Preoperatief bloedmanagement en epoëtine alfa

besparend tegen welke kosten..?

H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Bloedmanagement wordt gedefinieerd als de maatregelen die noodzakelijk zijn om het toedienen van allogeen bloed voorafgaande aan, tijdens en na operaties, zoveel mogelijk te beperken. Ter vermindering van het aantal transfusies van RBC (rode bloedcel concentraat) zijn veel maatregelen denkbaar. Toediening van epoëtine alfa (Eprex^®) is één van deze mogelijkheden. Epoëtine alfa geeft een reductie van het aantal transfusies van RBC en de hoeveelheid benodigde eenheden getransfundeerd RBC bij patiënten met matige anemie. De plaats van epoëtine alfa kan echter pas worden bepaald na het invoeren van het bloedmanagement binnen een kliniek. De hoeksteen van bloedmanagement is het vaststellen van goede transfusietriggers en vervolgens de handhaving van deze triggers binnen een kliniek. Vervolgens is het de vraag hoeveel kosten er gemaakt moeten worden voor een verdere reductie van het aantal transfusies van RBC.

 

Abstract

Blood management is defined as the measures taken to restrict the need for autologous blood transfusions before, during or after an operation. There are many ways to limit the number of transfusions of red blood cells (RBC). For instance, the administration of epoetin alfa (Eprex^®). Epoetin alfa reduces the number of transfusions and the number of units of transfused RBCs in patients with moderate anaemia. The place of epoetin alfa can only be determined when the blood management protocol is used in the clinic. The cornerstone of blood management is the identification of good transfusion triggers and the use of these triggers in the clinic. The question remains of how much effort and cost should be made to achieve a further reduction in the number of RBC transfusions.

 

 

 

 

 

Pharm Sel 2001;17:154-157.

Inleiding

Bloedmanagement wordt gedefinieerd als de maatregelen die noodzakelijk zijn om het toedienen van allogeen bloed voorafgaand aan, tijdens en na operaties zoveel mogelijk te beperken. Risico's van transfusies van rode bloedcel concentraat (RBC) bestaan uit infectieuze complicaties zoals bacteriële en virale besmettingen en niet infectieuze complicaties zoals aan transfusie gerelateerde acute lung injury, vroege en late hemolytische reacties, graft-versus-host reactie en eventueel een immunosuppressief effect. Ondanks het feit dat donorbloed veiliger is dan ooit bestaat nog steeds (inter)nationale consensus dat transfusies van RBC zoveel mogelijk moeten worden voorkomen.[1]

Ter beperking van het aantal transfusies van RBC zijn veel maatregelen denkbaar. Toediening van epoëtine alfa is één van deze mogelijkheden. Epoëtine alfa is geregistreerd voor preoperatieve toediening ter preventie van blootstelling aan allogene transfusies van RBC bij volwassen, niet ijzerdeficiënte patiënten, met een matige anemie die een grote electieve orthopedische operatie moeten ondergaan met een verwacht groot bloedverlies. Daarnaast is epoëtine alfa geregistreerd voor toepassing tijdens predonatieprogramma's ter verhoging van de opbrengst van autoloog bloed bij patiënten met matige anemie (6.2 - 8.1 mmol/l) die een grote heelkundige ingreep moeten ondergaan.[2] In dit artikel worden de algemene principes van bloedmanagement besproken waarna de plaats van preoperatieve toediening van epoëtine alfa wordt vastgesteld. De overige registraties van epoëtine alfa vallen buiten de context van dit artikel.

Bloedmanagement anno 2001

Transfusietrigger

Bloedmanagement begint met het vaststellen van de transfusietrigger. De transfusietrigger is het hemoglobinegehalte (Hb) waarbij een transfusie van RBC noodzakelijk wordt geacht. Uit gegevens binnen Nederlandse ziekenhuizen blijkt dat slechts 60% van de aanvragen voor transfusies van RBC is gebaseerd op een te laag Hb.[3] Transfusiecommissies binnen ziekenhuizen dienen via terugkoppeling met aanvragers te bereiken dat de transfusietrigger voornamelijk gebaseerd wordt op het Hb in relatie tot de te verwachten mortaliteit/morbiditeit bij een individuele patiënt. Op dit moment wordt in veel ziekenhuizen een transfusietrigger toegepast die lijkt op de 4-5-6 regel zoals deze in het Academisch Ziekenhuis Groningen wordt gehanteerd.[4] Deze regel houdt in dat een transfusie van RBC te overwegen is bij een Hb < 4 of 5 of 6 mmol/L afhankelijk van de patiënt. Er kan daarbij bijvoorbeeld gebruik worden gemaakt van de ASA-classificaties. Dit is een classificatiesysteem van de American Society of Anesthesiologists die het sterfterisico geeft voor te opereren patiënten. Het sterfterisico varieert tussen ASA 1 en ASA 5 waarbij ASA 1 een gezonde persoon vertegenwoordigt en ASA 5 een zeer ernstig zieke patiënt met een groot risico op overlijden. Een tranfusie van RBC kan worden overwogen bij een Hb < 4 mmol/l bij patiënten < 60 jaar met een ASA 1-classificatie, een Hb < 5 mmol/l bij patiënten > 60 jaar en een ASA 1-classificatie of patiënten met een ASA 2- of 3-classificatie. Tenslotte kan een transfusie van RBC worden overwogen bij een Hb< 6 mmol/l bij patiënten met een ASA 4-classificatie en een cardiaal belaste voorgeschiedenis. Naast een reductie van het aantal transfusies van RBC zijn er ook aanwijzingen dat restrictief transfusiebeleid een daling in de mortaliteit kan bewerkstelligen.[5 ;6]

Alternatieven voor allogene transfusie van RBC

Naast het strikt toepassen van de transfusietrigger zijn er nog een andere maatregelen die toegepast kunnen worden om allogene transfusies van RBC te beperken.[7 ;8]

Autologe bloeddonatie

De patiënt staat preoperatief bloed af voor eventueel gebruik tijdens of na de operatie. Deze methode is een tijd veel toegepast vanwege het geringere risico op het overdragen van virussen zoals HIV. De screeningstechnieken zijn tegenwoordig dusdanig verbeterd dat het risico op een virale transmissie sterk is verkleind. Daarnaast bestaan er ook risico's bij autologe bloeddonatie (bijvoorbeeld perioperatieve anemie waardoor de tranfusiebehoefte verhoogd is) en is het niet kosteneffectief. Autologe bloeddonatie wordt dan ook steeds minder toegepast.

Acute normovolemische hemodilutie

De patiënt (Hb > 6 mmol/l en niet cardiaal belast) staat vlak voor de operatie vol bloed af waarna de patiënt normovolemisch gehouden wordt met kristalloïden en colloïden. Op deze manier wordt het peroperatief verlies van rode bloedcellen relatief kleiner. Acute normovolemische hemodilutie is ongeveer even effectief als autologe bloeddonatie maar is veel goedkoper, veiliger en patiëntvriendelijker.

Hergebruik van peroperatief en postoperatief bloedverlies

Verloren gegaan bloed wordt opgevangen met behulp van drains en vervolgens gefiltreerd en/of gewassen met een cell saver. Na deze bewerking wordt het bloed teruggetransfundeerd in de patiënt. De transfusiebehoefte neemt niet of nauwelijks af en vooral het hergebruik van postoperatief verloren gegaan bloed is niet zonder risico's.

Preoperatieve toepassing van epoëtine alfa

Het vaststellen en handhaven van doelmatige transfusietriggers resulteert in de huidige situatie tot de grootste reductie van het aantal transfusies van RBC. Andere maatregelen ter reductie van de transfusiebehoefte zijn vaak niet effectief en/of kosteneffectief. Preoperatieve toediening van epoëtine alfa zou het hemoglobinegehalte preoperatief kunnen verhogen waardoor de transfusiebehoefte daalt. Kosteneffectiviteit speelt hierbij ook een belangrijke rol als gevolg van de hoge kostprijs van epoëtine alfa. Vanwege het feit dat programma's voor autologe bloeddonatie in de toekomst waarschijnlijk steeds minder worden toegepastwordt alleen de preoperatieve toepassing van epoëtine alfa zonder autologe bloeddonatie beschreven.[7 ;8]

Klinische studies

De preoperatieve toepassing van epoëtine alfa is ondezocht in een aantal dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken waarvan er drie worden beschreven die gebruikt zijn voor de registratie van de indicaties die in de inleiding zijn genoemd. De opzet van de eerste twee onderzoeken was gelijk. In deze onderzoeken werden patiënten geïncludeerd die een grote electieve orthopedische operatie moesten ondergaan met groot risico op bloedverlies. Randomisatie vond plaats over drie behandelgroepen die gedurende tien dagen preoperatief tot vier dagen postoperatief epoëtine alfa kregen in verschillende dagelijkse subcutane doseringen (respectievelijk 300 IE/kg, 100 IE/kg of placebo). Alle patiënten kregen orale ijzersuppletie. Primair eindpunt van de onderzoeken was het percentage patiënten dat een transfusie van RBC nodig had en het aantal eenheden getransfundeerd RBC per patiënt.

 

In de eerste studie (n= 200)⁹ werd het primaire eindpunt geëvalueerd bij 185 patiënten (93%). Zowel de groep met 300 IE/kg (17% versus 54%; Absolute Risico Reductie [ARR] 37%; p<0.001) als de groep met 100 IE/kg (25% versus 54%; ARR 29%; p<0.001) ontvingen significant minder transfusies van RBC ten opzichte van placebo. Ook het aantal getransfundeerde eenheden RBC was significant kleiner voor de 300 IE/kg (0.37 ± 0.96 versus 1.42 ± 1.67 (p = 0.007) en de 100 IE/kg (0.58 ± 1.15 versus 1.42 ± 1.67 (p = 0.005) ten opzichte van placebo. De verschillen tussen de twee verschillende doseringen epoëtine alfa waren niet significant. Transfusies van RBC werden uitgevoerd bij een gemiddelde hematocriet van 25% (± 5,5 mmol/l). De postoperatieve transfusietrigger week niet af bij de verschillende groepen. De peroperatieve transfusietrigger was onduidelijk. Transfusies van RBC werden uitgevoerd op basis van de inschatting van de chirurg die ontmoedigd werd een transfusie uit te voeren bij een hematocriet > 27% (± 5,5 mmol/l). Het hemoglobinegehalte voor inclusie leek een voorspellende waarde te hebben voor het risico op het krijgen van een transfusie van RBC. De kans op het krijgen van een transfusie van RBC leek groter bij een hemoglobinegehalte tussen 6,2 mmol/l (10 g/dl) en 8,1 mmol/l (13 g/dl) ten opzichte van een hemoglobinegehalte > 8,1 mmol/l (13 g/dl) bij inclusie. Deze trend is verder onderzocht in de tweede studie.

In het tweede onderzoek (n=316) werd het primaire eindpunt geëvalueerd bij 290 patiënten (92%).[10] Naast randomisatie over de verschillende doseringen werden geïncludeerde patiënten gerandomiseerd over de verschillende doseerarmen op basis van het hemoglobinegehalte bij inclusie (groep 1: Hb 6,2 mmol/l, groep 2: Hb > 6,2 mmol/l tot  8,1 mmol/l en groep 3: Hb > 8,1 mmol/l).

Het aantal patiënten met een Hb 6,2 mmol/l was te klein (n=2) om mee te nemen in de resulaten. Zowel de groep met 300 IE/kg (11% versus 23%) als de groep met 100 IE/kg (11% versus 23%) epoëtine alfa ontvingen minder transfusies ten opzichte van placebo. De auteurs geven niet aan of deze verschillen significant zijn. Op basis van het hemoglobinegehalte bij inclusie was het aantal transfusies van RBC in de groep met 300 IE/kg epoëtine alfa en een Hb > 6,2 mmol/l tot 8,1 mmol/l significant lager ten opzichte van placebo (16% versus 45%; ARR 29% (p=0.024). Voor de groep met 100 IE/kg en een Hb > 6,2 mmol/l tot 8,1 mmol/l werd geen significantie bereikt ten opzichte van placebo (23% versus 45%). Voor de patiënten met een Hb bij inclusie > 8,1 mmol/l werd ook geen significantie bereikt ten aanzien van het aantal transfusies van RBC ten opzichte van placebo voor zowel de 300 IE/kg (9% versus 13%) als de 100 IE/kg (6% versus 13%) epoëtine alfa. Het aantal getransfundeerde eenheden RBC in de groep patiënten met een Hb > 6,2 mmol/l tot 8,1 mmol/l was significant lager in zowel de 300 IE/kg (0.45 versus 1,14 [p = 0.0229]) als de 100 IE/kg (0.42 versus 1.14 [p=0.0180]) ten opzichte van placebo. In de groep patiënten met een Hb > 8,1 mmol/l was geen verschil in het aantal getransfundeerde eenheden RBC bij de verschillende doseringen epoëtine alfa ten opzichte van placebo. Transfusies van RBC werden uitgevoerd bij een gemiddeld Hb van 5,4 mmol/l (8.68 g/dL) bij de met epoëtine alfa behandelde patiënten ten opzichte van een gemiddeld Hb van 5,1 mmol/l (8.14 g/dL) bij de placebogroep. Het transfusiebeleid was erop gericht transfusies van RBC te voorkomen bij een Hb > 5,6 mmol/l (9 g/dL).

 

Het derde gerandomiseerde open-label onderzoek (n=145) werd uitgevoerd met als doel het aantonen van gelijke effectiviteit van de wekelijkse subcutane toediening van 600 IE/kg epoëtine alfa gedurende drie weken preoperatief en eenmalig op de dag van de operatie ten opzichte van de dagelijkse subcutane toediening van 300 IE/kg epoëtine alfa vanaf tien dagen preoperatief tot vier dagen postoperatief.[11] Patiënten met een Hb > 6,2 mmol/l tot ± 8,1 mmol/l werden geïncludeerd indien zij een grote electieve orthopedische operatie moesten ondergaan. Alle patiënten ontvingen ijzersuppletie. Primair eindpunt van de studie was de verandering in Hb en het aantal reticulocyten van vóór de inclusie tot aan het moment van de operatie. Secundaire eindpunten waren onder andere het percentage transfusies van RBC en het aantal getransfundeerde eenheden RBC per patiënt. Het primaire eindpunt werd geëvalueerd in 140 patiënten (96.6%). De stijging van het Hb was significant hoger in de groep behandeld met 600 IE/kg epoëtine alfa éénmaal per week ten opzichte van de groep die dagelijks epoëtine alfa 300 IE/kg kreeg (0,90 ± 0,64 mmol/l versus 0.46 ± 0,54 mmol/l). Stijging van het aantal reticulocyten werd waargenomen in beide groepen.

Het aantal transfusies van RBC verschilde niet significant tussen de wekelijkse en de dagelijkse dosering epoëtine alfa (16% versus 20%). Ook het aantal getransfundeerde eenheden RBC verschilde niet significant tussen de wekelijkse en de dagelijkse dosering epoëtine alfa (0.33 ± 0.87 versus 0.30 ± 0.64). Het gemiddelde gehalte waarbij transfusie werd uitgevoerd werd niet vermeld maar de belangrijkste reden voor transfusie (68%) was een Hb < 5,6 mmol/l.

Farmaco-economie

Gezien de hoge prijs van epoëtine alfa spelen farmaco-economische overwegingen een belangrijke, zo niet doorslaggevende rol bij de plaatsbepaling. Canadees farmaco-economisch onderzoek geeft aan dat de preoperatieve toepassing van epoëtine alfa bij orthopedische operaties niet kosteneffectief is.[12] In het onderzoek zijn meegenomen het risico op een allogene transfusie van RBC, de kosten van bloedproducten, de kans op het ontwikkelen van een transfusiegerelateerde ziekte, de kosten van de behandeling van deze transfusiegerelateerde ziektes, de invloed van transfusiegerelateerde ziektes op de mortaliteit en morbiditeit en de invloed van epoëtine alfa op de transfusiebehoefte. De kosten om een patiënt één jaar langer te laten leven door middel van preoperatieve toepassing van epoëtine alfa bij orthopedische operaties komen overeen met 66 miljoen Canadese dollars (± 46 miljoen euro). De kosten worden nog hoger indien epoëtine alfa wordt toegepast als ondersteuning van autologe predonatieprogramma's (330 miljoen Canadese dollars (234 miljoen euro). De gegevens zijn niet uit Nederland afkomstig. Farmaco-economisch onderzoek voor de Nederlandse situatie is niet uitgevoerd.

Dosering, handelspreparaat en prijs

Epoëtine alfa wordt geproduceerd door Jansen-Cilag met als merknaam Eprex^®. Epoëtine alfa is voor de beschreven indicatie beschikbaar in injectieflacons met 40.000 IE epoëtine alfa. Daarnaast zijn voorgevulde spuiten met varierende hoeveelheden epoëtine alfa beschikbaar. De aanbevolen dosering bedraagt 600 IE/kg epoëtine alfa éénmaal per week gedurende drie weken voorafgaande aan de operatie en op de dag van de operatie. Vaak wordt gekozen voor wekelijkse toediening van 40.000 IE. Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken moet men dagelijks 300 IE/kg toedienen gedurende tien dagen voor de ingreep, op de dag van de ingreep en tijdens de vier dagen erna. De toediening van epoëtine alfa moet worden beperkt tot patiënten met matige anemie. De fabrikant noemt hier als voorbeeld een Hb tussen 6,2 en 8,1 mmol/l (!). De toediening moet worden gestaakt indien het Hb 9,3 mmol/l of meer bedraagt. Therapie met epoëtine alfa dient te worden gecombineerd met ijzersuppletie. Een injectieflacon epoëtine alfa 40.000 IE kost f 1009,- waardoor de preoperatieve toepassing van epoëtine alfa gemiddeld ongeveer f 4000,- zal kosten. Dit bedrag komt overeen met ± 3,3 liter RBC (1 unit RBC van 250 ml kost f 300,-). Voorafgaand aan het voorschrijven van epoëtine alfa dient een machtiging te worden verkregen van de ziektekostenverzekeraar. Epoëtine alfa wordt vervolgens volledig vergoed indien voorgeschreven door een specialist voor de geregistreerde indicaties.[2]

Conclusie

De hoeksteen van bloedmanagement is het vaststellen van goede transfusietriggers en vervolgens de handhaving van deze triggers binnen een kliniek. De plaats van epoëtine alfa kan pas worden bepaald na het invoeren van het vastgestelde transfusiebeleid. Tot dat moment is er geen plaats voor de preoperatieve toepassing van epoëtine alfa. Geprotocolleerd transfusiebeleid zal leiden tot een grote reductie van het aantal transfusies van RBC. Het is vervolgens de vraag hoeveel kosten er gemaakt moeten worden voor een verdere reductie van het aantal transfusies van RBC. Nederlands farmaco-economisch onderzoek zal moeten uitwijzen of toediening van epoëtine alfa kosteneffectief kan zijn bij een bepaalde categorie patiënten. Canadees onderzoek voorspelt hierbij weinig positiefs. Allogeen bloed is op dit moment veiliger dan ooit en het is dan ook twijfelachtig of de zeer hoge kosten die gepaard gaan aan de toediening van epoëtine alfa gerechtvaardigd zijn.

Literatuur

1 ;Goodnough LT et al. Transfusion medicine, blood transfusion. N Eng J Med 1999;340(6):438-446.

2 ;1B-tekst Eprex^® 40.000 IE, Jansen-Cilag mei 1999.

3 ;Buiting AMJ et al. Enquete bloedtransfusiebeleid binnen de Nederlandse ziekenhuizen: grote variaties.

NedTijdschr Geneesk 1998;142:293-297.

4 ;Richtlijn rode bloedcel concentraat (1998). De 4-5-6 regel. Academisch Ziekenhuis Groningen. 1998.

5 ;Herbert PC et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 1999;340:409-417.

6 ;Philips P. Trial suggests change in transfusion strategy. JAMA 1998;279(20):1596-1597.

7 ;Goodnough LT. Transfusion medicine. N Eng J Med 1999;340(7):525-533.

8 ;Raben AMTJ. Bloedtransfusies in perspectief. Ned Tijdschr Heelk 2000; 9(5):158-161.

9 ;Faris PM et al. The effect of recombinant human erythropoietin on perioperative transfusion requirements in patiënts having a major orthopaedic operation. J Bone Jt Surg 1996;78-A:62-72.

10 ;Andrade de JR et al. Baseline hemoglobin as a predictor of risk of transfusion and response to epoetin alfa in orthopedic surgery patiënts. Am J of Orthopedics 1996:533-542.

11 ;Goldberg MA et al. A safety and efficacy comparison study of two dosing regimens of epoetin alfa in patiënts undergoing major orthopedic surgery. Am J of Orthopedics 1996:544-552.

12 ;Coyle D et al. Economic analysis of erythropoietin use in orthopaedic surgery. Transfusion Medicine 1999;9:21-30.