Adalimumab
patiëntvriendelijk, maar ook patiëntveilig?
C.A.W. Rijcken en H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Adalimumab (Humira®) is een onlangs geregistreerde TNF-α-remmer voor de behandeling van reumatoïde arthritis. In diverse onderzoeken is aangetoond dat tweewekelijkse subcutane toediening van 40 mg adalimumab sterke verlichting van klachten geeft en daarmee dus een waardevolle toevoeging is aan het DMARD-arsenaal.
De hoge prijs en de verhoogde incidentie van lymfoproliferatieve aandoeningen als mogelijke bijwerking van adalimumab nopen tot terughoudendheid. Daarom dient adalimumab op dit moment alleen ingezet te worden bij patiënten die onvoldoende reageren op reguliere therapieën.
Abstract
Adalimumab (Humira®), an inhibitor of tumour necrosis factor-alpha, has recently been registered for the treatment of rheumatoid arthritis. Several studies have shown that 2-weekly subcutaneous injections of 40 mg adalimumab result in a strong reduction of symptoms, which makes adalimumab a useful addition to the existing arsenal of disease-modifying anti-rheumatic drugs. However, its high cost and increased incidence of lymphoproliferative disorders as potential side effects are reasons to use the drug with restraint. For these reasons, adalimumab should be used only in those patients with an insufficient response to regular therapy.
De introductie van Tumor Necrosis Factor-α (TNF-a)-remmers betekende een nieuwe behandelingsstrategie bij reumatoïde arthritis (RA). TNF-α blijkt in grote hoeveelheid aanwezig te zijn bij ontstekingsziekten zoals de ziekte van Crohn en reumatische aandoeningen. Door TNF-α te inhiberen wordt een activatie van het immuunsysteem voorkomen, waardoor inflammatoire processen geremd of mogelijk zelfs gestopt kunnen worden.[1]-[3]
Eerder zijn in Pharma Selecta de TNF-α-remmers infliximab[2] en etanercept[3] behandeld. Intussen is zowel infliximab als etanercept in de vergoedingsprocedure terechtgekomen. Door capaciteitsproblemen bij de fabrikant is er op dit moment een beperkte beschikbaarheid voor etanercept. Een nieuwe productie-unit is op komst en de leverancier verwacht dat de leveringsproblemen volgend jaar verholpen zijn. Op 31 december 2002 heeft de FDA de registratie voor het derde middel uit deze groep goedgekeurd en is adalimumab in de Verenigde Staten op de markt. De EMEA heeft adalimumab op 22 mei goedgekeurd, waarmee ook registratie in Nederland een feit is geworden. Op dit moment loopt de vergoedingsprocedure en de fabrikant hoopt adalimumab begin volgend jaar in Nederland op de markt te brengen.
Dynamiek
Adalimumab is een volledig humaan antilichaam, dat wordt verkregen uit een Chinese hamsterovariumcellijn. Adalimumab remt binding van TNF-α aan zowel de p55- als de p75-receptor. Het bindt niet aan TNF-β en inactiveert dit ook niet. Adalimumab bindt, net als infliximab, aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF-α. Na behandeling met adalimumab wordt een snelle daling gezien van een aantal ontstekingsfactoren, te weten C-reactief proteïne, de erythrocyt sedimentatiesnelheid en van interleukine-6.[5 7]
Kinetiek
Adalimumab heeft bij een subcutane toediening van 40 mg een Cmax van 4,7 ± 1,6 µg/ml en een Tmax van 131 ± 56 uur. De gemiddelde totale serumklaring ligt tussen de 0,012 en 0,017 l/h en het steady state verdelingsvolume ligt tussen de 4,7 en 5,5 l. De gemiddelde terminale halfwaardetijd is twaalf dagen. De dose response curve loopt lineair tot een plateau bij 1 mg/kg.[7 8]
Het is niet bekend via welk mechanisme adalimumab geëlimineerd wordt. Er
zijn nog geen farmacokinetische gegevens bekend over gebruik van adalimumab
bij mensen met een verminderde lever- of nierfunctie. Er bleken geen
sexe-specifieke verschillen in de farmacokinetiek van adalimumab te
bestaan.[7]
Klinisch onderzoek
De meeste klinische onderzoeken zijn inmiddels afgerond, maar behalve in abstractvorm, zijn er nog weinig gepubliceerd. Vandaar dat in dit artikel de twee belangrijkste dose finding studies en slechts één gepubliceerde klinische trial besproken wordt.
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden 120 patiënten geïncludeerd, die bekend waren met actieve RA en onvoldoende reageerden op andere Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARD's). Primaire eindpunten werden zowel gemeten met de EULAR (EUropean Leage Against Rheumatism)-response rate - goede response is afname van Disease Activity Score (DAS) > 1,1 - als met de American College of Rheumatology (ACR)-richtlijnen - zowel het 20%- als 50%-verbeteringsniveau. DAS-scores zijn in Nijmegen in de jaren tachtig ontwikkeld en geven de activiteit van het ziektebeeld aan. De score wordt berekend met behulp van vier parameters: het aantal gevoelige gewrichten, het aantal gezwollen gewrichten, de erythrocyte sedimentatiesnelheid en de algemene gezondheid van de patiënt, gemeten op een Visueel Analoge Schaal (VAS-score). De DAS-score ligt tussen de 0 en 10, waarbij een score van boven de 5,1 een hoge ziekte-activiteit betekent en een score van beneden de 3,2 een lage ziekte-activiteit.
Patiënten werden gerandomiseerd in 5 groepen van 24 personen en ontvingen eenmalig een dosering van 0,5, 1,0, 3,0, 5,0 of 10,0 mg/kg of placebo. De tweede intraveneuze dosering werd gegeven wanneer de respons verminderde, maar niet eerder dan vier weken na de eerste injectie. Na de tweede dosis werden de placebopatiënten at random over de adalimumabdoseringen verdeeld en werden alle patiënten behandeld in een open label trial. In de hogere adalimumabdoseringsgroepen (> 1 mg/kg) bereikten ten minste 65% van de patiënten tussen de 24 uur en 29 dagen de EULAR- en ACR20-eindpunten (dit was in alle groepen significant hoger dan placebo). Dose response curves stegen tussen de 0,5 en 1 mg/kg en bereikten een plateau bij doseringen hoger dan 1 mg/kg.
De eenmalige adalimumabdosering in de eerste maand gaf niet meer bijwerkingen dan placebo. Er werd geen toename in ongewenste bijwerkingen gezien bij hogere adalimumabdoseringen.[8]
In de tweede studie werden 61 chronische RA-patiënten die behandeld werden met adalimumab, vergeleken met 137 chronische RA-patiënten behandeld met methotrexaat (MTX)-monotherapie (zonder folaatsuppletie). In deze studie werden de eerste zes weken voor de adalimumabpopulatie gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontroleerd uitgevoerd, waarna een open label fase voor deze groep volgde. Eindpunten in deze studie werden bepaald met DAS- en EULAR-scores. Een goede of gemiddelde response werd gedefinieerd met behulp van de EULAR-criteria. Patiënten werden gerandomiseerd in vijf groepen en ontvingen eenmalig een dosering van 0,5, 1,0, 3,0, 5,0 of 10,0 mg/kg of placebo. Patiënten in de adalimumabgroep hadden eenlangere en ernstigere ziektehistorie (p = 0,0001). Dit kwam vooral omdat de patiënten in de MTX-groep nog geen MTX gebruikt mochten hebben. Wanneer na week 4 geen response werd gezien, werd dezelfde dosis adalimumab gegeven. De open label fase startte op week 6, hierin werden alleen de patiënten met een goede EULAR-response meegenomen (cave bias). Alle placebopatiënten werden in de open label fase overgezet op adalimumab en meegenomen in de analyses, hierbij werd week 6 als baseline assessment gesteld. MTX werd getitreerd op geleide van effect tot een maximum van 25 mg/week. In beide groepen werd de therapie gestopt indien er ernstige bijwerkingen optraden of effectiviteit onvoldoende was (beoordeeld na zes weken TNF-α-remmergebruik).
Na 48 weken follow up stopten significant meer patiënten in de MTX-groep dan in de adalimumabgroep na de eerste dosering (p < 0,005). Tussen 6 en 48 weken was het risico op voortijdig stoppen met de therapie lager in de adalimumabgroep, dit was significant (RR 0,17; CI95% = 0,06 - 0,45). Na correctie voor de DAS-score at baseline en het aantal eerder gebruikte DMARDs, bleek de DASAUC na 48 weken significant lager voor adalimumab, vergeleken met MTX (p = 0,005). De klinische respons na de eerste adalimumabtoediening leek de kans op therapeutisch effect van adalimumab na chronisch gebruik te voorspellen. Het relatief risico op langdurig adalimumabeffect was 2,0 voor de groep die snel positief reageerden op adalimumab, dit risico was echter niet significant verschillend van de langzaam reagerende adalimumabgebruikers (CI95% = 0,75 - 6,0).[9]
In de ARMADA-trial werden 271 patiënten met actieve RA geïncludeerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter studie. Zij kregen at random tweewekelijks ofwel injecties met adalimumab (20, 40 of 80 mg subcutaan), danwel placebo-injecties, terwijl allen hiernaast een stabiele methotrexaatdosering gebruikten. Als primair eindpunt gold in deze studie een verbetering van 20% van symptomen na 24 weken, gekwantificeerd met behulp van de American College of Rheumatology criteria (ACR20). De ACR20 wordt in het algemeen als primair eindpunt aangehouden in reumaonderzoek.
In zowel de 20, 40 als de 80 mg-adalimumabgroep haalden respectievelijk 47,8%, 67,2% en 65,8% het primaire eindpunt binnen 24 weken ten opzichte van 14,5% van de placebogroep (p < 0.001). Voor de 40 mg dosering betekent dit een Number Needed to Treat (NNT) van 1,9. Een tweede eindpunt van 50% verbetering van symptomen werd in de 20, 40 en 80 mg-groep gehaald door respectievelijk 31,9%, 55,2% en 42,5% ten opzichte van 8,1% placebo (p = 0,003, < 0,001 en < 0,001 respectievelijk). Dit betekent voor de 40 mg-dosering een NNT van 2,1.[10]
Gemeld zijn onder andere verlaagd hemoglobine, hyperlipidemie, hoofdpijn, duizeligheid, infectie van de bovenste luchtwegen, misselijkheid, diarree, huiduitslag, jeuk, urineweginfectie, buikpijn, asthenie en pijn op de injectieplaats.
In een aantal gevallen zijn antinucleaire antilichamen ontwikkeld, 12% van patiënten ten opzichte van 7% bij placebo. In zeer zeldzame gevallen - één patiënt - zijn klinische symptomen waargenomen die lijken op een lupusachtig syndroom.
Omdat adalimumab het endogeen TNF-α onderdrukt, kan dit leiden tot een predispositie voor opportunistische infecties. Met name is hierbij tuberculose gemeld. Gelijktijdig gebruik met andere immunosuppresiva kan de kans op deze infecties verhogen.
Lymfoproleratieve aandoeningen zijn geobserveerd in patiënten die adalimumab gebruikt hebben. De incidentie van deze aandoeningen was hoger dan in de algemene populatie. Het is nog onduidelijk of deze lymfomen veroorzaakt worden door adalimumab of door de onderliggende ziekte.[7 11]
Methotrexaat vermindert de klaring van adalimumab na zowel eenmalige dosering (29%) als ook na meervoudige dosering (44%).[7] In de klinische praktijk betekent dit dat de adalimumabdosering aangepast zou moeten worden bij gelijktijdig methotrexaatgebruik. Hierover zijn echter nog geen richtlijnen gepubliceerd. Over gelijktijdige vaccinatie met levend virus is onvoldoende bekend; de fabrikant ontraadt dit.[11]
Adalimumab mag niet worden gegeven aan patiënten met
sepsis, klinisch zichtbare infecties en/of abcessen. Patiënten moeten
onderzocht worden op actieve en latente aanwezigheid van tuberculose.
Indien de tuberculinehuidtest positief is, dienen patiënten eerst voor
tuberculose behandeld te worden, alvorens met adalimumabtherapie te
beginnen. Voorzichtigheid is geboden bij demyelinisatie-aandoeningen.[7 11]
Zwangerschap en lactatie
Over gebruik tijdens de zwangerschap bij de mens is onvoldoende bekend. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid in dierproeven, maar omdat dierproeven niet altijd een juiste voorspelling voor activiteit van een geneesmiddel in mensen geven, wordt gebruik van adalimumab tijdens zwangerschap bij voorkeur vermeden. Het is niet bekend of adalimumab overgaat in de moedermelk. Bij voorkeur wordt gebruik van adalimumab tijdens de lactatie vermeden.
Preparaat, dosering en prijzen
Adalimumab wordt geproduceerd door Abbott en op de markt gebracht worden onder de naam Humira®. Adalimumab zal waarschijnlijk beschikbaar komen in een flacon met 40 mg adalimumab in 0,8 ml conserveermiddelvrije injectievloeistof. Patiënten kunnen de vloeistof - na uitleg - zelfstandig subcutaan injecteren. De aanbevolen dosering is 40 mg per twee weken.
De prijs van adalimumab in Nederland is nog niet bekend. De fabrikant
geeft aan dat de prijs rondom die van vergelijkbare preparaten zoals
infliximab en etanercept zal liggen.
Conclusie
Adalimumab is de derde TNF-α-remmer die geregistreerd is voor de behandeling van actieve reumatoïde arthritis. In vergelijking met het reeds bestaande etanercept, dat tweemaal per week subcutaan geïnjecteerd moet worden en met infliximab, dat door middel van infusie toegediend moet worden, kan adalimumab betiteld worden als de meest patiëntvriendelijke TNF-α-remmer. Ten opzichte van methotrexaat lijkt adalimumab beter verdragen te worden. De verder toegevoegde waarde van adalimumab zal aangetoond moeten worden door meer vergelijkende onderzoeken met andere DMARD's en TNF-α-remmers.
In de toekomst zal met name het veiligheidsprofiel bij langer gebruik
van TNF-α-remmers (en dus ook adalimumab) nader onderzocht
moeten worden. Ook de relatie tussen eerder methotrexaatgebruik en het
ontstaan van lymfomen bij adalimumabgebruik dient in de toekomst meer
aandacht te krijgen. Vanwege deze veiligheidsfactor en vanwege de hoge
kosten die therapie met TNF-α-remmers met zich mee zal
brengen, moeten op dit moment alleen die patiënten in aanmerking voor
adalimumabtherapie komen, die onvoldoende hebben gereageerd op de
standaardtherapie. Omdat er nog weinig klinische onderzoeken gepubliceerd
zijn en er geen vergelijkende onderzoeken bestaan, is op basis van
effectiviteit een voorkeur voor adalimumab boven een van de andere
TNF-α-remmers nog niet te maken. Vanwege de meeste
ervaring met en de goede beschikbaarheid van infliximab, heeft dit middel
op dit moment de voorkeur. Wanneer infusie of therapietrouw een probleem
is, is adalimumab waarschijnlijk een geschikt alternatief.
Literatuur
1 Wollheim FA. TNF inhibition as therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2002 Jul;11(7):947-953. Review.
2 Mulder H en Stolk LML. Infliximab: effectief, maar ook veilig? Pharm Sel 2000;16:31-34.
3 Lau HS en Mulder J. Etanercept: wie zal dat betalen? Pharm Sel 2000;16:55-58.
4 Pincus T et al. Evidence from clinical trials and long-term observational studies that disease-modifying anti-rheumatic drugs slow radiographic progression in rheumatoid arthritis: updatins a 1983 review. Rheumatology 2002;41:1246-1356.
5 Machold KP, Smolen JS. Adalimumab - a new TNF-alpha antibody for treatment of inflammatory joint disease.Expert Opin Biol Ther. 2003 Apr;3(2):351-360.
6 Rau R. Adalimumab (a fully human anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) in the treatment of active rheumatoid arthritis: the initial results of five trials.Ann Rheum Dis. 2002 Nov;61 Suppl 2:ii70-3. Review.
7 http://www.fda.gov/cber/label/adalabb123102LB.pdf
8 Den Broeder A et al. A single dose, placebo controlled study of the fully human anti-tumor necrosis factor-alpha antibody adalimumab (D2E7) in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002 Nov;29(11):2288-2298.
9 Barrera P et al. Drug survival, efficacy and toxicity of monotherapy with a fully human anti-tumor necrosis factor alfa monoclonal antibody, compared with methotrexate in long-standing rheumatoid arthritis. Rheumatology 2002;41:430-439.
10 Weinblatt ME et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alfa monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate, The ARMADA trial. Arthritis and Rheumatism 2003;48(1): 35-45.
11 Informatorium Medicamentorum, Kombi/rom KNMP, Den Haag, April 2003.
12 Piascik P. New antibody approved for treatment of rheumatoid arthritis. J Am Pharm Assoc (Wash). 2003 Mar-Apr;43(2):327-328.