71
Premarin®	0,625 mg	8,71
estradiol transdermaal
generiek	50 µg	11,40
Climara®	50 µg	15,94	f 4,66
Dermestril matrix®	50 µg	10,32
Dermestril septum®	50 µg	10,74
Estraderm matrix®	50 µg	14,36	2,99
Estraderm TTS®	50 µg	14,36	2,99
Fem 7®	50 µg	11,54
Menorest®	50 µg	11,54
Sandrena®	50 µg	15,13	3,81
Systen®	50 µg	11,54
estradiol intranasaal
Aerodiol®	300 µg	23,19	9,90

 

In dit overzicht zijn niet alle preparaten opgenomen die worden toegepast bij de indicatie oestrogeendeficiëntie.

Voorlichting aan de patiënt

De vrouw met climacteriële klachten moet worden voorgelicht over de voor- en nadelen van hormonale substitutietherapie en zelf overtuigd zijn dat de voordelen van behandeling in haar specifieke geval opwegen tegen de nadelen. De medicatie moet dagelijks worden toegepast en bij vrouwen met een intacte uterus cyclisch of continu worden gecombineerd met een progestageen. Het is van belang dat de vrouw meedoet met het nationale bevolkingsonderzoek naar borstkanker.

Conclusie

Intranasaal toegediend estradiol komt qua effectiviteit bij het verminderen van climacteriële klachten overeen met orale en transdermale toepassing. De effectiviteit bij de preventie van osteoporose is nog niet bekend. De intranasale toediening wordt goed verdragen. De dosering kan door verandering van het aantal sprays gemakkelijk worden aangepast. Er is nog geen onderzoek gedaan naar het effect op borstkanker, maar er is geen reden om aan te nemen dat dit gunstiger zal zijn dan van een andere toedieningsvorm. De incidentie van endometriumhyperplasie was lager dan tot nu toe bekend van de andere toedieningsvormen. In de onderzoeken kwam de bijwerking mastalgia minder vaak voor bij de intranasale toediening dan bij de transdermale en orale toediening. Het is de vraag of de pulse-kinetiek een verklaring is voor deze gunstige effecten en of de verschillen kleiner worden wanneer er meer onderzoeksgegevens bekend zijn. Het langdurige effect op receptorniveau is mogelijk een verklaring voor het vergelijkbare klinisch effect van de gepulseerde oestrogeentherapie bij de intranasale toediening en de vrijwel constante estradiolspiegels bij orale en transdermale toediening. Wanneer vrouwen met een intacte uterus behandeld worden met intranasaal estradiol zal dit gecombineerd moeten worden met orale progestagenen. Mogelijk zal deze combinatie van toedieningsvormen de therapietrouw niet ten goede komen, gezien het gebrek aan beschikbare combinatieverpakkingen met Aerodiol^®. Op theoretische gronden zou bij een verhoogd risico op hypertensie of trombose gekozen kunnen worden voor een niet-orale toediening. De intranasale toediening zal een plaats kunnen krijgen in die gevallen waarbij anders voor de transdermale toediening zou zijn gekozen. De voorkeur van de patiënt speelt hierbij een rol.

Literatuur

1 ;Greendale GA et al. The menopauze. Lancet 1999;353:571-580.

2 ;Wood AJJ. Hormonal treatment of postmenopausal women. N Eng J Med 1994;330:1062-1071.

3 ;Purdie DW. Consequences of long-term hormone replacement therapy. Br Med Bull 2000;56:809-823.

4 ;Hulley S et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal woman. JAMA 1998;280:605-613.

5 ;Herrington DM et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Eng J Med 2000;343:522-529.

6 ;Stehouwer CDA. Hormonale suppletie bij vrouwen in de postmenopauze: geen bewijs voor bescherming tegen hart- en vaatziekten. NTvG 2001;145:61-64.

7 ;Maas AHEM et al. Hormonale suppletietherapie bij vrouwen: effecten op het cardiovasculair systeem. NTvG 2001;145:65-69.

8 ;Weening E. Osteoporose, stand van zaken anno 2000. Pharm Sel 2000;16:98-102.

9 ;Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. Ziekenfondsraad, Amstelveen. P 852-859

10 ;Lopes P et al. Randomized comparison of intranasal and transdermal estradiol. Obstet Gynecol 2000;96:906-912.

11 ;Van Solkema BGH. Hormonale substitutie rond de menopauze, panacee voor elke vrouw? Pharm Sel 1997;13:18-24.

12 ;Samenvatting van de productkenmerken Aerodiol^® 150 microgram/spray 2000. Servier Nederland, Leiden.

13 ;Productbrochure Aerodiol^® 2001. Servier Nederland, Leiden.

14 ;Goodman, Gilman. Pharmacological basis of therapeutics, 8th ed. USA: Pergamon Press inc, 1990:1384-1395.

15 ;Devissaguet J-Ph et al. Pulsed estrogen therapy: pharmacokinetics of intra-nasal 17-beta-estradiol (S21400) in postmenopausal women and comparison with oral and transdermal formulations. Eur J Drug Metab Pharmaco kinet 1999;24:265-271.

16 ;Mattsson LA et al. Clinical equivalence of intranasal and oral 17ß-estradiol for postmenopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol 2000;182:545-552.

17 ;Pelissier C et al. Clinical evaluation, dose-finding and acceptability of Aerodiol^®, the pulsed estrogen therapy for treatment of climacteric symptoms. Maturitas 2001;37:181-189.

18 ;Studd J et al. Efficacy and acceptability of intranasal 17ß-oestradiol for menopausal symptoms: randomised dose-response study. Lancet 1999;353:1574-1578.

19 ;Gompel A et al. Endometrial safety and tolerability of Aerodiol^® (intranasal estradiol) for 1 year. Maturitas 2000;36:209-215.