Imatinib
bestrijdt leukemie, ontstaan na chromosomaal 'pootje over'
Jan Gerard Maring en Kirsten Schimmel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Imatinib (Glivec®) is een nieuw middel dat kan worden ingezet bij Philadelphia chromosoompositieve chronische myeloïde leukemie. Imatinib is een blokkeerder van tyrosine kinase. Het middel kan in alle fasen van de ziekte worden ingezet en geeft, in vergelijking met tot dusver toegepaste behandelingen, een relatief hoge respons welke in korte tijd wordt bereikt.
De effecten van imatinib op de lange termijn zijn vooralsnog onbekend. Het middel lijkt veelbelovend, maar vergelijkend onderzoek moet de definitieve plaats van imatinib nog duidelijk maken.
Abstract
Imatinib (Gleevec®) is a new drug for the treatment of Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. It is a tyrosine kinase blocker. The drug can be used in all phases of the disease and gives, in comparison with current therapies, a relatively high response in a short time. The long-term effects of imatinib are not yet known. While the drug looks promising, comparative studies will be needed to determine its place.
Pharm Sel 2002;18:37-40.
Inleiding
Chronische Myeloïde Leukemie (CML) is een myeloproliferatieve aandoening met een incidentie van ongeveer één per 100.000 personen per jaar. De mediane leeftijd bij diagnose van CML is 55 tot 60 jaar. De mediane overleving na diagnose is vier tot zes jaar.[1]
Klinisch kunnen een drietal stadia van CML worden onderscheiden. Vanuit een relatief klachtenvrije chronische fase ontwikkelt de ziekte zich via een versnellingsfase in drie tot vijf jaar tot een acute leukemie. De acute fase wordt gekenmerkt door een groot aantal onrijpe bloedcellen in de bloedbaan; deze fase wordt ook wel blastaire crisis genoemd. CML is de eerste vorm van kanker welke in verband is gebracht met een verworven genetische abnormaliteit, het Philadelphia chromosoom. Het Philadelphia chromosoom ontstaat na een reciproke translocatie tussen de lange armen van chromosoom 9 en 22. Een segment van het ABL gen op chromosoom 22, dat codeert voor een non-receptor tyrosine kinase, wordt hierbij getransloceerd naar het BCR gen op chromosoom 9. Zo ontstaat een abnormaal hybride BCR-ABL gen. Het BCR-ABL gen codeert voor een abnormaal fusie-eiwit met tyrosine kinase-activiteit, dat ongevoelig is voor celgroeiregulerende mechanismen. De constante tyrosine kinase-activiteit leidt tot permanente activatie van signaaltransductiewegen en heeft ongeremde groei van leucocyten tot gevolg.[1 ;2] Het Philadelphia chromosoom komt voor bij 95% van de patiënten met CML.[3] De enige curatieve behandeling van CML is beenmergtransplantatie, maar slechts 10 tot 15% van de patiënten in de chronische fase komt hiervoor in aanmerking. Alleen jonge patiënten met een geschikte beenmergdonor komen in aanmerking. De mortaliteit na transplantatie is relatief hoog (20-30%).[4] Aangezien het transplantaat versus leukemie-effect waarschijnlijk doorslaggevend is voor het therapeutisch resultaat, wordt tegenwoordig ook steeds vaker een zogenaamde minitransplantatie toegepast. Hierbij worden lagere doseringen cytostatica toegediend, waardoor het eigen beenmerg nog deels in tact blijft, waarna allogeen (van donor afkomstige) beenmerg wordt toegediend. De plaats hiervan moet nog blijken uit klinisch onderzoek. Indien de patiënt niet in aanmerking komt voor (enige vorm van) transplantatie, dan bestaat de huidige standaardbehandeling van CML uit hydroxyureum of interferon-alfa al dan niet gecombineerd met cytarabine. Aan het therapeutisch arsenaal is sinds kort imatinib toegevoegd. Imatinib is een tyrosine kinase-blokker en zal hieronder nader worden belicht.
Dynamiek
In elke cel zijn ongeveer 200 tot 300 kinasen aanwezig.[3] Tyrosine kinases spelen een belangrijke rol in de signaaltransductie bij onder meer celdifferentiatie en celproliferatie. Tyrosine kinase zorgt voor de transfer van een fosfaatgroep van ATP naar een tyrosineresidu van een substraateiwit. Onder normale omstandigheden leidt fosforylering tot eiwitactiviteit en tot activatie van signaaltransductie.
Imatinib blokkeert specifiek de bindingsplaats voor ATP op het BCR-ABL tyrosine kinase, waardoor fosforylering van tyrosineresiduen op het substraateiwit wordt voorkomen. De blokkade van de ATP-bindingsplaats inactiveert BCR-ABL tyrosine kinase, waardoor celproliferatie wordt geremd en apoptose (geprogrammeerde celdood) optreedt.[5] Omdat imatinib selectief BCR-ABL tyrosine kinase remt, heeft het middel uitsluitend effect op Philadelpia chromosoompositieve (Ph+) cellen (en dus ook Ph+ CML).
Kinetiek
Imatinib wordt na orale toediening snel
geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid is 98%. Imatinib wordt door de
lever gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem, voornamelijk door
CYP3A4. De belangrijkste metaboliet is N-demetyl-imatinib, dat een
vergelijkbare potentie heeft als de moederverbinding. Het schijnbaar
distributievolume bedraagt ongeveer 435 liter en de klaring is ongeveer
veertien liter per uur. Ongeveer 81% van de dosis werd binnen zeven dagen
in de vorm van moederstof en metabolieten teruggevonden in de faeces
(68% van de dosis) en urine (13% van de dosis). Uitgaande van steady
state spiegels is de halfwaardetijd 18-22 uur. Er is sprake van lineaire
en dosisproportionele toename van de AUC bij dosis van 25 tot 1000 mg.
Aangezien imatinib en zijn metabolieten niet in significante mate via de nieren worden uitgescheiden, is een vermindering van totale lichaamsklaring bij nierinsufficientie niet te verwachten. In geval van leverfunctiestoornissen is wel een toename van de blootstelling aan imatinib te verwachten en is mogelijk dosisaanpassing nodig (zie onder preparaat, dosering en prijs).[1]
Er zijn geen gecontroleerde studies beschikbaar die klinisch voordeel aantonen, zoals verbetering van ziektegerelateerde symptomen of een verlengde overleving. Er zijn drie open label, niet gecontroleerde fase II-studies uitgevoerd bij in totaal 1027 patiënten met Philadelphia chromosoompositieve CML.[1] Tot dusver is alleen de fase II-studie bij chronische fase CML gepubliceerd.[6]
De effectiviteit van imatinib in chronische fase CML is onderzocht in 532 patiënten die waren voorbehandeld met interferon alfa. De interferon behandeling was afgebroken wegens hematologisch (29%) of cytogenetisch falen van de therapie (35%) of wegens intolerantie voor interferon alfa (36%). De mediane tijd vanaf de diagnose was in deze patiëntengroep 32 maanden.
Een major cytogenetic response (MCR), gedefinieerd als een verlaging van Philadelphia chromosoompositieve cellen (Ph+) tot <35% van de uitgangswaarde, werd gezien in 49% van de patiënten en werd bereikt in (mediaan) 2,9 maanden. De mediane duur van de MCR is nog niet bekend. Een complete hematologische repons (CHR, dat wil zeggen normalisatie van bloedbeeld, waaronder verdwijnen van blasten uit perifeer bloed) werd bereikt in 88% van de patiënten. Beperking van deze studie is de korte follow up: bij het beëindigen van de studie hadden de patiënten 0,15-10,5 maanden behandeling gehad.
De effectiviteit bij acceleratiefase CML is onderzocht bij 293 patiënten. Het primaire eindpunt was hematologische respons. Deze was 63% voor de hele groep, waarbij een CHR werd bereikt bij 28% van de patiënten. MCR werd behaald in 21% van de patiënten en bereikt in mediaan 2,8 maanden. De mediane follow up was 7,4 maanden, 78% van de responders had toen nog een respons.
De effectiviteit bij blast crisis CML (BC CML) is onderzocht bij
260 patiënten, waarvan 165 niet waren voorbehandeld. De eerste 37 patiënten
werden behandeld met 400 mg, de volgende 223 patiënten met 600 mg imatinib
per dag. Het primaire eindpunt was hematologische respons. Een
hematologische repons werd gezien in 26% van de patiënten, waarbij de
respons hoger was in de 600 mg-groep (29%) dan in de 400 mg-groep (11%). De
mediane responsduur was 6,6 maanden. In 13,5% van de patiënten werd een MCR
gevonden welke werd bereikt in mediaan 2,6 maanden. Bij sluiting van de
studie zat nog maar 35,8% van de patienten in het protocol. De gemiddelde
overlevingsduur was 6,3 maanden.
Bijwerkingen
In klinische studies werd het stopzetten van imatinib
door bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel, gezien in 1%
van de patiënten in de chronische fase, 2% in de acceleratiefase en 5% van
de patiënten in de blastaire crisis. De meest gerapporteerde
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren misselijkheid (56%), braken
(33%), diarree (24%), spierpijn (11%), spierkrampen (33%) en rash
(25%). Oppervlakkige oedemen werden in alle studies teruggevonden. Deze
oedemen zijn zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of
door de dosis te verlagen.
Interacties
Imatinib wordt voornamelijk omgezet door CYP3A4 en is zelf remmer van CYP2C9 en CYP2D6.
Ketoconazol, itraconazol, erythromycine en clarithromycine zijn remmers van CYP3A4 en zouden het metabolisme van imatinib kunnen verlagen en doordoor aanleiding kunnen geven tot hogere plasmaconcentraties. Dexamethason, fenytoine, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital en Sint-janskruid induceren CYP3A4, waardoor de blootstelling aan imatinib kan verminderen.
Imatinib kan zelf aanleiding geven tot verhoging van plasmaspiegels van geneesmiddelen die ook substraat zijn voor CYP3A4, zoals simvastatine, dihydropyrimidine calciumantagonisten en ciclosporine, als gevolg van competitieve remming. Bij combinatie van imatinib met geneesmiddelen die via CYP2C9 (coumarines, tolbutamide, glipizide) of CYP2D6 (tricyclische antidepressiva) worden afgebroken wordt voorzichtigheid aangeraden.
De combinatie van imatinib met paracetamol heeft bij één patiënt geleid tot leverfalen met fatale afloop. Gelijktijdig gebruik met paracetamol wordt daarom afgeraden.[1 ;2]
Overgevoeligheid voor imatinibmesilaat of een van de
bestanddelen in de capsule.[1 ;2]
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reprotoxiciteit gebleken. Imatinib dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij ziekteprogressie hiertoe dwingt. Indien tijdens de zwangerschap imatinib wordt gebruikt, moet de patiënt worden voorgelicht over het potentieel risico voor de foetus. Vruchtbare vrouwen moet aangeraden worden om anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.
Het is niet bekend of imatinib wordt uitgescheiden in de moedermelk. Uit
dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat imatinib en -metabolieten in
grote mate worden uitgescheiden in melk. Daarom mogen vrouwen die met
imatinib worden behandeld geen borstvoeding geven.[1 ;2]
Voorlichting aan de patiënt
De patiënt zal door de behandelend arts uitgebreid moeten worden voorgelicht over het verwachte effect van de behandeling in relatie tot het stadium van de ziekte en te verwachten bijwerkingen.
De apotheker kan de patiënt voorlichten over de te verwachten
bijwerkingen. Gezien de vele interacties moet het gebruik van OTC-produkten
zonder overleg vooraf met arts of apotheker worden ontraden. De patiënt
moet erop worden gewezen dat bij pijn het gebruik van een NSAID de
voorkeur heeft boven paracetamol.
Preparaat, dosering en prijs
Imatinib wordt door de firma Novartis in de handel gebracht onder de naam Glivec® in de vorm van capsules met 100 mg imatinibmesilaat. De aanbevolen dosis is 400 mg per dag voor patiënten in de chronische fase van CML. De aanbevolen dosis in de acceleratiefase en blastaire crisis is 600 mg per dag. Er mag overwogen worden om de dosis te verhogen van 400 mg tot 600 mg bij patiënten met ziekte in de chronische fase en tot een maximum van 800 mg (verdeeld over twee doses van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of blastaire crisis. Deze dosisverhoging mag alleen gebeuren indien geen ernstige bijwerkingen zijn opgetreden en sprake is van progressie van de ziekte, ofwel als onvoldoende hematologische respons wordt bereikt na drie maanden behandeling, ofwel bij verlies van een eerder bereikte hematologische respons.[1 ;2]
Bij het optreden van niet-hematologische toxiciteit moet de behandeling worden onderbroken, totdat de bijwerking verdwenen is. Indien verhogingen van bilirubine > 3 x de bovenwaarde van normaal of van levertransaminase > 5 x de bovenwaarde van normaal optreden, dan moet de behandeling worden gestopt tot een niveau bilirubine < 1,5 x bovenwaarde normaal en transminasen < 2,5 x bovenwaarde normaal. De behandeling mag dan worden voortgezet met een gereduceerde dosis.
Bij optreden van ernstige neutropenie of trombocytopenie moet dosisvermindering of stopzetting van de therapie worden overwogen. Bij leucocyten < 1,0 x 109/l en/of trombocyten < 50 x 109/l in de chronische fase moet de behandeling worden gestaakt tot leucocyten > 1,5 x 109/l en/of trombocyten > 75 x 109/l. De behandeling kan worden hervat met een dosis van 400 mg per dag. Bij herhaling hiervan moet hervat worden met een dosis van 300 mg per dag.
In de acceleratiefase en blastaire crisis wordt pas actie ondernomen bij
leucocyten < 0,5 x 109/l en trombocyten < 10 x
109/l. Indien er geen verband bestaat tussen cytopenie en leukemie
dan moet de dosis worden verminderd tot 400 mg. Indien de cytopenie langer
dan twee weken aanhoudt moet de dosis verder worden verlaagd tot 300 mg.
Bij cytopenie langer dan vier weken moet met de behandeling worden
gestopt tot leucocyten > 1 x 109/l en trombocyten > 20 x
109/l. Daarna kan de behandeling worden hervat met 300 mg.[1 ;2]
<*t(125.2247,2,"1 ",229.8902,2,"1 ",1346.3784,0,"1 "):
$>
Middel Dosis Prijs per maand
Intron A® 5
ME/dag 
1358,40
Glivec® 400 mg/dag 2329,50
Hydrea® 2-8 g/dag 36,98 - 147,94
<*p(0,0,0,13,0,0,g,"Nederlands")*t(1346.3784,0,"1 "):
$>Vergoedingsprijzen G-standaard februari 2002 excl. BTW.
Conclusie
Hoewel de effectiviteit en veiligheid van imatinib op lange termijn nog niet zijn vastgesteld, zijn de tot dusver beschikbare gegevens zeer hoopvol. Dit geldt met name ook voor de korte tijd tot de respons na de start van de behandeling. Om deze reden is imatinib in een zeer korte tijd geregistreerd.
Hoewel in cellijnenresistentie voor imatinib is aangetoond door overexpressie van het BCR-ABL gen, is de klinische implicatie hiervan nog onduidelijk.
Met de komst van imatinib komt de oncoloog-hematoloog voor een lastig dilemma te staan.[4 ;7 ;8] Voor de behandeling van CML kan gekozen worden voor een in opzet curatieve beenmergtransplantie, met grote kans op morbiditeit en mortaliteit, voor een behandeling met hydroxyureum, interferon alfa al dan niet gecombineerd met cytarabine, of voor een behandeling met imatinib.
Er lijkt zich een beleid af te tekenen waarbij - op basis van strenge selectiecriteria - in eerste instantie zal worden gekeken of de patiënt in aanmerking komt voor beenmergtransplantatie.[4] Patiënten, waarbij geschiktheid voor transplantatie twijfelachtig wordt geacht, kunnen starten met imatinib, al dan niet in een combinatie (met interferon alfa en/of cytarabine). Indien na zes tot twaalf maanden geen respons optreedt kan alsnog beenmergtransplantatie worden overwogen. Patiënten die in het geheel niet in aanmerking komen voor (allo-)transplantatie zouden kunnen starten met een imatinibbevattend regime. Eventueel kan bij deze patiënten nog een autologe beenmergtransplantatie worden overwogen. Omdat nog heel veel onzekerheid bestaat over de optimale te volgen strategie, zou imatinib voorlopig bij voorkeur in studieverband moeten worden toegepast. Een vergelijkende studie met interferon plus cytarabine loopt op dit moment. Of combinaties van imatinib met interferonen, cytostatica of een minitransplantatie eventueel tot curatie kunnen leiden moet ook in klinisch onderzoek nog verder worden uitgezocht.
1 ;Anoniem. EPAR Glivec®. CPMP/2418/01 http://www.emea.eu.int
2 ;Anoniem. Geregistreerde 1B-tekst Glivec®. Novartis Pharma BV. Arnhem.
3 ;Traxler P et al. Tyrosine kinase inhibitors: from rational design to clinical trials. Med Res Rev 2001;21(6):499-512.
4 ;Goldman JM, Druker BJ. Chronic myeloid leukemia: current treatment options. Blood 2001;98:2039-2042.
5 ;Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate - a new oral targeted therapy. New Engl J Med 2002;346:683-693.
6 ;Kantarjian H et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Eng J Med 2002;346(9):645-652.
7 ;Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 2001;344(14):1084-1086.
8 ;Sawyers CL. Cancer treatment in the STI571 era: what will change? J Clin Oncol 2001;19(18s):13s-16s.