Combinaties van inhalatiecorticosteroïden en ß2-mimetica bij astma
kortetermijngegevens over langwerkende preparaten
M. Eppinga, E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Sinds kort zijn er twee combinatiepreparaten met een langwerkend ß2-mimeticum en een inhalatiecorticosteroïd (ICS) in Nederland in de handel. Het toevoegen van een langwerkend ß2-mimeticum aan een ICS geeft op de korte en middellange termijn een verbetering van de longfunctie. Het aantal exacerbaties neemt niet toe. De verschillen in effectiviteit tussen salmeterol en formoterol zijn gering. De effecten van deze combinatie op de longfunctie op lange termijn zijn nog niet bekend. Basis van de behandeling van astma blijft behandeling met een ICS. Wanneer men na het instellen van de dosering van een ICS en langwerkend ß2-mimeticum uitkomt op een dosering die als vaste combinatie beschikbaar is, kan gebruik hiervan worden overwogen.
Abstract
Two combination preparations containing a long-acting ß2-mimetic and an inhaled corticosteroid have recently become available in the Netherlands. The addition of a long-acting ß2-mimetic to the inhaled corticosteroid provides short- and medium-term improvement of lung function. The number of exacerbations does not increase. The differences in efficacy between salmeterol and formoterol are limited. The effect of this combination on lung function in the long term is not known. The basis of asthma treatment remains inhaled corticosteroids. However, if, after dose titration, the doses of corticosteroid and long-acting ß2-mimetic are the same as those contained in the combined preparations, then these preparations can be considered.
Pharm Sel 2002;18:99-103.
Inleiding
Astma is een inflammatoire aandoening van de luchtwegen. De basis van de behandeling is therapie met een inhalatiecorticosteroïd (ICS). Hiervan is aangetoond dat ze leiden tot vermindering van de klachten, verbetering van de longfunctie, vermindering van hyperreactiviteit en het aantal exacerbaties en verminderd gebruik van kortwerkende luchtwegverwijders, met name ß2-sympathicomimetica. Deze laatste geven luchtwegverwijding door interactie met de ß2-receptoren, maar lijken nauwelijks invloed te hebben op het onderliggende inflammatoire proces. Daarnaast is er nog een bescheiden plaats voor anticholinergica - ipratropium-bromide en mogelijk tiotropium - bij de behandeling van astma. (Tiotropium is op dit moment alleen geregistreerd voor COPD.)
In de herziene NHG-standaard wordt een vier-stappen-schema voor de medicamenteuze therapie bij astma gegeven. Stap 1 betreft patiënten met incidentele klachten (< 1 x per week) en patiënten met inspanningsastma. De behandeling bestaat uit een kortwerkend ß2-mimeticum zo nodig bij klachten respectievelijk voor inspanning. Stap 2 betreft patiënten met meer frequente klachten. De therapie bestaat uit lage tot middelmatige onderhoudsdosering van een ICS. Wanneer na drie maanden geen adequate controle van de symptomen is bereikt, komen we bij stap 3. Hier zijn twee mogelijkheden: de bestaande dosering ICS combineren met een langwerkend ß2-mimeticum of de dosering ICS verhogen (in de praktijk meestal verdubbelen). Stap 4 betreft patiënten die ook hiermee niet het gewenste klinische effect bereiken. Hoge doses ICS worden dan gecombineerd met langwerkende ß2-mimetica en/of anticholinergica en zonodig kan een onderhoudsbehandeling met orale corticosteroïden worden overwogen.[1]
Uit dit schema blijkt al, dat de positie van de langwerkende ß2-mimetica nog niet helemaal duidelijk is. Recent zijn twee combinatiepreparaten op de markt verschenen waarin een ICS is gecombineerd met een langwerkend ß2-mimeticum: salmeterol + fluticason en formoterol + budesonide. We zullen aan de hand van de beschikbare literatuur trachten de plaats van deze combinaties aan te geven.
ß-mimetica (volledig ß-adrenerge-agonisten) hebben een agonistisch effect op de ß-adrenerge receptoren. Hiervan zijn twee types: ß1- en ß2-receptoren. ß1-receptoren bevinden zich met name in het hart en veroorzaken onder andere toename van hartfrequentie en contractiekracht en vasodilatatie van arteriele vaten. De ß2-receptoren bevinden zich voornamelijk in de luchtwegen en een ß2-agonist veroorzaakt zo bronchusverwijding. Zo kan bronchusconstrictie ten gevolge van hyperreactiviteit, zoals vaak voorkomt bij astmapatiënten, door een ß-mimeticum worden opgeheven.
Zowel salmeterol als formoterol hebben voornamelijk een ß2-effect. Ze zijn aanzienlijk langer werkzaam dan bijvoorbeeld salbutamol en terbutaline. Deze langere werking wordt bij salmeterol toegeschreven aan de aanwezigheid van een lange lipofiele zijketen, die zich zou binden aan een receptorsite in de buurt van de ß-receptor. De lange werkingsduur van formoterol zou vooral worden veroorzaakt door een hoge receptoraffiniteit en een hoge lipofiliteit.
De kinetiek van ß2-mimetica is uiteraard afhankelijk van de toedieningsweg. Salbutamol en terbutaline kunnen zowel per os, per inhalatie als parenteraal worden toegediend. De werking treedt het snelste in na inhalatie (enkele minuten) zodat deze toedieningsweg de voorkeur verdient.
Salmeterol en formoterol zijn alleen beschikbaar als inhalatiepreparaten, al dan niet gecombineerd met een corticosteroïd. Deze combinatie ligt voor de hand gezien de goede effectiviteit en het feit dat deze middelen in principe als onderhoudsmedicatie worden gebruikt. De werkingsduur van beide middelen bedraagt ongeveer twaalf uur. Het intreden van de werking is bij salmeterol na ongeveer dertig minuten en bij formoterol na één tot drie minuten. Dit laatste is vergelijkbaar met salbutamol (< 5 minuten), fenoterol (enkele minuten) en terbutaline (maximaal effect < 5 minuten) Formoterol zou dus ook bij bronchospasmen gebruikt kunnen worden, maar is daar (nog) niet voor geregistreerd.
ß2-mimetica per inhalatie zijn in principe veilige middelen met weinig bijwerkingen, mits de dosering niet te hoog is. Dan treden met name cardiale effecten op zoals tachycardie, die bij zeer hoge doseringen lethaal kunnen verlopen. Voor langwerkende ß-mimetica geldt natuurlijk hetzelfde. Door zijn trage werking zal salmeterol niet gebruikt kunnen worden ter coupering van een acute astma-aanval. Formoterol werkt veel sneller en is hiervoor wel geschikt.
Een ander punt van zorg is de invloed die gebruik van een langwerkend ß-mimeticum heeft op het effect van een kort- en snelwerkend ß-mimeticum bij een acute aanval. Dit is onderzocht in een studie waarin formoterol (2 dd 24 µg) werd vergeleken met salmeterol (2 dd 100 µg) en placebo.[14] Na twee weken voorbehandeling met een van de medicaties werd één uur na de laatste dosering een provocatietest uitgevoerd met methacholine tot tenminste een daling van 30% in de FEV1 was bereikt. [De dosis methacholine om dit te bereiken was hoger na voorbehandeling met formoterol (2,48 mg) dan met salmeterol (1,58 mg) en placebo (0,74 mg).] Direct daarna werd 50 µg salbutamol toegediend, gevolgd door ipratropiumbromide gedurende 30 minuten Drie minuten na toediening van de salbutamol was de toename in FEV1 respectievelijk 15,8%, 7,3% en 5,5% voor placebo, formoterol en salmeterol. Dit betekent dat formoterol een grotere bronchoprotectieve intrinsieke activiteit heeft dan salmeterol, maar dat voor beide langwerkende ß2-agonisten geldt dat, na langdurige behandeling, een extra dosis kortwerkende ß2-agonist minder effectief is.
Een ander bezwaar van het toevoegen van een langwerkende ß2-agonist zou kunnen zijn dat de therapietrouw ten aanzien van het ICS vermindert.[16] Dit blijkt overigens niet uit een onderzoek aan de hand van receptgegevens uit 69 Nederlandse apotheken.[17] Het voordeel van een vaste combinatie, waarbij automatisch het ICS wordt toegediend met de langwerkende ß-agonist, lijkt dus vooralsnog hypothetisch.
Voor alle ß2-mimetica geldt dat bij (te) hoge dosering ß1-effecten op kunnen treden zoals tremoren, hoofdpijn en tachycardie en het optreden van angina pectoris. Voorts zijn -zelden- gemeld duizeligheid, spierkramp, myalgie, misselijkheid en hypokaliemie. Ook zijn van beide middelen (ernstige) allergische reacties beschreven en kan paradoxale bronchoconstrictie optreden(!).
ICS's kunnen orofaryngeale candidiasis en heesheid geven. De natuurlijke afweer kan bij luchtweginfecties verminderd zijn. Zelden zijn gemeld overgevoeligheidsreacties, waaronder bronchospasme, en psychische stoornissen (formoterol).
Het effect van ICS's op de groeisnelheid bij kinderen is nog niet duidelijk. In een Cochrane Review van een meta-analyse met vijf studies (vier met beclomethason en één met fluticason) werd een gemiddelde afname in de groeisnelheid gevonden van 1,51 cm/jaar voor beclomethason (328-400 µg/dag) en 0,43 cm/jaar voor fluticason (200 µg/dag).[15] Gezien het feit dat slechts één studie met fluticason is opgenomen kunnen hier nauwelijks conclusies aan verbonden worden.
De belangrijkste interactie van ß2-mimetica is met (niet-selectieve) ß-blokkers. Deze antagoneren het effect van ß2-mimetica en kunnen ook bronchusconstrictie veroorzaken.
Bij combinatie met systemische corticosteroïden is er een grotere kans op hyperglykemie.
Bij combinatie met diuretica, corticosteroïden en/of theofylline kan hypokaliemie optreden.
Bij combinatie met kinidine, disopyramide, procainamide, fenothiazines, antihistaminica en TCA's kan verlenging van het QT-interval optreden met een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën (formoterol).
Van ICS's zijn geen echte interacties bekend.
Overgevoeligheid voor sympathicomimetica en hypokaliemie (formoterol).
Voorzichtigheid is geboden bij het bestaan van cardiovasculaire aandoeningen, verlenging van het QT-interval (formoterol) en ernstige lever- en nierfunctiestoornissen (salmeterol).
Voor ICS's geldt alleen overgevoeligheid voor corticosteroïden als absolute contra-indicatie.
Voor ß2-mimetica zijn onvoldoende gegevens beschikbaar. In dierproeven zijn schadelijke effecten gevonden.
Voor ICS's bij zwangerschap en lactatie zijn onvoldoende gegevens beschikbaar. Systemisch gebruik van corticosteroïden is schadelijk. Gebruik tijdens de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode wordt ontraden.
Handelspreparaten en prijzen
Voorlichting aan de patiënt
| Seretide® 25/50 |  34,71 per 120 doses |
| Seretide® 25/125 | 45,23 per 120 doses |
| Seretide® 25/250 | 62,75 per 120 doses |
| Seretide® 50/100 | 43,47 per 60 doses |
| Seretide® 50/250 | 54,42 per 60 doses |
| Seretide® 50/500 | 72,24 per 60 doses |
| Symbicort® 6/200 | 57,98 per 120 doses |
apotheek-inkoop excl. BTW, Z-index juli 2002
Na inhalatie van een ICS dient de mond- en keelholte te worden gespoeld met water, om de kans op orofaryngeale candida-infecties te verkleinen.
Bij gebruik van een langwerkend ß2-mimeticum dient een acute astma-aanval te worden gecoupeerd met een kort- en snelwerkend ß2-mimeticum. Dit dient dus altijd naast deze combinatiepreparaten te worden voorgeschreven. Dit behoort goed aan de patiënt te worden uitgelegd. (Formoterol kan gezien de snel intredende werking wel gebruikt worden ter coupering van een acute aanval, maar is daar niet voor geregistreerd.)
De effectiviteit van beide ß2-agonisten lijkt niet wezenlijk te verschillen. Er zijn echter wel enkele verschillen. Formoterol werkt sneller dan salmeterol en kan dus eventueel ook gebruikt worden bij een acute aanval. Bovendien heeft formoterol een grotere intrinsieke bronchoprotectieve activiteit, die zou moeten resulteren in minder kans op een acute aanval. In hoeverre dit klinisch relevant is, kan aan de hand van de bestaande literatuur niet worden bepaald.
De salmeterolpreparaten worden toegediend via het Dis-kus®-systeem of een dosisaerosol en de formoterolpreparaten via het Turbuhaler®-systeem. In hoeverre deze toedieningsvorm van invloed is op de effectiviteit is niet bekend. De voorkeur van de patiënt zou hier ook een rol kunnen spelen. Met een dosisaerosol kan een voorzetkamer worden gebruikt zodat ook bij een geringe flow nog kan worden geïnhaleerd. Het Turbuhaler®-systeem vereist een grotere inademingskracht. Van praktisch belang kan nog zijn, dat de doserings-range van de salmeterolpreparaten groter is dan die van formoterol.
Toevoegen van een langwerkend ß2-mimeticum aan ICS verbetert op korte en
middellange termijn de longfunctie. Dit is voor beide combinaties
aangetoond en wekt ook niet echt verbazing. Voor de combinatie salmeterol +
fluticason is onderzoek tot 26 weken beschikbaar, voor formoterol +
budesonide tot 52 weken. Of en in hoeverre deze combinatie invloed heeft op
de longfunctie op lange termijn is niet bekend. ICS blijft de basis van de
therapie bij astma en het is van groot belang deze anti-inflammatoire
medicatie optimaal in te stellen alvorens langwerkende ß2-agonisten toe
te voegen. Het toepassen van deze combinatie teneinde de dosering ICS te
verminderen is daarom discutabel. De klachten verbeteren wel, maar mogelijk
wordt een onderliggend ontstekingsproces gemaskeerd. Wanneer een patiënt
volgens bovenstaand principe wordt ingesteld en uitkomt op een dosering die
als vaste combinatie beschikbaar is, zou het gebruik van een
combinatie-inhaler een voordeel kunnen zijn met betrekking tot de
therapietrouw (met name van het ICS). Dit voordeel is echter nog niet
aangetoond.
Literatuur
1 Geijer RMM, van Hensbergen W, Bottema BJAM et al. NHG-standaard Astma bij Volwassenen: Behandeling.
Huisarts en Wetenschap 2001;44:153-164.
2 Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). Br Med J 2000; 320:1368-1373.
3 Senn S Reseachers can learn from industry based reporting standards. Br Med J 2000;321:1016-1017.
4 Greig AD. Greening et al's study should not have been included. Br Med J 2000;321:1017.
5 Ram FSF. Study should have been more thorough.
Br Med J 2000;321:1017.
6 Alejandro RJ, Moher M, Browman GP et al. Systematic reviews and meta-analysis on treatment of asthma: critical evaluation. Br Med J 2000;320:537-540.
7 Matz J, Emmett A, Rickard K et al. Addition of salmeterol to low-dose fluticasone: an analysis of asthma exacerbations.
J Allergy Clin Immunology 2001;107:783-789.
8 Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma.
N Eng J Med 1997;337:1405-1411.
9 Juniper EF, Svensson K, O'Byrne PM et al. Asthma quality of life during 1 year of treatment with budesonide with or without formoterol. Eur Resp J 1999;14:1038-1043.
10 Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H et al. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone. Eur Resp J 2001;18:262-268.
11 Aziz I, Wilson AM, Lipworth BJ. Effects of once-daily formoterol and budesonide given alone or in combination on surrogate inflammatory markers in asthmatic adults.
Chest 2000;118:1049-1058.
12 Kips JC, O Connor BJ, Inman MD et al. A Long-term Study of the Antiinflammatory Effect of Low-dose Budesonide Plus Formoterol versus High-dose Budesonide in Asthma.
Am J Respir Crit Care Med 2000;161:996-1001.
13 Palmqvist M, Arvidsson P, Beckman O et al. Onset of bronchodilatation of budesonide/formoterl vs salmeterol/fluticason in single inhalers. Pulm Pharm Ther 2001;14:29-34.
14 Vd Woude HJ, Winter TH, Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting beta2-agonis ts. Thorax 2001;56:529-535.
15 Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis (Cochrane Review) In: The Cochrane Library Issue 1, 2002. Oxford Update Software.
16 Van Schayck CP, Postma DS, Lammers JW. De plaats van langwerkende ß2-adrenerge agonisten in de behandeling van astma en chronisch obstructieve longziekte (COPD).
Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:137-140.
17 Van der Woude HJ, Aalbers R. Het meelifteffect in beeld gebracht. Pharm Weekbl 2000;135: 684-689.