Travoprost
donkere kijkers, maar wel zien!
R.G.G. Grote Beverborg en H.P. Roelevink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Travoprost (Travatan®) is geregistreerd om de oogdruk bij open-kamerhoek glaucoom en bij oculaire hypertensie te verlagen. Travoprost, een prostaglandine F2a-analoog, is een volle agonist die selectief is en een grote affiniteit heeft voor de prostaglandine FP-receptor. Travoprost geeft een significante reductie van de oogdruk door bevordering van de afvoer van het kamerwater. De oogdruppels bevatten 0,04 mg/ml travoprost en kunnen eenmaal daags, 's avonds worden toegediend. Travoprost wordt goed verdragen. Wat betreft de veiligheid en effectiviteit is het vergelijkbaar met latanoprost, echter bij mensen met een donkere huidskleur verlaagt travoprost de oogboldruk significant beter dan latanoprost. In vergelijking met de ß-blokker timolol verlaagt travoprost de oogdruk significant meer, maar geeft het ook meer bijwerkingen. Tevens rekening houdend met de prijs is travoprost geen eerste keus maar komt het in aanmerking indien andere middelen onvoldoende effectief zijn of niet worden verdragen.
Abstract
Travoprost (Travatan®) is registered to reduce intraocular pressure in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Travoprost, a prostaglandin F2a analogue, is a selective, high-affinity FP prostanoid receptor agonist. It significantly reduces intraocular pressure by increasing the uveosclereal outflow of aqueous humor. Eye drops contain 0.04 mg/ml travoprost and can be administered once daily, in the evening. Travoprost is well tolerated, and its safety and efficacy are similar to those of latanoprost. In black patients travoprost reduces intraocular pressure to a significantly greater extent than does latanoprost. Travoprost produces a significantly greater reduction of intraocular pressure than does the ß-blocker timolol but also has more side effects. Given its cost, travoprost is not the first choice of treatment but should be considered when other drugs are insufficiently effective or are not tolerated.
Pharm Sel 2002;18:31-34.
Inleiding
Glaucoom is wereldwijd de hoofdoorzaak van irreversibele blindheid. Het is een veel voorkomende ziekte: ongeveer 66,8 miljoen mensen hebben glaucoom en 6,7 miljoen van hen zijn tweezijdig blind.[1] Ongeveer één tot twee procent van de bevolking lijdt aan glaucoom en dat neemt duidelijk toe met het ouder worden. Boven de vijfenzeventig jaar is dit 3,5%.[2] Er zijn in Nederland volgens epidemiologische cijfers ongeveer honderdvijftig- tot tweehonderdduizend glaucoompatiënten. De helft hiervan is onder oogheelkundige behandeling. Daarnaast zijn er vermoedelijk nog enige honderdduizenden mensen met een verhoogde oogdruk, die glaucoom zouden kunnen ontwikkelen.[3]
Glaucoom is een aandoening aan de oogzenuw. Door een verhoogde oogdruk ontstaat op den duur ischemie en beschadiging van de oogzenuw, wat uiteindelijk leidt tot verlies van het gezichtsvermogen.[4] De normale oogboldruk ligt ongeveer tussen de 11 en 21 mmHg. Als de oogboldruk boven de 21 mmHg ligt is deze verhoogd. Een verhoogde oogdruk ontstaat wanneer het evenwicht tussen aanmaak en afvoer van het kamerwater is verstoord. Kamerwater wordt geproduceerd in de processes ciliares in het oog, waarna het in de achterste oogkamer uitgescheiden wordt. Vanuit de achterste oogkamer stroomt het kamerwater door de pupilopening naar de voorste kamer en wordt voor 80-90% via het zich in de kamerhoek bevindend e trabekelsysteem en het kanaal van Schlemm afgevoerd. Van het kamerwater verlaat 10-20% het oog via het uveosclerale systeem, via de ciliairspier naar de suprachoroïdale ruimte.[5] Wanneer in een gesloten compartiment als het oog de aanmaak van kamerwater toeneemt, of wanneer de afvoer afneemt, zal de intraoculaire druk toenemen.[3] Er zijn vele vormen van glaucoom. De bekendste vorm is primair glaucoom, dat onderverdeeld kan worden in open-kamerhoekglaucoom en nauwe-kamerhoek glaucoom. De eerste vorm is het gevolg van een verminderde drainage door het trabekelsysteem. Deze vorm komt het meest voor en voornamelijk bij ouderen. Bij de tweede is de kamerhoek afgesloten door perifeer irisweefsel, dit kan acuut dan wel chronisch zijn.[3 ;6] Een verhoogde oogdruk, zonder zenuwvezeluitval, wordt oculaire hypertensie genoemd.[5] Het doel van de behandeling van open-kamerhoek glaucoom is het verlagen van de oogdruk. De gebruikelijke volgorde van de behandeling is farmacotherapie, laserbehandeling en operatieve behandeling.[6] Bijna altijd zal de behandeling worden gestart met het voorschrijven van oogdruppels. Eerste keus, op grond van werkzaamheid en ervaring, is de groep van de bètablokkers. Ze hebben weinig bijwerkingen en verlagen de oogdruk met zo'n 25-30%. Andere groepen van oogdruppels vormen onder andere de parasympaticomimetica, sympaticomimetica en prostaglandines.[3] Travoprost is een prostaglandine analoog, geregistreerd om de oogdruk bij open-kamerhoek glaucoom of bij oculaire hypertensie te verlagen, indien andere middelen onvoldoende effectief zijn of niet worden verdragen. De oogdruppels bevatten 0,04 mg/ml travoprost en worden eenmaal daags, 's avonds toegediend.[7]
Dynamiek
Travoprost is een prostaglandine F2a-analogon. Travoprost is een ester prodrug. Het wordt na oculaire toediening geabsorbeerd via de cornea, waarna het door esterasen gehydrolyseerd wordt tot het vrije zuur wat qua structuur gelijk is aan fluprostenol en andere prostaglandine PGF F2a-analoga.[8 ;9] Dit vrije zuur is een selectieve agonist voor de op de ciliairspier en op de iris sfinxter gelegen FP-receptoren. Het vermindert de oogdruk door bevordering van de afvoer van kamerwater, waarschijnlijk via de uveosclerale weg. Zo wordt de afvoerweg via het trabekelsysteem, die bij de meeste vormen van glaucoom belemmerd is, omzeild.[5]
Kinetiek
De werking is ongeveer twee uur na toediening merkbaar en is maximaal na ongeveer twaalf uur. De verlaging van de druk houdt minstens 24 uur aan. Na ongeveer één à twee uur wordt de maximale concentratie van het vrije zuur in het kamerwater bereikt. Na oculaire toediening bereikt het vrije zuur in geringe mate de systemische circulatie. De maximale plasmaconcentratie wordt na tien tot dertig minuten bereikt. De belangrijkste eliminatieroute van travoprost en van het werkzame vrije zuur is metabolisme. Het vrije zuur wordt gemetaboliseerd via een reductie van de 13-14 dubbele binding, oxidatie van de 15-hydroxyl en ß-oxidatieve splitsingen van één van de ketens. De eliminatiehalfwaardetijd van het vrije zuur in het kamerwater bedraagt ongeveer anderhalf uur.[8 ;10]
Er zijn acht studies met travoprost uitgevoerd, waarvan
er op dit moment slechts twee gepubliceerd zijn. Van deze acht studies zijn
twee onderzoeken dosis-responsstudies, twee zijn
effectiviteits-veiligheidsstudies en vier studies zijn vergelijkend.[1]
De twee gepubliceerde onderzoeken zijn gerandomiseerde, dubbelblinde
studies van travoprost in de sterktes 0,0015% en 0,004% vergeleken met
timolol 0,5%. In het ene onderzoek is een placebocontrole meegenomen,
in het andere onderzoek wordt travoprost naast timolol ook vergeleken
met latanoprost. In het onderzoek met latanoprost zijn 801 mensen
geïncludeerd. Het had een looptijd van twaalf maanden. De inclusiecriteria
waren open-kamerhoek glaucoom of oculaire hypertensie en een IOP
(intraocular pressure) -meting om 10.00 en 16.00 uur van 21 mmHg tot
36 mmHg tijdens twee verschillende metingen in tenminste één (hetzelfde)
oog. Het primaire eindpunt was het verlagen van de IOP-daling tot 17 mmHg
of lager of een reductie van minimaal 30% in het slechtste oog van de
patiënt, gemeten in de tijd. De patiënten kregen at random één keer
per dag travoprost 0,0015%, travoprost 0,004% of latanoprost 0,005%. De
metingen waren om 16.00, 8.00 en 10.00 uur. Van de 801 patiënten voltooiden
123 de studie niet. De redenen hiervoor waren bijwerkingen, geen
compliance, onvoldoende controle van de IOP, beslissing van de patiënt,
geen verschil in IOP, overige niet aan het middel gerelateerde redenen en
het gebruik van gecontra-indiceerde medicijnen. Ongeveer evenveel vrouwen
als mannen voltooiden de studie. De gemiddelde leeftijd was 64 jaar. Uit
deze studie, bleek travoprost even effectief in het verlagen van de IOP dan
latanoprost. Travoprost, in de sterktes 0,0015% en 0,004% één keer per dag
gedoseerd, gaf IOP-verlaging gelijk aan of beter dan twee keer gedoseerd
timolol 0,5%. Travoprost 0,004% werkt beter dan travoprost 0,0015%. Uit
deze studie bleek dat travoprost 0,004% de IOP bij mensen met een donkere
huidskleur tot 2,4 mmHg meer verlaagt dan latanoprost en tot 4,6 mmHg meer
dan timolol (P 
0,0028). De behandeling met travoprost 0,004% sloeg bij
54,7% aan, 0,0015% bij 54,8%, 49,6% bij latanoprost en bij timolol bij
39,0% van de patiënten. De verschillen tussen travoprost 0,004% en
latanoprost (P 0,0430) en timolol (P 0,001) waren significant. Als maat
voor het aanslaan van de behandeling werd een daling tot 17 mmHg of
lager of een reductie van minimaal 30% genomen.[11]
Het andere gepubliceerde placebogecontroleerde onderzoek liep negen
maanden en er waren 572 mensen geïncludeerd. De inclusiecriteria en het
primaire eindpunt waren hetzelfde als in het hierboven aangehaalde
onderzoek. De patiënten kregen at random of één keer per dag
travoprost 0,0015%, één keer per dag travoprost 0,004% of twee keer per dag
timolol 0,5%. De metingen waren om 16.00 uur, 9.00 en 11.00 uur. In deze
studie verlieten 49 van de 573 patiënten voortijdig de studie. De redenen
hiervoor waren gelijk aan de redenen die bij de vorige studie beschreven
zijn. Ongeveer evenveel vrouwen als mannen voltooiden de studie. De
gemiddelde leeftijd was 63 jaar. Er werden geen statistisch significante
demografische verschillen gevonden. In deze studie werd ook gevonden dat
travoprost in beide sterktes, eenmaal per dag gedoseerd, de IOP gelijk of
meer reduceert dan timolol 0,5% twee keer per dag gedoseerd. De gemeten
IOP-waarden ten opzichte van de uitgangssituatie bedroegen voor travoprost
0,004% -8,0 tot -8,9 mm Hg en voor travoprost 0,0015% -7,1 tot -8,4
mmHg. Voor timolol werd -6,3 tot -7,9 mmHg gemeten. Deze veranderingen
waren significant (P 0,0001). De behandeling met travoprost 0,04% sloeg
bij 63,3% aan, met 0,0015% bij 54,8% en met timolol bij 47,1% van de
patiënten. Als maat voor het aanslaan van de behandeling werden dezelfde
criteria gebruikt als bij het vorige onderzoek.[9]
Bijwerkingen
Systemische bijwerkingen zijn hoofdpijn en soms hypotensie of bradycardie. Lokale reacties, zoals hyperemie, jeuk, droge ogen, wazig zien, branderig gevoel, irritatie, gevoel van een vreemd lichaam in het oog, pijn in het oog, oedeem van het ooglid en de huid rondom het oog, oppervlakkige keratitis, fotofobie, conjuctivitis, iritis, blefaritis, tranende ogen, kleverig gevoel en conjunctivale follikels zijn gemeld.[10] Travoprost kan een donkere verkleuring en verlenging van de wimpers veroorzaken. Het mechanisme hierachter en de gevolgen op langere termijn, zijn momenteel niet bekend.[8] Ook kan travoprost de kleur van het oog geleidelijk veranderen door de hoeveelheid melanine in de melanocyten te verhogen.[10] Eenzijdige behandeling kan permanente heterochromie tot gevolg hebben. De effecten op de melanocyten en de gevolgen daarvan op langere termijn zijn op dit moment nog niet bekend. De verkleuring van de iris verloopt traag en het kan maanden tot jaren onzichtbaar zijn. Het is niet bekend of de verkleuring reversibel is na stopzetting van travoprost. Ook zijn er geen gegevens bekend van patiënten met irispigmentatie, waarbij de behandeling is voortgezet. De verandering in de kleur van het oog komt voornamelijk voor bij patiënten met meerkleurige irissen, maar het is ook gezien bij mensen met bruine ogen. De bruine pigmentatie rond de pupil spreidt zich kenmerkend concentrisch uit naar de periferie van de aangedane ogen, maar de hele iris of delen ervan kunnen bruiner worden. Als de behandeling wordt stopgezet, wordt geen verkleuring meer waar genomen. Tot op heden zijn er geen klinische gegevens beschikbaar over een behandeling met travoprost van langer dan één jaar.[8]
Er zijn geen studies gedaan naar interacties van
travoprost met andere geneesmiddelen. Maar omdat travoprost op dezelfde
manier afgebroken wordt als endogeen prostaglandine F2a
en omdat de actieve metaboliet systemisch zo goed als niet gevonden wordt,
zijn interacties niet echt te verwachten.[8 ;10]
Contra-indicaties
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor travoprost of een van de hulpstoffen.[8] Hoewel met travoprost geen ervaring is op gedaan bij patiënten met onderstaande aandoeningen is op basis van farmacologische verwantschap met prostaglandine F2a-analoga zoals latanoprost, voorzichtigheid geboden bij acute ontstekingen van het oog, zoals ontsteking van de pigmentlaag van de iris, bij patiënten zonder ooglens en bij pseudofakiepatiënten met een gescheurde achterste kapselzak of met voorste oogkamerlenzen. Ook is voorzichtigheid geboden bij patiënten met bekende risicofactoren voor cystoïd macula-oedeem, zoals diabetische retinopathie en occlusie van de vene van de retina, vanwege een verhoogd risico op macula-oedeem.[10] De werkzaamheid en veiligheid van travoprost zijn bij patiënten beneden de achttien jaar niet vastgesteld en het gebruik wordt niet aanbevolen bij deze patiënten tot er meer gegevens bekend zijn. De dosis van travoprost hoeft niet te worden aangepast bij mensen met ernstige leverfunctiestoornissen en bij patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornissen.[8]
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van travoprost bij zwangere vrouwen, In dierproeven is het schadelijk gebleken. Het potentiële risico bij mensen is onbekend. Travoprost dient daarom niet tijdens de zwangerschap gebruikt te worden. Ook mag het niet gebruikt worden door vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij anticonceptiva worden gebruikt. In dierproeven is aangetoond dat travoprost en zijn metabolieten in de moedermelk overgaan. Daarom wordt het middel afgeraden wanneer borstvoeding gegeven wordt.[8 ;10]
Travoprost 0,04 mg/ml wordt onder de naam Travatan® door Alcon op de markt gebracht. Het is een steriele, heldere, kleurloze oplossing. Naast travoprost zijn in de oogdruppels de volgende hulpstoffen gebruikt: benzalkoniumchloride, polyoxyethyleen gehydrogeneerde castorolie 40 (HCO-40), trometamol, dinatriumedetaat, boorzuur (E284) en mannitol (E421).
Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index februari 2002
| stofnaam |
merknaam per ml |
sterkte |
inhoud |
prijs per 5 ml |
|---|---|---|---|---|
| travoprost | Travatan® | 40 µg | 2,5 ml |  38,32 |
| latanoprost | Xalatan® | 50 µg | 2,5 ml | 37,76 |
| timolol | Timoptol® | 2,5 mg | 5,0 ml | 4,51 |
| 5,0 mg | 5,0 ml | 4,82 | ||
| TimololA | 2,5 mg | 5,0 ml | 4,57 | |
| betaxolol | Betoptic® | 2,5 mg | 5,0 ml | 5,89 |
| 5,0 mg | 5,0 ml | 5,17 | ||
| dorzolamide | Trusopt® | 20 mg | 5,0 ml | 10,98 |
Opvallend is dat de middelen Xalatan® en Travatan® ongeveer acht keer zo duur zijn als Timpolol®.
Voorlichting aan de patiënt
De dosis bedraagt eenmaal daags één druppel 0,04 mg/ml 's avonds in het aangedane oog, of de aangedane ogen. Voor het gebruik moet het beschermende foliezakje worden verwijderd. Let op dat de druppelaar geen contact maakt met de ogen of de oogleden, om besmetting van de druppelteller en de oplossing te voorkomen. Na het druppelen het oog voorzichtig dichtdoen en vervolgens één tot twee minuten het traanbuisje dichtdrukken met een vinger in de ooghoek naast de neus. Dit gaat systemische resorptie van de oogdruppel tegen en vermindert zo de systemische bijwerkingen. Deze algemene bijwerkingen kunnen ook optreden als de oogdruppel op de huid wordt gemorst. Mensen die al last hebben van hun hoornvlies, bijvoorbeeld van droogte, moeten vaker worden gecontroleerd door hun (oog)arts. Patiënten die contactlenzen dragen, moeten deze uitnemen voor de toediening van travoprost en tenminste vijftien minuten wachten voordat ze de lenzen weer in doen. Het kan zijn dat het zicht na het druppelen tijdelijk wazig is. Als dat optreedt moet men wachten tot het zicht weer helder is voordat men gaat autorijden of machines gaat bedienen waarbij oplettendheid is vereist. Indien verschillende oogdruppels worden gebruikt, moeten deze met tussenpozen van tenminste vijf minuten worden toegediend. Bij wisselen van een andere oogdruppel tegen glaucoom naar travoprost, moet het gebruik van het 'oude' middel worden stopgezet en mag pas de volgende dag moet met travoprost worden begonnen. Travoprost is twee jaar houdbaar, na openen vier weken. Op het etiket is ruimte om de openingsdatum te noteren. Tenslotte moet de patiënt weten dat verkleuringen van wimpers en ogen kunnen optreden.[8]
Travoprost wordt goed verdragen en geeft een significante reductie van de oogdruk. Wat de veiligheid en effectiviteit betreft is het vergelijkbaar met de andere prostaglandine analoog latanoprost. Echter uit één onderzoek blijkt dat travoprost bij donker gekleurde mensen de oogboldruk significant beter verlaagt dan latanoprost en timolol. In vergelijking met de ß-blokker timolol verlaagt travoprost de oogdruk significant meer, maar geeft het ook meer bijwerkingen, waaronder iris verkleuring en oculaire hyperemie. Ook is het middel ongeveer zeven keer zo duur als timolol. Travoprost is geen eerste keus bij de behandeling van glaucoom of oculaire hypertensie en komt het, evenals latanoprost, in aanmerking als andere middelen onvoldoende werken of niet worden verdragen. Wellicht dat travoprost bij mensen met een donkere huidskleur dan de voorkeur boven latanoprost geniet.
1 ;EMEA 2001 committee for proprietary medicinal products summary of opinion for Travatan®.
2 ;Bouvy ML et al. Glaucooommedicatie in 1998 en 1999. Pharm Weekbl 2001;9:311-315.
3 ;Bistervels JHGM. De behandeling van glaucoom. Pharm Weekbl 2001;9:305-309.
4 ;Rietveld E. Recent geïntroduceerde middelen bij de behandeling van glaucoom. Geneesm Bul 1998;7:79-83.
5 ;Lit-Oomen. Latanoprost (Xalatan®). Pharm Weekbl 1998;22:836-839.
6 ;Theunissen DJ et al. Drie nieuwe medicamenteuze opties voor de glaucoompatiënt. Pharm Weekbl 1997;3:73-78.
7 ;CPMP/2503/01 Scientific discussion Emea 2001.
8 ;Bijlage 1: samenvatting van de productkenmerken Travatan® 40 Nederland 6.12b.
9 ;Goldberg I et al. Comparison of topical travoprost eye drops given once daily and timolol 0.5% given twice daily in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertention.J. Glaucoma. 2001(10)5:414-423.
10 ;Informatorium Medicamentorum KOMBI/rom oktober 2001 KNMP Den Haag.
11 ;Netland PA et al. Travoprost compared with latanoprost and timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am. J Ophthalmology 2001(132)4:472-484.