Tiotropium
als de rook om je hoofd is verdwenen
L.I. van de Ven en L. Kuiper, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Tiotropium (Spiriva®) is, naast ipratropium, het tweede anticholinergicum dat geregistreerd is voor de behandeling van COPD (chronic obstructive pulmonary disease). Tiotropium heeft een langdurige werking, zodat het eenmaal daags geïnhaleerd kan worden. Uit onderzoek van één jaar blijkt dat tiotropium leidt tot een verbetering van de longfunctie en dyspnoe. Het vermindert het aantal exacerbaties en verbetert de kwaliteit van leven ten opzichte placebo en ipratropium. Wat betreft het bijwerkingenprofiel is het vergelijkbaar met ipratropium, met als uitzondering de bijwerking droge mond; dit treedt tweemaal zo frequent op onder tiotropiumgebruikers. Ondanks de hoge prijs ten opzichte van ipratropium is tiotropium een interessante aanwinst voor de behandeling van COPD.
Abstract
Tiotropium (Spiriva®) is, after ipratropium, the second anti-cholinergic agent licensed for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Tiotropium has a long-lasting action and only needs to be inhaled once daily. A 1-year study showed tiotropium to improve lung function and dyspnoea. It reduced the number of exacerbations and improved the quality of life in comparison with placebo and ipratropium. Its side-effect profile is similar to that of ipratropium, with the exception of the side-effect "dry mouth", which occurs twice as often with tiotropium. Despite being more expensive than ipratropium, tiotropium is an asset in the treatment of COPD.
Pharm Sel 2002;18:57-60.
Inleiding
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een aandoening aan de lagere luchtwegen. Aan deze aandoening lijden patiënten met tekenen van een chronische bronchitis, bronchiolitis en/of emfyseem. Het treedt op na het veertigste levensjaar en wordt gekenmerkt door kortademigheid die in eerste instantie bij inspanning manifest wordt; later ook in rust.
De prevalentie van COPD in de huisartsenpraktijk bedraagt zo'n tien per duizend patiënten.[1] Er zijn aanwijzingen dat de prevalentie en incidentie toenemen. Dit komt doordat het aantal (voormalige) intensieve rokers ouder dan veertig door de vergrijzing sterk toeneemt. Aangenomen wordt dat roken de belangrijkste oorzaak van COPD is.
Het doel van de behandeling van COPD is tweeledig. Op korte termijn worden vermindering van klachten, verbetering van het inspanningsvermogen, verbetering van de longfunctie en het voorkomen van exacerbaties nagestreefd. Het doel van de behandeling op lange termijn is vertraging van de achteruitgang van de longfunctie, het uitstellen van complicaties en invaliditeit en de verbetering van de ziektegerelateerde kwaliteit van leven.
In 2001 zijn twee belangrijke COPD-standaarden herzien. De standaard van het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG) en een internationale standaard, de Global strategy for the diagnosis, management en prevention (GOLD). De GOLD-standaard wordt uitgegeven door de World Health Organization en de United States National Heart, Lung en Blood Institute en is de eerste wereldwijde COPD-standaard. De twee standaarden komen inhoudelijk overeen. De NHG-standaard is geschreven door een nationaal panel van voornamelijk huisartsen en de GOLD-standaard is van de hand van een internationaal panel van voornamelijk longspecialisten. Uitgangspunt bij de NHG-standaard is consensus van commissieleden op basis van de tot dan toe beschikbare literatuur en de gangbare medische praktijk. Bij de GOLD-standaard worden de afwegingen meer overgelaten aan de lezer zelf, waarbij echter ieder advies van een niveau van bewijs wordt voorzien.[2]
Nieuw in de standaarden is dat sterk de nadruk op het stoppen met roken wordt gelegd. Alleen stoppen met roken kan de progressie van COPD vertragen. De GOLD-standaard adviseert nadrukkelijker het stoppen met roken therapeutisch te ondersteunen met nicotinevervangende middelen of bupropion, dan de NHG-standaard. Het wordt steeds duidelijker dat stoppen met roken het speerpunt van de behandeling is.
De farmacotherapie van COPD is de laatste decennia sterk veranderd. De NHG-standaard maakt bij de behandeling onderscheid tussen de symptomatische behandeling met luchtwegverwijders en behandeling met inhalatiecorticosteroïden en acetylcysteïne in bijzondere gevallen.[1] Als eerste stap in de NHG-standaard voor de symptomatische behandeling worden kortwerkende luchtwegverwijders per inhalatie toegepast - ipratropium of een ß2-symphaticomimeticum. Wanneer ondanks het gebruik van een kortwerkend ß2-symphaticomimeticum nachtelijke dyspnoe optreedt, wordt een langwerkend ß2-symphaticomimeticum zoals salmeterol of formoterol geadviseerd. De GOLD-standaard stelt dat de langwerkende ß2-symphaticomimetica weliswaar duurder zijn, maar makkelijker in het gebruik, doordat deze slechts tweemaal daags gedoseerd hoeft te worden.[2] Bovendien is aangetoond dat deze middelen de kwaliteit van leven verbeteren.[3] Continue toediening van bronchusverwijders geeft geen verslechtering in de prognose van COPD4,zoals aanvankelijk werd gedacht.[5] Ook lijken salmeterol en formoterol effectiever dan de kortwerkende ß2-symphaticomimetica en ipratropium.[6 ;7 ;8] Aangezien veel patiënten met COPD min of meer continu klachten ondervinden, is de toepassing van langwerkende bronchusverwijders steeds belangrijker.
Inmiddels is het eerste langwerkende anticholinergicum - tioptropium - geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van patiënten met COPD inclusief chronische bronchitis en emfyseem. In beide eerdergenoemde standaarden staat tiotropium niet genoemd, aangezien het ten tijde van het opstellen van de standaarden nog niet geregistreerd was. Dit artikel zal gaan over tiotropium en de plaatsbepaling ervan op basis van de recentelijk verschenen studies.
Dynamiek
Tiotropium is een langwerkende bronchusverwijder. Het bindt aan alle vijf bekende subtypes van de muscarinereceptor en in het bijzonder aan de M3-receptoren in de luchtwegen, waarop het een competitieve reversibele antagonistische werking heeft. M3-receptoren veroorzaken bronchoconstrictie onder invloed van acetylcholine. In de luchtwegen leidt het blokkeren van de M3-receptor op het gladde spierweefsel tot relaxatie. M2-receptoren zijn gelokaliseerd in de cholinerge zenuwuiteinden en remmen de afgifte van acetylcholine. Tiotropium dissocieert in verhouding snel van de M2-receptor, wat wenselijk is. De acetylcholine-afgifte wordt niet geremd wanneer de receptor bezet is door tiotropium. Tiotropium blijft in verhouding lang aan de M3-receptoren gebonden, wat de relatief lange werkingsduur verklaart.[9]
Kinetiek
Tiotropium is een niet-chirale quaternaire ammoniumverbinding en is slecht oplosbaar in water.
Na tracheale toediening is de biologische beschikbaarheid ongeveer 20%. De maximale plasmaconcentratie wordt vijf minuten na inhalatie bereikt. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 72%. Het verdelingsvolume is ongeveer 32 l/kg.
Het wordt in geringe mate gemetaboliseerd tot twee inactieve metabolieten, N-methylscopine en dithienylglycolzuur. De cytochroom P450-enzymen CYP2D6 en CYP3A4 zijn bij dit metabolisme betrokken. Na tracheale toediening wordt ongeveer 15% van de dosis onveranderd met de urine uitgescheiden; het resterende deel wordt via de darm met de feces uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt vijf tot zes dagen. De werking treedt in binnen dertig minuten en houdt vierentwintig uur aan, maximale bronchodilatatie wordt op de derde dag bereikt.[9]
Placebogecontroleerde studie
In twee recente identieke studies werd de effectiviteit en veiligheid van tiotropium onderzocht en vergeleken met placebo.[10] In totaal werden 921 patiënten ouder dan veertig jaar met stabiele COPD en een rokershistorie van meer dan tien pack-years, minimaal twintig sigaretten per dag gedurende tien jaar, geïncludeerd. Tweederde van de patiënten inhaleerde tiotropium 18 µg eenmaal daags, eenderde inhaleerde een placebo.
Eindpunten in deze studies waren de FEV1 (forced expiratory volume/one second) bij spirometrie, subjectieve dyspnoe en kwaliteit van leven gemeten met behulp van gevalideerde vragenlijsten. Tevens werd het optreden van bijwerkingen geëvalueerd.
De FEV1, gemeten op een viertal vaste tijdstippen voor en na inhalatie, bleek na een jaar in de tiotropiumgroep significant beter dan bij placebo. Met chronische therapie was de FEV1 een uur voor inhalatie verbeterd met 110±10 - 130±10 ml ten opzichte van de baseline. De gemiddelde toename van het FEV1 gedurende de drie opvolgende uren na inhalatie, was voor de tiotropiumgroep 190±10 - 220±10 ml ten opzichte van de placebogroep 140±10 - 220±20 ml (P<0,01).
Patiënten met tiotropium hadden significant minder last van dyspnoe en gaven een significant betere kwaliteit van leven aan. Retrospectief waren er bij tiotropium ook significant minder exacerbaties en ziekenhuisopnames ten opzichte van placebo.
Vergelijking met ipratropium
Recent zijn de resultaten van twee twaalf maanden durende dubbelblinde gerandomiseerde studies gepubliceerd, waarin gedurende een jaar tiotropium vergeleken werd met ipratropium.[11] De studiepopulatie bestond uit 535 matig ernstige COPD-patiënten die allen ouder dan veertig jaar waren, een rokershistorie van meer dan tien pack-years, minimaal twintig sigaretten per dag gedurende tien jaar, en een beperkte longfunctie hadden.
Van tevoren gestelde eindpunten waren FEV1 en FVC (forced vital capacity) bij spirometrie, door patiënten zelf gemeten peak expiratory flow rates (PEFRs), het aantal malen dat salbutamol werd gebruikt, de mate van dyspnoe en de kwaliteit van leven gemeten met behulp van gevalideerde vragenlijsten. Na randomisatie kregen 356 patiënten eenmaal daags tiotropium 18 µg en 179 patiënten ipratropium 40 µg viermaal daags.
Na een jaar was de FEV1 in de tiotropiumgroep gemiddeld verbeterd met 120±10 ml, in de ipratropiumgroep was deze gemiddeld met 30±20 ml verslechterd. Dit verschil was significant (p<0,001). Tevens was er een significant betere PEFR en minder salbutamolgebruik in de tiotropiumgroep. Een significant verschil in effect op subjectieve dyspnoe werd niet door elk van de twee gebruikte vragenlijsten gevonden. De kwaliteit van leven was, gemeten met een gevalideerde vragenlijst voor respiratoire aandoeningen, na een jaar significant beter bij tiotropium.
Retrospectief werd in dezelfde studie gevonden dat het aantal COPD-exacerbaties per patiënt per jaar significant lager was bij tiotropium (0,73 versus 0,96, p<0,006).
Vergelijking met salmeterol
Een vergelijkende studie met salmeterol is momenteel ter publicatie aangeboden. De studies worden hieronder samengevat op basis van de verschenen supplementen.[12 ;13 ;14] In dit artikel zullen geen conclusies uit deze resultaten worden getrokken.
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie onder 623 COPD-patiënten werd gedurende zes maanden tiotropium 18 µg eenmaal daags vergeleken met salmeterol 50 µg tweemaal daags of placebo.
Dyspnoe werd gemeten na acht, zestien en vierentwintig weken met behulp van twee gevalideerde vragenlijsten.[12] Na zes maanden was voor een van de twee vragenlijsten de scores voor tiotropium significant beter dan voor salmeterol en placebo. Voor de andere vragenlijst was het verschil niet significant beter voor salmeterol, wel voor placebo. Het percentage responders op tiotropium was vergelijkbaar met salmeterol. Health related quality of life (HRQOL) werd gemeten na acht, zestien en vierentwintig weken met behulp van gevalideerde vragenlijsten.[13] Op een van de vragenlijsten, de SGRQ impacts scores, scoorde tiotropium significant beter dan salmeterol. Op de andere vragenlijst, de SGRQ activity score, scoorde tiotropium slechter dan salmeterol en op de SGRQ symptoms scores vergelijkbaar met salmeterol.
Bronchusverwijding werd gemeten met behulp van spirometrie na twee, acht, zestien en vierentwintig weken.[14] De FEV1, gemeten op vaste tijdstippen voor en na inhalatie, bleek voor de tiotropiumgroep significant beter dan placebo gedurende de gehele studieperiode en niet gedurende de gehele studieperiode significant beter voor salmeterol.
Zeer vaak werd bijwerking droge mond genoemd. Vaak genoemde bijwerkingen waren obstipatie, moniliasis, sinusitis en faryngitis. Soms werden tachycardie, mictiestoornis, urineretentie en allergische reacties genoemd. Incidenteel is supraventriculaire tachycardie en atriumfibrilleren gemeld.[9]
In eerder genoemde studie onder 535 patiënten waarbij tiotropium met ipratropium werd vergeleken, is het bijwerkingenprofiel onderzocht. In de tiotropiumgroep ondervond 10,1% een of meer bijwerkingen waardoor deze stopten, voor de ipratropiumgroep was dit 12,8%. Droge mond was de meest genoemde bijwerking, 12,1% voor tiotropium en 6,1% voor ipratopium. 84,8% van de tiotropiumgroep volbracht de studies tegenover 78,8% voor de ipratropiumgroep.[11]
In de studie waarin tiotropium met placebo werd vergeleken onder 921 patiënten, ondervond in de tiotropiumgroep 18,9% één of meer bijwerkingen, voor de placebogroep 9,2%. Droge mond was de meest genoemde bijwerking: 16,0% voor de tiotropium- en 2,7% voor de placebogroep. 9,6% voltooide de studie niet vanwege bijwerkingen tegenover 13,7% binnen de placebogroep.[10]
Er is geen onderzoek naar interacties gedaan. Tiotropium is binnen de studies gecombineerd met symphaticomimetica, methylxanthines en corticosteroïden. Voor deze combinaties zijn geen interacties gemeld. Gelijktijdig gebruik met andere anticholinergica is niet onderzocht en wordt daarom afgeraden.[9] Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of glaucoom hoeven geen interactie te verwachten met anticholinergica zoals tiotropium in tegenstelling tot ß2-symphaticomimetica.
Overgevoeligheid voor atropine of derivaten hiervan, zoals ipratropium. Evenals bij andere anticholinerge geneesmiddelen, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van tiotropium bij patiënten met nauwe-kamerhoek glaucoom, prostaathyperplasie of blaashalsobstructie.
Contact van het poeder met het oog dient vermeden te worden. Geneesmiddelen voor inhalatie kunnen inhalatie-geïnduceerde bronchospasmen veroorzaken.[9]
Voor tiotropium zijn geen klinische gegevens over gebruik tijdens zwangerschap of lactatie beschikbaar. Dierstudies wijzen tot op heden niet op schadelijke effecten op de zwangerschap, embryonale of foetale ontwikkeling, geboorte of postnatale ontwikkeling. Uit dierstudies is gebleken dat een kleine hoeveelheid tiotropium overgaat in de moedermelk. Tiopropium moet niet worden gebruikt door zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.[9]
Van ipratropium zijn weinig gegevens over het gebruik van zwangeren bekend, het zal hoofdzakelijk door vrouwen boven de veertig gebruikt worden, maar er zijn geen aanwijzingen voor schadelijkheid, het kan indien nodig worden toegepast.[15]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Tiotropiumbromide wordt in juni 2002 onder de naam Spiriva® door Boehringer Ingelheim op de markt gebracht. Het inhalatiepoeder zit in een lichtgroene harde capsule en heeft een wit-geelachtige kleur. De capsules zijn verpakt per dertig of zestig stuks in blister strips. De capsules kunnen worden geïnhaleerd met behulp van een door Boehringer ontwikkelde Handihaler®. Boehringer heeft tevens verpakkingen van tien of dertig capsules in combinatie met een Handihaler® op de markt gebracht. Deze Handihaler® is wat betreft het aantal en soort handelingen te vergelijken met de Inhalator Ingelheim®. Wel is het voor patiënten die verschillende geneesmiddelen ter inhalatie gebruiken een nieuw apparaatje, waarvoor ze de wijze van inhaleren moeten leren, waarbij fouten in kunnen sluipen.
Tiotropium is tot op heden alleen via droge-poeder-inhalatie te verkrijgen, niet via dosis-aerosol. Dit is van belang voor patiënten met een ernstige bronchusobstructie; zij zullen onvoldoende kracht kunnen ontwikkelen om het poeder te inhaleren, waardoor het voor hen niet geschikt is als toedieningsvorm.
De aanbevolen dosering voor volwassenen is eenmaal daags 18 µg rond
hetzelfde tijdstip. Oudere patiënten en patiënten met nierinsufficiëntie
kunnen tiotropium in de aanbevolen dosering gebruiken. Echter
voorzichtigheid is geboden bij matig tot ernstige nierfunctiestoornissen
(creatinineklaring van 
50 ml/min), de plasmaconcentratie
wordt hierbij verdubbeld.
| Stofnaam |
merknaam |
sterkte |
dagdosering |
prijs per 30 dagen |
|---|---|---|---|---|
| Tiotropium | Spiriva® | 18 µg | 18 µg | * |
| Ipratropium | Atrovent® | 40 µg | 160 µg |  28,56 |
| Salmeterol | Serevent® | 50 µg | 100 µg | 33,28 |
| Formoterol | Foradil® | 12 µg | 24 µg | 31,12 |
| Formoterol | Oxis® | 12 µg | 24 µg | 31,12 |
* de officiële prijs is nog niet bekend; naar verwachting zal deze rond de 44 euro komen te liggen
Oogcontact kan nauwe-kamerhoek glaucoom, pijn of een onaangenaam gevoel in de ogen, tijdelijk wazig zien, visuele halo's of gekleurde beelden gecombineerd met rode ogen door zwelling van de conjunctiva en cornea versnellen of verergeren.
Oogcontact met het inhalatiepoeder kan worden vermeden door bijvoorbeeld de handen te wassen na inhalatie.
Patiënten worden geïnstrueerd over de inhalatietechniek. De patiëntenruimte binnen de apotheek is hiervoor de plek bij uitstek.
Naast ipratropium is tiotropium het tweede anticholinergicum dat geregistreerd is voor de behandeling van COPD. Uit onderzoek van één jaar blijkt dat tiotropium een verbetering van de longfunctie en dyspnoe geeft, een vermindering van het aantal exacerbaties en verbetering van kwaliteit van leven geeft ten opzichte van placebo en ipratropium. Tiotropium heeft een langdurige werking, zodat het slechts eenmaal daags geïnhaleerd hoeft te worden. Het heeft daardoor een voordeel in gebruiksgemak ten opzichte van ipratropium. De werking van tiotropium treedt binnen dertig minuten in, die van ß-sympathicomimetica binnen enkele minuten. Voor snelle bronchusverwijding is tiotropium niet geschikt. Tiotropium is tot op heden alleen via droge-poeder-inhalatie te verkrijgen, niet via dosis-aerosol. Dit is van belang voor patiënten met een ernstige bronchusobstructie; deze zullen onvoldoende kracht kunnen ontwikkelen om het poeder te inhaleren, waardoor het niet geschikt is als toedieningsvorm. Tiotropium heeft een brede toepasbaarheid. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of glaucoom hoeven geen interactie te verwachten met anticholinergica in tegenstelling tot ß2-symphaticomimetica. Wat betreft bijwerkingenprofiel is het vergelijkbaar met ipratropium, met als uitzondering de bijwerking droge mond. Dit treedt bij ongeveer 12% van de patiënten op tegenover 6% voor ipratropium. Nadelig is de - naar verwachting - hoge prijs van tiotropium. Desalniettemin is tiotropium een interessante aanwinst voor de behandeling van COPD.
1 ;Geyer RMM et al. NHG-Standaard COPD en astma bij volwassenen: diagnostiek. Huisarts Wet 2001;44(3):107-117.
2 ;Schayk CP van. De herziene standaard over COPD van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de eerste internationale WHO-standaard: verschillen en overeenkomsten. Ned Tijdschr Geneesk 2002:146(8):353-356.
3 ;Jones PW et al. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1283-1289.
4 ;Rennand SI et al. Extended therapy with ipratropium is associated with improved lung function in patients with COPD: a retrospective analysis of data from seven clinical trails. Chest 1996;110:62-70.
5 ;Schayck CP van et al. Bronchodilator treatment in moderate asthma, or chronic bronchitis: continuous or on demand? A randomized controlled study. Br Med J 1991;303:1426-1431.
6 ;Cazzola et al. Long-acting ß2 agonists in the management of stable chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2000;60:307-320.
7 ;Mahler DA et al. Efficacy of salmetrol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115:957-965.
8 ;Anderson W et al. Serevent en ipratropium on pulmonary function in COPD patients reversible to ipratropium. Am J Respir Crit Care 1997;155:A227.
9 ;Samenvatting van de productkenmerken Spiriva® Boehringer Ingelheim oktober 2001.
10 ;Casabury R et al. A longterm evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:217-224.
11 ;Vincken W et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19:209-216.
12 ;Brusasco V et al. Improvement of Dyspnea Following 6 months' Treatment with Tiotropium, but not with Salmeterol in Patients with COPD. P286. ERS 2001, Berlin, Germany.
13 ;Bateman ED et al. Improved Health-related Quality of Life Following 6 months' Treatment with Tiotropium in Patients with COPD. P287. ERS 2001, Berlin, Germany.
14 ;Donohue JF et al. Superior Bronchodilation of Once-Daily Tiotropium Compared with Twice-daily Salmeterol in Patients with COPD. P289. ERS 2001, Berlin, Germany.
15 ;Rijksinstituut voor volksgezondheid en milieu, Stichting Health Base. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding. November 2000.