Estradiol/levonorgestrelpleisters voor transdermaal gebruik
een blijvende plakker?
D.J. Siersma en M. IJsendoorn, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Estradiol/Levonorgestrelpleisters voor transdermaal gebruik (Fem7® Sequi) vormen een sequentiële hormonale suppletietherapie voor de behandeling van symptomen die samenhangen met oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen die nog een baarmoeder hebben. Hormonale suppletietherapie bij climacteriële klachten is algemeen geaccepteerd en geeft vaak een aantoonbaar betere kwaliteit van leven. De ernst van de klachten en de wijze waarop een vrouw met haar overgang omgaat bepalen of farmacotherapie is aangewezen. De vrouw die farmacotherapie zal ondergaan moet worden voorgelicht over de voordelen, nadelen en risico's van de behandeling. Bij vrouwen met een intacte uterus kan, naast orale therapie, gekozen worden voor een pleister met een combinatie van een oestrogeen met progestageen. Met een lagere prijs, 'slechts' één pleister per week in plaats van twee en de dunnere en flexibelere toedieningsvorm is de estradiol/levonorgestrelpleister in het voordeel ten opzichte van de concurrent.
Abstract
Estradiol/levonorgestrel patches for transdermal use (Fem7® Sequi) provide sequential hormonal supplementation for the treatment of symptoms associated with oestrogen deficiency in postmenopausal women with a uterus. Hormonal supplementation for menopausal symptoms is an accepted treatment and often provides a improvement in the quality of life. The severity of the symptoms and the way in which a woman copes with the menopause determine whether pharmacotherapy is indicated. Women who plan to use hormonal supplementation should be told about the advantages, disadvantages, and risks of treatment. Women with an intact uterus can choose between oral therapy and patches providing a combination of oestrogen and progestogen. The lower price, the use of 'only' one patch a week instead of two, and the thinner and more flexible form give the estradiol/levonorgestrel patch the advantage over its concurrent.
Pharm Sel 2002;18:8-12.
Inleiding
De menopauze is het moment waarop bij de vrouw de laatste menstruatie heeft plaatsgevonden. De Nederlandse vrouw is gemiddeld 51,4 jaar als de menopauze intreedt. In de periode voor en na de menopauze, het climacterium ofwel 'de overgang', zorgen hormonale veranderingen bij meer dan 80% van de vrouwen voor een reeks climacteriële klachten.[1] Circa een derde van de vrouwen in de overgang ervaart deze klachten als dermate ernstig dat behandeling zinvol, wellicht noodzakelijk is.[2] Na dubbelzijdige ovariëctomie vóór de menopauze ontstaan de klachten sneller en heviger. Climacteriële klachten ontstaan doordat enkele jaren vóór de menopauze de de ovariële activiteit afneemt, waardoor de menstruele cycli onregelmatig worden. Aanvankelijk is er nog follikelrijping en oestrogeenproductie, maar desondanks stijgen de concentraties FSH (follikelstimulerend hormoon) en LH (luteïniserend hormoon) in het bloed door een verminderde gevoeligheid van de ovaria voor deze gonadotrofinen. Uitputting van de voorraad follikels in de ovaria leidt tot het einde van de follikelrijping en veroorzaakt het optreden van de menopauze. Ten gevolge van het wegvallen van deze vorm van hormoonproductie door de ovaria vervalt de terugkoppeling naar de hypothalamus. Als reactie treedt een verhoogde afgifte van vooral FSH op.[1 ;3]
Naast de karakteristieke climacteriële klachten, zoals flushing, transpireren en het optreden van organische veranderingen, kunnen in deze periode ook frequent atypische klachten, zoals slapeloosheid, vermoeidheid, nervositeit, stemmingsveranderingen, depressiviteit, hoofdpijn, spierpijn, geheugenverlies en verlies van libido optreden. Slapeloosheid kan samenhangen met nachtelijke opvliegers, maar in zijn algemeenheid is het verband tussen het optreden van deze atypische klachten en oestrogeendeficiëntie niet zeer duidelijk en spelen veelal ook andere factoren in deze levensfase een rol. Het gebruik van oestrogenen is het meest effectief voor het opheffen of verminderen van climacteriële klachten en kan hierdoor de kwaliteit van leven verbeteren. Hiermee is ook de meeste ervaring opgedaan. Men zal moeten trachten met de laagst mogelijke dosering uit te komen.[1 ;3] De oestrogeensuppletie wordt continu gegeven, omdat in een eventuele therapievrije week de oorspronkelijke klachten kunnen terugkeren.[1] Het climacterium is te beschouwen als een natuurlijk verouderingsproces of als een periode van endocriene deficiëntie. Afhankelijk hiervan en van de ernst van de klachten wordt bepaald of hormonale substitutie is aangewezen. De vrouw zelf heeft daarin een belangrijke stem. De voor- en nadelen van de therapie moeten in de afweging worden meegenomen. Bij climacteriële klachten wordt een behandelingsduur van zes tot twaalf maanden aangehouden. Ontstaan de klachten opnieuw na staken van de behandeling, dan kan de behandeling worden voortgezet. Atypische klachten kunnen verminderen onder invloed van hormonale substitutie, maar reageren hierop minder goed dan vasomotorische en organische klachten. Wanneer atypische klachten op de voorgrond staan, is hormonale substitutie niet aangewezen.[1 ;3]
In dit artikel zal nader worden ingegaan op een nieuwe pleister met een combinatie van estradiol en levonorgestrel. Het product is geregistreerd als hormonale suppletietherapie voor de behandeling van symptomen die samenhangen met oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen die nog een baarmoeder hebben.[4 ;5] Aangezien het product niet is geregistreerd voor behandeling of preventie van osteoporose zal hier alleen nader worden ingegaan op de toepassing bij overgangsklachten. Daarbij zal niet zozeer worden gekeken naar de plaats van de pleister ten opzichte van bijvoorbeeld orale therapie, daarover is inmiddels voldoende literatuur beschikbaar, maar meer naar beschikbare transdermale alternatieven. Is de estradiol/levonorgestrelpleister een aanwinst ten opzichte van andere pleisters?
Dynamiek
Oestrogenen zijn verantwoordelijk voor de uiting van secundaire geslachtskenmerken en reguleren, samen met progestagenen, alle reproductieve processen in de vrouw. De belangrijkste doelorganen voor oestrogenen zijn de uterus, de cervix, de vagina en de borstklieren. Ze bevorderen ook de absorptie en de inbouw van calcium in de botten en hebben positieve effecten op het lipidenprofiel en op de vaatwanden.[4 ;5]
Transdermale toediening van 17b-estradiol aan vrouwen in de menopauze geeft een dosisafhankelijke toename van estradiol in de plasmaspiegel. Doses van 50 tot 200mg per 24 uur geven een plasmaconcentratie vergelijkbaar met overeenkomstige spiegels in pre-menopauzale vrouwen gedurende de eerste weken van een cyclus (± 40 tot 100 pg/ml). Transdermaal toegediend estradiol verlaagt ook plasmaspiegels van FSH en LH welke zijn verhoogd na de menopauze.[4 ;5]
Progestagenen werken, samen met oestrogenen, in de cyclus van de vrouw. Progesteron is het natuurlijk meest voorkomende progestageen, maar is vanwege de slechte (orale) biologische beschikbaarheid ongeschikt als middel voor hormonale suppletietherapie. Levonorgestrel is een synthetisch progestageen en is als zodanig ook een veel gebruikt bestanddeel van (orale) middelen voor anticonceptie en hormonale suppletietherapie. De belangrijkste eigenschap van progestagenen met betrekking tot hormonale suppletietherapie is de remmende activiteit op de proliferatie van het endometrium en daarmee een verlaging van het risico op endometriumcarcinoom. Naast een direct effect op het endometrium heeft levonorgestrel anti-oestrogene activiteit en, in hoge orale doses, enige androgene en anabole activiteit.[4 ;5]
Kinetiek
Door de transdermale toediening is er geen hepatisch first-pass effect zoals bij orale preparaten.[4] Voor zowel de fase I-(estradiol) als de fase II-(estradiol/levonorgestrel)pleister wordt voor estradiol een therapeutische spiegel binnen drie uur bereikt. Deze concentratie estradiol blijft gedurende de gehele applicatieperiode van zeven dagen gehandhaafd. De maximale plasmaconcentratie van estradiol varieert van 58 tot 71 pg/ml, de gemiddelde plasmaconcentratie in beide behandelingsfases is ongeveer 30 tot 33 pg/ml. Na het verwijderen van de transdermale pleister is de estradiol concentratie binnen 12 tot 24 uur teruggekeerd naar 'baseline' niveau. Na aanbrengen van de fase II-pleister wordt de maximale plasmaconcentratie (± 160 pg/ml) van levonorgestrel binnen 64 tot 91 uur bereikt. De gemiddelde plasmaconcentratie van levonorgestrel gedurende zeven dagen is ongeveer 120 pg/ml. De plasmahalfwaardetijd van levonorgestrel is ongeveer 28 tot 30 uur. Na percutane absorptie wordt levonorgestrel vrijwel volledig aan plasma eiwitten gebonden.[5]
Klinische studies naar het gebruik van estradiol/levonorgestrel sequentiële pleisters zijn tot op heden vrijwel niet gepubliceerd. Enkel in het registratiedossier zijn drie studies beschreven, in opdracht van de fabrikant.
In een multicentre, dubbelblind en placebogecontroleerde studie bij 179 vrouwen met overgangsklachten en een intacte uterus is gedurende drie cycli de mate van klachten 'gescoord' met behulp van de Kupperman Index.[6] Deze index is samengesteld uit elf symptomen die 'gewogen' worden.[7] De schaal loopt van 0 tot 51 waarbij een hogere score staat voor meer en/of hevigere symptomen. Deze dubbelblinde fase werd gevolgd door een open 'follow-up'fase waarin alle vrouwen gedurende drie cycli de estradiol/levonorgestrelpleister gebruikten. De uitgangsscore was voor beide groepen gelijk (± 26). Gebruik van de pleister resulteerde na een enkele cyclus in een, statistisch significante, grotere (2.8-6.4) reductie in de Kupperman Index ten opzichte van placebo. Dit verschil bleef gehandhaafd gedurende de volgende twee cycli. De placebogroep die in de tweede fase ook de estradiol/levonorgestrelpleister gebruikte liet een vergelijkbare daling (2.7) in de Kupperman Index zien.
Deze resultaten werden bevestigd in twee multicentre, gerandomiseerde, open trials van dertien cycli.[8 ;9] Bij 398 vrouwen werd gekeken naar effectiviteit en verdraagzaamheid van estradiol/levonorgestrelpleisters en de veiligheid met betrekking tot het endometrium door middel van biopsie. De effectiviteit werd ook hier beoordeeld volgens de Kupperman index. In gepoolde resultaten van bovenstaande open studies kwam naar voren dat het sequentieel toedienen van levonorgestrel een vergelijkbare incidentie (0.3%) liet zien met betrekking tot endometrium hyperplasie als placebo (1%). Tevens werd de mate van plakken van de pleisters beoordeeld (totaal 21300 pleisters). Meer dan 80% van de pleisters liet nauwelijks of geen loslating zien. Dit bleek met de toenemende ervaring van de gebruiksters nog verder toe te nemen. Meer dan 90% vertoonde nauwelijks of geen reacties als roodheid en jeuk op de plakplaats. Dit is vergelijkbaar met andere pleisters.[10 ;11]
De bijwerkingen die tijdens klinische studies met de estradiol/levonorgestrelpleisters het meest frequent gemeld werden (> 10%), waren reacties op de plaats waar de pleister geplakt werd, zoals roodheid en jeuk. Deze reacties verdwenen meestal twee tot drie dagen na verwijdering van de pleister.[5 ;10]
Mogelijke andere systemische bijwerkingen zijn dezelfde als die gewoonlijk bij het gebruik van oestrogenen en progestagenen worden waargenomen zoals hoofdpijn, mastodynie, misselijkheid, doorbraakbloedingen, spotting, toename of afname van libido en vochtretentie.[4 ;5]
Verder geldt hier waarschijnlijk, net als bij elk combinatiepreparaat van oestrogenen en progestagenen, een verhoogd risico op endometriumkanker en veneuze trombo-embolische aandoeningen zoals diep veneuze trombose en longembolie.[5]
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de microsomale leverenzymen (met name CYP 3A4) induceren, zoals barbituraten, hydantoïne, fenytoïne, primidon, carbamazepine, rifampicine, rifabutine of griseofulvine, kan het oestrogene effect van estradiol/levonorgestrelpleister verminderen. Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, kan een klinische controle en een mogelijke aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn.[5]
Het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de microsomale
leverenzymen remmen, zoals ketoconazol, kan het oestrogene effect van
estradiol/levonorgestrelpleister vergroten.
Contra-indicaties
Estradiol/levonorgestrelpleisters zijn gecontraïndiceerd bij een verleden of aanwezigheid van borstkanker, dan wel een verdenking hierop en bij aanwezigheid van hormoongerelateerde tumoren dan wel een verdenking hierop (zoals bijvoorbeeld endometriumkanker). Tevens is de estradiol/ levonorgestrelpleister gecontraïndiceerd bij niet-gediagnosticeerde vaginale bloedingen, aangetoonde actieve veneuze trombo-embolieën, zoals diep veneuze trombose en longembolie, in de voorgaande twee jaar. Ook een voorgeschiedenis van herhaalde veneuze trombo-embolische aandoeningen of een bekende trombofilie waarvoor nog geen antistollingstherapie wordt gegeven is een contra-indicatie. Verder zijn gecontraïndiceerd acute of recente arteriële trombo-embolische aandoeningen, acute of chronische leveraandoeningen, of een voorgeschiedenis van een leveraandoening zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Vanzelfsprekend zijn bekende overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen of andere bestanddelen van de pleister een contra-indicatie.[4 ;5]
Estradiol/levonorgestrelpleisters zijn niet geïndiceerd voor gebruik tijdens zwangerschap of het gebruik gedurende het geven van borstvoeding.
Tot op heden hebben de resultaten van epidemiologische klinische studies geen teratogene effecten aangetoond bij zwangere vrouwen die onbedoeld werden blootgesteld aan combinaties van oestrogenen en levonorgestrel.[5]
Indien een zwangerschap optreedt tijdens het gebruik van estradiol/levonorgestrel sequentiële pleisters, moet de behandeling worden gestopt.
Preparaat, dosering en prijzen
Estradiol/levonorgestrel zevendaagse sequentiële pleisters worden door de firma Merck op de markt gebracht onder de naam Fem7® Sequi. De octagonale, transparante, flexibele, transdermale matrixpleisters zitten, elk apart, in verpakkingen van vier pleisters. Elk doosje bevat twee fase I-pleisters en twee fase II-pleisters.
Een fase I-pleister (15 cm2) bevat 1,5 mg estradiol hemihydraat. De pleister zorgt voor een afgifte van 50 mg estradiol per 24 uur. De fase II-pleister (15 cm2) bevat 1,5 mg estradiol hemihydraat en 1,5 mg levonorgestrel en zorgt voor een afgifte van 50 mg estradiol en 10 mg levonorgestrel per 24 uur.
De pleister wordt eens per week aangebracht cq vervangen. Estradiol/levonorgestrelpleister is een sequentiële hormonale suppletie therapie zonder stopperiode waarbij elke behandelingscyclus achtereenvolgens bestaat uit het aanbrengen van twee fase I-pleisters en twee fase II-pleisters.[5]
Eens in de zeven dagen wordt een pleister geplakt, tweemaal een fase I- en tweemaal een fase II-pleister per cyclus. De pleisters moeten aangebracht worden op een schone, droge en gezonde huid waarop geen crème, lotion of ander olieachtig product gesmeerd is. De pleister moet op een deel van de huid aangebracht worden waar zich geen grote huidplooien bevinden, zoals de billen of de heupen, en waar de kleding niet over de huid schuurt. De pleister mag niet op of bij de borsten worden aangebracht en het is aan te bevelen de pleister niet twee keer op dezelfde plaats aan te brengen. Bij het plakken moet de pleister met de palm van de hand gedurende ten minste 30 seconden stevig tegen de huid worden gedrukt om een maximale hechting te kunnen waarborgen.[5]
De patiënt dient voor het starten met HST gewezen te worden op de mogelijke voor- en nadelen van farmacotherapeutisch behandelen, zoals het terugkeren van vaginale bloedingen en optreden van bijwerkingen. Hormonale therapie helpt veelal niet bij klachten als moeheid en depressieve stemming. Deze symptomen zijn vaak een uiting van psychische of sociale problemen die adequater met behulp van gesprekstherapie kunnen worden aangepakt.[1 ;5]
Verder kan gewezen worden op de verschillende toedieningsvormen en
-mogelijkheden. Ook de kosten kunnen hierbij een rol spelen. De duur van
behandeling van climacterische klachten hoeft meestal niet langer te zijn
dan een half tot twee jaar.
Conclusie
Hormonale suppletietherapie bij climacteriële klachten is algemeen geaccepteerd en geeft vaak een aantoonbaar betere kwaliteit van leven. De ernst van de klachten en de wijze waarop een vrouw met haar overgang omgaat bepalen of farmacotherapie is aangewezen. Vrouwen die goed zijn geïnformeerd over de lichamelijke uitingen van het climacterium hebben vaak minder klachten. Overgangsklachten kunnen voor sommige vrouwen een belemmering vormen in het dagelijks functioneren en kunnen reden zijn voor het vragen van (medicamenteuze) hulp. Bij typisch climacteriële symptomen zoals opvliegers en transpiratie zijn hormonen effectief. De vrouw moet hierbij worden voorgelicht over de voordelen, nadelen en risico's van de behandeling. Het klinisch voordeel van de transdermale toediening is niet aangetoond. Bovendien is de orale therapie goedkoper dan gebruik van een pleister. Wel kan gebruiksgemak een reden zijn om voor een pleister te kiezen. Bij vrouwen met een intacte uterus kan dan gekozen worden voor een pleister met een combinatie van een oestrogeen met progestageen. Ten opzichte van de concurrent is, met een lagere prijs en 'slechts' één pleister per week in plaats van twee, de estradiol/levonorgestrelpleister in het voordeel. De pleister is dunner en flexibeler dan de concurrent en is daarmee een aanwinst in de therapeutische mogelijkheden bij overgangsklachten voor de vrouw met een intacte uterus.
1 ;B.G.H. van Solkema, Hormonale substitutie rond de menopauze. Pharm Sel 1997;13:18-24.
2 ;Velde ER te et al. Hormonal treatment for the climacteric: alleviation of symptoms and prevention of postmenopausal disease. Lancet 1994; 343:654-7.
3 ;Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001; 1100-02 4 ;Informatorium Medicamentorum, Kombi/rom KNMP, Den Haag, november 2001.
5 ;1B-tekst Fem7® Sequi, E. Merck Nederland BV; maart 2001.
6 ;Von Holst et al. Study of the efficacy and tolerability of an estradiol mono TTS and an estradiol/levonorgestrel combination TTS in cyclic hormone replacement therapy in women with postmenopausal complaints. Study EMD 59:265-008. IST Studien Therapeutica GmbH, Mannheim. 1999.
7 ;Kupperman HS et al, Comparative clinical evaluation of estrogen preparations by menopausal and amenorrheal indices. J Clin Endocrinol 1953;13:688-703.
8 ;Van de Weijer et al. LIESA - Long term Investigation on Endometrial Safety. Randomised, multicenter, multinational, open long-term study to investigate the safety of three dosages of EMD 59 265 (17b-oestradiol combined with cyclic levonorgestrel) in postmenopausal women by endometrial biopsies. Study EMD 59 265-011. Merck KGaA, Darmstadt.
9 ;Von Holst et al. LIESA2 - Second Long-term Investigation on Endometrial safety. Randomised multicentre, multinational, open long-term study to investigate the safety of two dosages of EMD 59 265 (17b-oestradiol combined with cyclic levonorgestrel) in postmenopausal women by endometrial biopsies. Study EMD 59 265-014. Merck KGaA, Darmstadt, 2000.
10 ;Deventerlijst Fem7® Sequi, E. Merck Nederland BV; mei 2001.
11 ;Thébault JJ et al. Study of the cutaneous tolerance of estradiol/levonorgestrel combi transdermal therapeutic system in 24 healthy postmenopausal women. Study EMD 59 265-007. Aster, Paris. 1997.
12 ;Wiseman et al. Transdermal estradiol/norethisterone. A review of its pharmacological properties and clinical use in postmenopausal women. Drugs Aging 1994;4:238-256.