Almotriptan en eletriptan

meer van hetzelfde?

A.J. Leendertse en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Almotriptan (Almogran^®) en eletriptan (Relpax^®) zijn de nieuwste triptanen op de Nederlandse markt. Ze zijn snel werkzaam bij de acute behandeling van de hoofdpijnfase van een migraineaanval. Eletriptan 80 mg heeft een betere effectiviteit dan 100 mg sumatriptan, maar heeft daarentegen meer bijwerkingen. eletriptan 20 mg is minder effectief dan 100 mg sumatriptan of 40 en 80 mg eletriptan. De effectiviteit van 12,5 mg almotriptan komt overeen met die van 100 mg sumatriptan. De meest voorkomende bijwerkingen zijn asthenie, misselijkheid, slaperigheid, slapeloosheid en duizeligheid. Of 12,5 mg almotriptan beter verdragen wordt dan andere triptanen is niet met zekerheid vast te stellen.

De verschillen van almotriptan en eletriptan met de andere triptanen zijn klein maar kunnen voor de individuele patiënt van grote betekenis zijn.

Eletriptan 80 mg is een mogelijke keuze bij onvoldoende effectiviteit van andere triptanen. Hierbij zal men de extra bijwerkingen voor lief moeten nemen. Almotriptan lijkt een mogelijkheid bij hinderlijke bijwerkingen van een ander triptan, gezien het gunstige effectiviteit/bijwerkingenprofiel. Gezien de ervaring en de bewezen veiligheid blijft sumatriptan eerste keus.

 

Abstract

Almotriptan (Almogran^®) and eletriptan (Relpax^®) are the newest triptans available in the Netherlands. They work rapidly in the acute treatment of the headache phase of a migraine attack. Eletriptan 80 mg is more effective than sumatriptan 100 mg but has more side effects; 20 mg eletriptan is less effective than either 100 mg sumatriptan or 40 and 80 mg eletriptan. The efficacy of 12.5 mg almotriptan is equivalent to that of 100 mg sumatriptan. The most common side effects are asthenia, nausea, drowsiness, insomnia, and dizziness. It cannot be established with certainty that 12.5 mg almotriptan is tolerated better than the other triptans.

Although the differences between almotriptan and eletriptan and the other triptans are small, these differences may be of great importance to patients. Eletriptan 80 mg is a possible choice when other triptans are insufficiently effective despite the additional side effects. Almotriptan appears to be a possibility if other triptans cause unacceptable side effects because of its favourable efficacy/side effect profile. However, on the basis of experience and its proven safety, sumatriptan remains the first choice.

 

 

 

 

Pharm Sel 2002;18:19-23.

Inleiding

Migraine is een veel voorkomende aandoening. Tien procent van de bevolking lijdt regelmatig aan migraine. Het is een van de minst behandelde aandoeningen. Tweederde van deze groep is niet of nog nooit behandeld voor migraine. Een reden hiervoor kan zijn dat men lage verwachtingen heeft van behandeling, een slechte ervaring heeft, misschien niet serieus is genomen door een behandelaar, of dat er geen diagnose is gesteld.[1]

Een migraineaanval maakt het voor de patiënt vaak onmogelijk om zijn of haar dagelijkse activiteiten uit te voeren. Naast de persoonlijke ongemakken, heeft een aanval ook een verminderde productiviteit tot gevolg. Bij een aanval kunnen patiënten niet werken of is het werk minder effectief. In de Verenigde Staten is dit verlies van productiviteit geraamd op dertien miljard dollar per jaar.[2]

In het laatste decennium is er meer aandacht voor migraine en zijn de behandelingsmogelijkheden verbeterd. Met de komst van de triptanen, ruim tien jaar geleden, is er een nieuwe groep effectieve geneesmiddelen bijgekomen waarvan de verdraagbaarheid en effectiviteit beter is dan ergotamine.[3] Almotriptan en eletriptan zijn de nieuwste middelenin deze groep. Ze zijn beide geregistreerd voor de acute behandeling van de hoofdpijnfase van migraineaanvallen met of zonder aura. De fabrikant van almotriptan claimt naast de vergelijkbare werkzaamheid een betere verdraagbaarheid dan 100 mg sumatriptan. De fabrikant van eletriptan maakt aanspraak op een grotere werkzaamheid ten opzichte van sumatriptan.

Farmacologie

Dynamiek

De triptanen hebben allemaal een soortgelijk, maar nog onbekend werkingsmechanisme. Aangenomen wordt dat de werking berust op vasoconstrictie van de craniale bloedvaten, (via de 5-HT_1B- en de 5-HT_1D-receptoren) en/of remming van neurogene ontsteking. Beide triptanen zijn selectieve agonisten voor de 5-HT_1B- en de 5-HT_1D-receptoren.[4 ;5]

Kinetiek
Almotriptan heeft een orale biologische beschikbaarheid van 70%. De maximale plasmaspiegel wordt bereikt 1,5 tot 3 uur na toediening.Voedsel heeft geen invloed op de snelheid of mate van absorptie.

De voornaamste biotransformatieroute loopt via mono-amino-oxidase (MAO-A). Ook cytochroom P450 (3A4 en 2D6) spelen een rol bij het metabolisme. Geen van de metabolieten zijn farmacologisch actief. Meer dan 75% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden via de urine en de rest via de feces. Ongeveer 50% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Van de dosis wordt 5% onveranderd uitgescheiden in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 3,5 uur.[4]

Eletriptan wordt na orale toediening snel en goed geabsorbeerd (90%). De biologische beschikbaarheid is 50%. De maximale plasmaspiegel wordt één uur na toediening bereikt. Vetrijk voedsel verhoogt de absorptie in geringe mate.

Eletriptan wordt voornamelijk gemetaboliseerd via cytochroom P450-3A4 en in geringe mate door CYP2D6. De metabolieten dragen niet bij aan de therapeutische werking. Eletriptan wordt hoofdzakelijk geklaard door de lever en omgezet in niet actieve metabolieten. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 4 tot 5 uur.[5]

Klinische studies

Almotriptan. De werkzaamheid van almotriptan is vastgesteld in een multicenter, open, klinische studie. 762 patiënten kregen tabletten met 12,5 mg almotriptan als behandeling voor 13.751 aanvallen. De afname van de pijn begon dertig minuten na toediening. Bij 84% van de aanvallen was er pijnverlichting twee uur na inname van 12,5 mg almotriptan. Bij 38% van de aanvallen was er geen hoofdpijn meer na twee uur en was de patiënt pijnvrij gedurende 24 uur.[6]

In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek is de effectiviteit van 12,5 mg almotriptan vergeleken met 50 mg sumatriptan. 591 patiënten kregen een capsule met 12,5 mg almotriptan en 582 patiënten kregen een capsule met 50 mg sumatriptan. Na twee uur ervaarde 58% respectievelijk 57% van de patiënten hoofdpijnverlichting. Van de almotriptangroep was 18% na twee uur pijnvrij, versus 25% van de sumatriptangroep - een significant verschil. Zowel bij gebruik van almotriptan als van sumatriptan keerde matige tot ernstige hoofdpijn binnen 24 uur terug bij een kwart van de patiënten (27% vs 24%). De beide middelen werden evengoed verdragen. Het effect op de misselijkheid, fotofobie en fonofobie was ook vergelijkbaar.[7]

Eletriptan (20-80 mg) is in verschillende placebogecontroleerde studies (> 4000 patiënten) onderzocht bij de acute behandeling van migraine. Dertig minuten na inname trad verlichting op van de hoofdpijn. Twee uur na inname tijdens de hoofdpijnfase was de verlichting 59-77% bij 80 mg, 54-65% bij 40 mg, 47-54% bij 20 mg en 19-40% bij placebo. Van inname tijdens de aurafase is geen preventieve werking aangetoond.[5]

Er zijn verschillende studies uitgevoerd waarbij de effectiviteit van de behandeling met eletriptan is vergeleken met die van sumatriptan. In een grote vergelijkende gerandomiseerde dubbelblinde studie bij 692 patiënten, is gekeken naar de effectiviteit van eletriptan 20, 40 en 80 mg ten opzichte van sumatriptan 100 mg. Twee uur na toediening van 20, 40, 80 mg eletriptan was respectievelijk 19%, 29%, 37% van de patiënten hoofdpijnvrij, in vergelijking met 23% in de sumatriptangroep en 6% in de placebogroep. 80 mg eletriptan gaf significant meer hoofdpijnverlichting en meer pijnvrije respons ten opzichte van placebo en 100 mg sumatriptan. Vierentwintig uur na het gebruik van eletriptan of sumatrtiptan, keerde bij 28-34% van de patiënten de hoofdpijn terug. Geen significant verschil. Ook werd door bijna eenderde van de patiënten aanvullende medicatie tegen de pijn gebruikt.[8]

In dezelfde studie is de effectiviteit ook gemeten met behulp van functioneren. Functioneel herstel wordt gedefinieerd als verandering van bedrust of niets (kunnen) doen naar iets (kunnen) doen of normaal functioneren. Zowel na één als na twee uur was het percentage patiënten met een functionele respons in de 40 mg eletriptangroep 36% en 67%, en in de 80 mg eletriptangroep 46% en 78%. Dit was significant verschillend van de placebogroep: 21% en 34%. In de sumatriptangroep bedroeg het functioneel herstel 23% na één uur en 56% na twee uur.[9]

Het effect van eletriptan op migraineaanvallen is ook onderzocht in een placebogecontroleerde studie, met tijdsverlies als uitkomstmaat. 692 patiënten werden in dit gerandomiseerde, dubbelblind onderzoek behandeld met placebo, 40 mg eletriptan of 80 mg eletriptan. In de placebogroep waren de patiënten niet in staat om hun dagelijkse activiteiten uit te voeren voor een mediane duur van negen uur. Voor patiënten in de eletriptangroep was dit vier uur.[2]

In een recent gepubliceerde meta-analyse zijn eletriptan en almotriptan met sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan en rizatriptan vergeleken. De ruwe patiëntendata van 53 dubbelblind, gerandomiseerde, (placebo- of actief-) gecontroleerde klinische onderzoeken zijn gebruikt, waarbij in totaal meer dan 24.000 patiënten waren betrokken. 100 mg sumatriptan is als referentiepunt gebruikt. 80 mg eletriptan gaf significant meer pijnvermindering na twee uur dan 100 mg sumatriptan. 20 mg eletriptan en 2,5 mg naratriptan gaven een significant minder resultaat dan het referentiepunt maar werden wel beter verdragen. Almotriptan had een vergelijkbare werkzaamheid als sumatriptan maar werd beter verdragen. Rizatriptan 10 mg was effectiever, en werd even goed verdragen als 100 mg sumatriptan. De overige onderzochte triptanen verschilden weinig van sumatriptan.

De recurrence hoofdpijn was bij 40 mg en 80 mg eletriptan lager dan bij rizatriptan en sumatriptan. Een betere vergelijking was mogelijk voor pijnvrij blijven. Bij gebruik van 80 mg eletriptan en 12,5 mg almotriptan was de kans groter om hoofdpijnvrij te blijven dan bij 100 mg sumatriptan. De vergelijking is niet gecorrigeerd voor placebo omdat de vergelijkende gegevens ontbraken.[1]

Bijwerkingen

Almotriptan. In een open Europese studie werd de werkzaamheid en verdraagbaarheid van 12,5 mg almotriptan bij migraineaanvallen gedurende een periode van een jaar in kaart gebracht. 391 (51%) van de 762 patiënten hadden last van bijwerkingen. Slechts 29% van deze klachten werden in verband gebracht met de studiemedicatie. De meest gemelde geneesmiddelgerelateerde klachten waren braken (2,1%), slaperigheid (1,7%), duizeligheid (1,6%), vermoeidheid (1,4%) en misselijkheid (1,4%). Twaalf patiënten (1,6%) meldden 31 maal pijn-op-de-borst-symptomen waarvan er twintig geneesmiddelgerelateerd waren. De inname van een tweede dosis almotriptan gaf niet meer bijwerkingen dan een enkele dosis.[6]

Zeldzame bijwerkingen zijn (<1%) parasthesieën, diaree, pijn op de borst, dyspepsie, droge mond, beklemmend gevoel in de keel, myalgie, hoofdpijn, asthenie, palpitaties, botpijn en oorsuizen. Een lichte stijging van de bloeddruk is gezien. Bij ouderen kan het effect op de bloeddruk sterker zijn.[4]

In een vergelijkende studie met sumatriptan traden bij respectievelijk 11% en 21% van de patiënten in de 12,5 mg en de 25 mg almotriptangroep bijwerkingen op, versus bij 25% in de 100 mg sumatriptangroep en 10% in de placebogroep. De hoeveelheid bijwerkingen in deze studie is laag. Niet alleen bij almotriptangebruikers maar ook bij de sumatriptangroep en de placebogroep. Mede door de methodologische problemen en de uitgevoerde correcties kan aan deze uitkomsten weinig waarde worden gehecht.[1 ;10]

Het bijwerkingenpatroon van almotriptan komt overeen met dat van de andere triptanen. Op basis van deze gegevens kan over de betere verdraagbaarheid ten opzichte van andere triptanen geen harde uitspraak worden gedaan.

Eletriptan.In vergelijkend onderzoek met sumatriptan traden in de 20 mg, 40 mg, 80 mg eletriptangroep respectievelijk 30%, 35%, 51% bijwerkingen op vergeleken met 40% in de 100 mg sumatriptangroep en 17% in de placebogroep. De meest gemelde bijwerkingen waren asthenie, paresthesieën, duizeligheid, misselijkheid en slaperigheid. In de 80 mg eletriptangroep had 7% last van misselijkheid en 10% van asthenie. Er was geen verschil in de incidentie van ernstige bijwerkingen tussen de verschillende behandelgroepen. Symptomen op borst, schouder, keel of nek traden op bij 4% bij 20 mg, 7% bij 40 mg en 7% bij 80 mg eletriptan tegenover 7% bij 100 mg sumatriptan.[9]

In een systematisch Cochrane review van eletriptan was de NNH (number needed to harm) voor de minder ernstige bijwerkingen voor 40 mg eletriptan 7,0 en voor 80 mg 3,7.[11]

Het bijwerkingenpatroon van eletriptan komt overeen met dat van sumatriptan. Bij gebruik van 80 mg eletriptan treden meer bijwerkingen op dan bij 40 mg eletriptan of 100 mg sumatriptan.

Interacties

Almotriptan.Er zijn in vitro interactiestudies uitgevoerd met monoamino-oxidase A-remmers, bèta-blokkers, selectieve serotonineopnameremmers, ergotamine derivaten, calciumkanaalblokkers of remmers van de cytochroom P450-iso-enzymen 3A4 en 2D6. Er zijn geen in vivo studies uitgevoerd om het effect van almotriptan op andere geneesmiddelen te beoordelen.[12 ;13 ;14]

Gelijktijdig gebruik van bovenstaande middelen leverden alleen voor ergotamine een mogelijk klinisch relevante interactie op. Gelijktijdig gebruik van almotriptan en ergotamine veroorzaakt een lichte daling van de C_max en een verlenging van de T_max met één uur van almotriptan. Daarom wordt geadviseerd om vanaf zes uur na het gebruik van almotriptan, ergotamine toe te dienen. 24 uur na toediening van ergotamine kan almotriptan veilig worden gebruikt.[4]

Eletriptan. Voor eletriptan zijn geen klinisch relevante interacties waargenomen voor de volgende geneesmiddelen: bètablokkers, tricyclische antidepressiva, selectieve serotonineheropnameremmers, oestrogenen, calciumantagonisten en MAO-remmers.[5]

Eletriptan geeft geen enzyminductie of enzymremming van het cytochroom P450-enzymen in een klinische dosering. Het is daarom onwaarschijnlijk dat eletriptan via deze enzymen klinische geneesmiddelinteracties zal veroorzaken.[5 ;15]

Bij gelijktijdige toediening van erytromycine en eletriptan of ketoconazol en eletriptan nam de C_max en de t_1/2 van eletriptan toe. Daarom moet eletriptan niet gelijktijdig worden toegediend met krachtige CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, erytromycfine, claritromycine en proteaseremmers zoals ritonavir, indinavir en nelfinavir.[5]

Orale toediening van cafeïne/ergotamine één tot twee uur na eletriptan veroorzaakte een lichte stijging van de bloeddruk. Het wordt daarom aangeraden om beide middelen met 24 uur verschil in te nemen.[5]

Contra-indicaties

Almotriptan en eletriptan kennen dezelfde contra-indicaties als de andere triptanen. Zoals alle triptanen mogen ze niet gebruikt worden door patiënten met hart- en vaatziekten. Eletriptan kent meer contra-indicaties, namelijk ernstige nierfunctiestoornissen, ernstige aritmieën en hartfalen.[4 ;5]

Het gebruik van almotriptan en eletriptan wordt niet aanbevolen bij kinderen, adolescenten en ouderen van boven de 65 jaar, omdat de veiligheid en effectiviteit onvoldoende zijn onderzocht.[4 ;5]

Zwangerschap en het geven van borstvoeding

De veiligheid van almotriptan en eletriptan is bij gebruik tijdens de zwangerschap bij mensen niet vastgesteld.[4 ;5]

Eletriptan gaat over in de moedermelk, maar het is onbekend of de zuigeling hiervan schade ondervindt. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat almotriptan in de melk wordt uitgescheiden. Waarschijnlijk geldt dit ook voor de mens. De blootstelling van de zuigeling aan het middel kan worden geminimaliseerd door de eerste 24 uur na gebruik van het triptan geen borstvoeding te geven.[4 ;5]

Preparaat, dosering en prijs

Almotriptan is verkrijgbaar in omhulde tabletten met 12,5 mg almotriptan onder de naam Almogran^®. Almirall Prodesfarma BV is de registratiehouder. De aanbevolen dosering is 12,5 mg almotriptan.
Eletriptan is verkrijgbaar in omhulde tabletten met 20 mg en met 40 mg eletriptan onder de naam Relpax^®. De registratiehouder is Pfizer BV. De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 40 mg eletriptan.

Voorlichting aan de patiënt

Stofnaam	Merknaam	Sterkte	Prijs per tablet*	Bijbetaling voor één tablet
almotriptan	Almogran®	12,5 mg	6,12
eletriptan	Relpax®	20 mg	6,21	2,63
eletriptan	Relpax®	40 mg	6,21
naratriptan	Naramig®	2,5 mg	5,22
rizatriptan	Maxalt®	5 mg	6,21	2,63
rizatriptan	Maxalt®	10 mg	6,21
sumatriptan	Imigran®	50 mg	5,56
sumatriptan	Imigran®	100 mg	10,62
zolmitriptan	Zomig®	2.5 mg	5,58

*Apotheekinkoopprijs, ex. BTW, Z-index januari 2002

Een tablet moet zo snel mogelijk na aanvang van de migrainehoofdpijn worden ingenomen, maar is ook effectief op een later moment tijdens de aanval.

Een tweede dosis mag pas twee uur na de eerste dosis worden ingenomen.

De tabletten heel innemen met water of een andere vloeistof. De tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.[4 ;5]

Bij druk op de borst dient de patient het gebruik van deze middelen te staken.

Bij onvoldoende werkzaamheid bij drie tot vier aanvallen achterelkaar, moet contact opgenomen worden met de voorschrijver. Andere triptanen kunnen dan wel werkzaam zijn. Bij gebruik van eletriptan kan de dosering verhoogd worden.

Conclusie

Beide triptanen zijn werkzaam bij de acute behandeling van de hoofdpijnfase van migraineaanvallen met of zonder aura. Uit klinische studies blijkt dat 80 mg eletriptan significant effectiever is dan 100 mg sumatriptan maar ook significant meer bijwerkingen geeft. De effectiviteit van 40 mg eletriptan en 12,5 mg almotriptan is vergelijkbaar met 100 mg sumatriptan. 20 mg eletriptan blijkt voor veel patiënten een te lage dosering maar geeft ook minder bijwerkingen. 20 mg en 40 mg eletriptan bieden geen voordeel boven 100 mg sumatriptan. De kans dat de hoofdpijn binnen 24 uur terugkomt is voor de verschillende middelen hetzelfde.

De bijwerkingen en contra-indicaties zijn vergelijkbaar met de andere triptanen. Een hoge dosering van eletriptan (80 mg) lijkt minder goed verdragen te worden dan de lage doseringen.

Hoewel de onderlinge verschillen tussen de triptanen klein zijn kunnen ze voor de individuele patiënt van grote betekenis zijn. Iedere patiënt is anders en de individuele reactie op een triptan is niet te voorspellen. Om de juiste therapie te vinden, zullen sommige patiënten verschillende triptanen moeten proberen. Een hoge dosering eletriptan (80 mg) kan een goede keuze zijn als efficiënte bestrijding van de hoofdpijn nodig is en deze opweegt tegen mogelijke bijwerkingen. Almotriptan is een goede optie bij onvoldoende verdraagbaarheid van andere triptanen gezien het gunstige effectiviteit en bijwerkingenprofiel.

Gezien de ervaring en de bewezen veiligheid blijft sumatriptan eerste keus.

Literatuur

1 ;Ferrari MD et al. Oral triptans (serotonin 5-HT 1b/1d agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001;358: 1668-1675.

2 ;Wells NEJ et al. Effectiveness of eletriptan in reducing time loss caused by migraine attacks. Pharmacoeconomics 2000;18:557-566.

3 ;Weening EC. Aanvalsbehandeling migraine. Ergotamine, hoe lang nog? Pharm Sel 1995;11:108-113.

4 ;1B tekst Almogran^®, 3 maart 2001.

5 ;1B tekst Relpax^®, 28 juni 2001.

6 ;Pascual J et al. Tolerability and efficacy of almotriptan in the long-term treatment of migraine. Eur Neurol 2001;45:206-213.

7 ;Spierings EL et al. Oral almotriptan vs. oral sumatriptan in the abortive treatment of migraine: a double-blind, randomised, parallel-group, optimum-dose comparison. Arch Neurol 2001;58:944-950.

8 ;Diener HC et al. Pharmacology and efficacy of eletriptan for the treatment of migraine attacks. Int J Clinical Pharmacy 2000;54:670-674.

9 ;Goadsby PJ et al. Eletriptan in acute migraine, a double-blind, placebo-controlled comparison to sumatriptan. Neurology 2000;54:156-163.

10 ;CFH. Farmacotherapeutisch rapport almotriptan (Almogran^®), 10 oktober 2001.

11 ;Smith LA et al. Eletriptan for acute migraine. Cochrane Database Syst Rev 2001;3:CD003224.

12 ;Fleishaker JC et al. Effect of MAO-A inhibition on the pharmacokinetics of almotriptan, an antimigraine agent in humans. Br J Clin Phamacol 2001;51:437-441.

13 ;Fleishaker JC et al. Lack of phamacokinetic interaction between the antimigraine compound, almotriptan, and propranolol in healthy volunteers. Cephalagia 2001;21:61-65.

14 ;Fleishaker JC et al. Evaluation of the potential pharmacokinetic interaction between almotriptan and fluoxetine in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2001;41:217-223.

15 ;Pichard-Garcia L et al. Human hepatocytes in primary culture predict lack of cytochrome P-450 3A4 induction by eletriptan in vivo. Drug Metab Dispos 2000;28:51-57.